潜在的基因表达和调控网络的建设在前列腺癌中使用生物信息学工具

文摘

客观的。识别的关键基因在前列腺癌和监管网络。方法。信使rna / microrna的转录组测序的数据集从癌症基因组图谱下载/基因表达综合数据库进行分析。“磨边机”包R环境中用于规范化和分析差异表达基因(度)和microrna (DEmiRNAs)。首先,黑豹在线工具被用来分析浓缩度的函数。接下来,蛋白质相互作用(PPI)网络构建使用字符串和Cytoscape工具。最后,使用miRTarBase miRNA-gene监管网络建设。结果。我们确认4339重要度,其中2145是调节(Up-DEGs)和2194表达下调(Down-DEGs)。功能富集分析表明,Up-DEGs与免疫系统有关,前列腺癌的细胞周期,而Down-DEGs相关核酸代谢过程和代谢通路。12个核心蛋白被发现在PPI网络的集群。进一步构建miRNA-gene交互网络显示,11日下调microrna监管16 Up-DEGs 22调节microrna 22 Down-DEGs监管。结论。我们确认4339和70 microrna基因可能参与免疫反应,细胞周期和其他前列腺癌监管网络的关键路径。基因,如BUB1B ANX1A1、F5 HTR4, MUC4可以用作生物标记协助前列腺癌的诊断和预后。

1。介绍

前列腺癌(PCa)是泌尿外科最常见的恶性肿瘤之一。其发病率近年来一直在增加,并且它已成为中年男性癌症相关死亡的主要原因(1]。雄激素剥夺疗法使用外科手术或化学阉割的标准治疗是主成分分析的各个阶段(2]。然而,病人最终倾向于开发castration-resistant PCa,这需要进一步的治疗。PCa是有限的治疗药物和耐药性遇到的低选择性放疗,化疗和免疫治疗。因此,减少多药耐药性和识别目标明确的分子将会显著提高PCa的治疗干预措施的有效性。molecule-targeted药物的开发和临床应用,molecule-targeted治疗肿瘤已被广泛接受。然而,目前缺乏精确而有效的指标预测化疗和靶向药物治疗的疗效。因此,迫切需要寻找新的指标来表示使用正确的药物和改善病人的生存和生活质量3]。这些新指标或肿瘤分子标记将有助于诊断和预后评价的主成分分析。

随着高通量基因芯片和测序技术的发展,可以迅速研究主成分分析的基因表达谱,从而确定主成分分析的基因表达和关键基因表达变化在特定条件下组织和细胞。生物信息学是基因芯片数据分析。它使用序列比对、统计分析、视觉映射,生物集群、生物分子网络,和路径分析我所产生的庞大而复杂的生物信息学数据基因芯片技术,使更多的系统研究和综合治疗的疾病(4]。近年来,大规模基因组测序和基因芯片检测方法已用于癌症研究。癌症基因组图谱(TCGA)数据库包含全球基因芯片数据集。作为最大的癌症基因信息数据库可用目前,TCGA数据库包括富裕和标准化的临床数据在许多癌症类型和多个组,包括基因表达数据,microrna的表达,拷贝数变异,DNA甲基化,单核苷酸多态性,基于大样本大小为每个癌症类型。因此,该数据库可以用来寻找癌症生物标记使用生物信息学工具。

microrna的进化短(约在18到22岁的核苷酸长)非编码单链RNA分子,作为转录后的基因监管机构(5]。大量的证据证明,癌症的发生和发展往往伴随着一些microrna的表达异常(6]。肺癌和乳腺癌的研究已经表明,microrna可以用作生物目标癌症治疗(7,8]。因此,使用有意义的microrna作为癌症的早期诊断和预后的生物标志物,但这个用有限的几个函数和生物过程microrna仍然不明。在这项研究中,提取(度)/ microrna的差异表达基因微阵列的转录组数据,TCGA的PCa /基因表达综合(GEO)数据库。生理功能和信号转导通路相关的度被获得的基因本体论(去)基因和基因组的浓缩和京都百科全书(KEGG)路径分析。此外,蛋白质相互作用(PPI)网络和前列腺特异性基因coexpression网络分析来识别核心蛋白质集群和关键基因。最后,miRNA-gene交互网络构造。这个过程奠定了基础的PCa临床诊断和预后。

2。材料和方法

2.1。RNA-Seq和miRNA-Seq数据

转录组分析数据集从环球数码创意下载数据门户(9]。RNA-Seq数据集与字符串“cases.project通过高级搜索。project_id”(“TCGA-PRAD”),“files.analysis。workflow_type”(“HTSeq -计数”)和“文件。data_category”(“转录组分析”)。miRNA-Seq数据集是通过高级搜索字符串”cases.project。project_id”(“TCGA-PRAD”),”文件。data_category”(“转录组分析”),和“文件。data_type”(“microrna的表达量化”)。

RNA-Seq和miRNA-Seq数据来源于499临床PCa样本,包括白色(413例),黑人或非裔美国人(58例)、亚洲(12例)、美国印第安人或阿拉斯加土著(1例),和种族没有报告(14例)患者和52正常前列腺样本(种族没有报告)。病人年龄41岁到78岁不等。

RNA-Seq数据集,HTSeq-Count表499年肿瘤和52正常样本合并形成一个基因阅读数矩阵。miRNA-Seq数据集,量化的“read_count”列文件合并成一个microrna的计数表。

2.2。差异表达分析

基因和microrna的阅读数矩阵,分别用来调用(度)和差异表达的差异表达基因microrna (DEmiRNAs)肿瘤与正常样本的Bioconductor包“刨边机”R软件(版本4.0.2)。磨边机的程序包括过滤、规范化分散估计,quasilikelihood - - - - - -测试执行。我们使用的截止显著度和DEmiRNAs值< 0.05,错误发现率 ,和 。log-fold变化对log-counts每百万,度或DEmiRNAs高亮显示,绘制。

2.3。基因功能富集分析

官方基因本体论(去)在线工具(http://geneontology.org/)与人类基因为背景是用于实现基因本体浓缩。合奏的基因列表2145年调节度(Up-DEGs)和2194度使之抑制(Down-DEGs)分别提交给web服务由豹。测试(20200728)发布传播进行确切概率法作为测试类型和错误发现率的修正计算方法。GO术语被罗斯福和褶皱浓缩排序和过滤。和前十的三个领域(蜂窝组件、生物过程和分子功能)所示。

京都基因和基因组的百科全书(KEGG)通路富集分析揭示信号通路在前列腺癌。首先,合奏IDs度的转换和过滤1481 Up-DEGs的符号和1961 Down-DEGs符号的HGNC(雨果基因命名委员会)BioMart服务器。然后,由gene-list浓缩度的符号被称为工具KOBAS3.0 KEGG通路富集与默认参数。截止为重要途径是改正值< 0.05,排名前十的途径。

2.4。(PPI)蛋白质相互作用网络的建设

首先,1481 Up-DEGs符号和1961 Down-DEGs符号分别输入检索的搜索工具相互作用的基因/蛋白质(STRING)在线工具(10)建立PPI网络,“交互所需的最低分数”设置为“最高的信心(0.900)”和“隐藏节点网络断开”选项被选中。和表格文本输出PPI文件导出。

其次,PPI文件导入到Cytoscape 3.8.2软件(11]。MCODE应用程序被用来发现集群网络中(高度相互关联的区域),和关键的分数计算使用PPI节点 - - - - - -核心分解算法。集群节点发现参数分数截止,0.2;发型,真;绒毛,假; - - - - - -核心,7;和马克斯。从100年种子,深度。节点的分数反映节点的密度和周围的节点。蛋白质与蛋白质有相同的分数和形成核心集群。

最后,描述PPI网络的核心蛋白质集群,yFiles布局算法在Cytoscape应用程序中使用。

2.5。microrna的分析和基因调控网络

50调节DEmiRNAs (Up-DEmiRNAs)和20个表达下调DEmiRNAs (Down-DEmiRNAs)相比PCa-related microrna在miRCancer (microrna的癌症协会数据库)和维恩图。

miRTarBase提供实验验证信息miRNA-target基因相互作用[12,13]。获得miRNA-gene交互PCa监管,91年Up-DEGs从五个调节和七个核心蛋白表达下调137 Down-DEGs集群使用诱饵相应的microrna的监管机构验证了综合实验。

在PCa增加miRNA-gene交互的可靠性,我们选择DEmiRNAs和相应的度肯定监管对。通过实验验证的肯定监管网络构造并显示使用Cytoscape 3.8.2软件。

3所示。结果

3.1。在前列腺癌的识别度的反应

知道在前列腺癌基因如何回应,我们收集RNA-Seq TCGA-PRAD项目数据集,包括449个肿瘤样本和52正常样本,进行转录组分析。

微分表达式分析发现度调节或下调肿瘤和正常之间相比。总共有4339度,和筛选标准(1) ,(2) ,和(3) 。马情节给一个快速概述2145年调节度(Up-DEGs)和2194度使之抑制(Down-DEGs)(图1(一))。

度的合奏id转换和过滤1481 Up-DEGs 1961 Down-DEGs符号和符号,然后与OncoKB癌症基因列表。125度确定OncoKB在这项研究中还发现,但我们也发现大部分度(96.4%,3317/3442),可能成为可行的基因在前列腺癌(图1 (b))。

3.2。浓缩在前列腺癌的基因功能

在前列腺癌显示有效的生物功能,基因本体论(去)浓缩度的分析。2145 Up-DEGs去浓缩的分析表明,在生物过程中,他们主要富集在补体的激活,经典途径,体液免疫反应介导循环免疫球蛋白、补体的激活,immunoglobulin-mediated免疫反应;主要在抗原分子功能,绑定,免疫球蛋白受体结合,信号受体结合,和激素活动;在蜂窝组件,主要在免疫球蛋白复杂,DNA包装复杂,核小体,染色质(图2(一个))。2194 Down-DEGs去浓缩的分析表明,在生物过程中,他们主要富集在nucleobase-containing化合物代谢过程,核酸代谢过程,杂环代谢过程,和基因表达;主要在RNA分子功能,绑定,核酸绑定,绑定,杂环化合物和有机环状化合物绑定;在蜂窝组件,主要在核浆protein-containing复杂,核内腔,membrane-enclosed腔(图2 (b))。

分析前列腺cancer-responsive机制,生物通路富集分析由京都基因和基因组百科全书的定义(KEGG)进行。大多数Up-DEGs显著富集的通路称为“中的刺激神经组织的相互作用,”“细胞周期”,“补充凝血级联,”“卵母细胞减数分裂,”“成熟度发作糖尿病的年轻人,”“尼古丁上瘾,”“亚油酸的新陈代谢,”和“胆汁分泌”(补充图1),而Down-DEGs主要是参与“钙信号通路,”“代谢途径,”“中的刺激神经组织的互动,”“粘着斑”,“阵营信号通路”,“arrhythmogenic右心室心肌病(ARVC),”“扩张型心肌病(DCM),”“肥厚性心肌病(HCM),”“胃酸分泌,”和“PI3K-Akt信号通路”(补充图1 b)。

这些结果表明这些途径在PCa医疗机制的重要性。

3.3。核心蛋白质相互作用(PPI)网络在前列腺癌

度的进一步功能研究,字符串提供功能性协会网络数据库检索。首先,确定Up-DEGs和Down-DEGs分别提交给数据库的字符串构造PPI网络。和“交互所需的最低分数”设置为“最高的信心(> 0.9)”来过滤肯定交互。接下来,发现核心蛋白集群隐藏在巨大的网络,MCODE聚类算法Cytoscape 3.8.2被应用。关键的分数计算使用PPI节点 - - - - - -核心分解算法和功能集群 ,称为“核心蛋白质簇”,筛选出来。

Up-DEGs PPI网络中,有907个节点和1307个边缘保留,和平均节点度是2.88。边的期望值是497,比预期和网络具有更强的交互(PPI浓缩值< 1.0 - - - - - -16)(没有显示)。最后,五个核心蛋白集群Up-DEGs构造(图3)。集群1最大得分27.676,38 512节点和边,包括已知的癌症相关的基因,如BUB1(有丝分裂检查点丝氨酸/ threonine-protein激酶BUB1), CDC20(细胞分裂周期蛋白质20同族体),和PLK1(丝氨酸/ threonine-protein激酶PLK1)。集群198有28个节点和边缘,包括蛋白质凝固系统中,如KNG1 (kininogen-1)和F5(发音因素五个)。集群3 9节点和36边缘,包括GRPR(胃泌素释放肽受体的简称)是表示在许多癌症。此外,集群和8个边缘都有8个节点集群4和5。

PPI网络的Down-DEGs,鉴定了1668个节点和2524个边缘,平均节点度是3.03。边的期望值是1389,比预期和网络具有更强的交互(PPI浓缩值< 1.0 - - - - - -16)(没有显示)。最后,七个核心蛋白集群Down-DEGs构造(图4)。集群1最大得分32.549,52 830节点和边,包括已知的癌症相关的基因,如ANXA1(膜联蛋白A1)和SSTR2集群(生长抑素受体2型)。105有15个节点和边缘,包括KRT家人(角蛋白)蛋白的表达有助于确定在未分化癌上皮起源。有13个节点和集群78边缘,包括FBXO32(32盒只有蛋白质),据报道,与肿瘤发生有关。进一步,有11个节点和55边缘集群4,81边缘节点和集群5,19日集群节点和88边6和10节点和40边缘集群7。

上述结果表明,所有这些核心PPI交互蛋白质集群发挥重要作用在前列腺癌的监管网络,值得进一步的研究。

3.4。有充分根据的PCa miRNA-Gene监管网络

探索在前列腺癌microrna如何回应,我们从TCGA-PRAD miRNA-Seq数据集收集项目,包括449个肿瘤样本和52正常样本和miRNA-Seq进行分析。

首先,微分表达式分析发现DEmiRNAs调节或下调肿瘤和正常之间相比。总共有70 DEmiRNAs被确定,筛选标准(1) ,(2) ,和(3) 。马情节给一个快速概述50调节DEmiRNAs (Up-DEmiRNAs)和20个表达下调DEmiRNAs (Down-DEmiRNAs)(图5(一个))。

相比PCa-related microrna在miRCancer (microrna的癌症协会数据库),24 DEmiRNAs确定miRCancer在这项研究中还发现,但我们也发现超过一半的DEmiRNAs(65.7%, 46/70)有潜在可行的microrna在前列腺癌(图5 (b))。

随后,五度的调节蛋白核心集群和七个核心蛋白表达下调集群作为“种子”上传miRTarBase(实验验证miRNA-target交互数据库),和miRNA-DEG交互网络验证了综合实验。结果表明,在集群核心蛋白,91 Up-DEGs microrna与829和137年Down-DEGs与791 microrna。

最后,microrna是高度保守的非编码单股的小分子rna在进化过程中,通过转化抑制调节基因的表达。因此,791年的microrna被发现与137年下调“种子”与50 Up-DEmiRNAs交叉;这显示22 Up-DEmiRNAs (hsa - mir - 500 - a hsa-mir-17 hsa - mir - 425, hsa-mir-20b, hsa - mir - 508, hsa - mir - 3074, hsa - mir - 106 a, hsa - mir - 183, hsa-mir-25, hsa-mir-18a, hsa - mir - 342, hsa-mir-20a, hsa - mir - 93, hsa - mir - 3653, hsa - mir - 561, hsa - mir - 200 c - mir - 96, - mir - 148 a, - mir - 1304, - mir - 146 b, has-mir-7-1,, - mir - 5586)可以预测PCa(图中的基因表达调控6(一))。接下来,829年的microrna被发现与91年调节“种子”与20 Down-DEmiRNAs交叉;这显示11 Down-DEmiRNAs (hsa - mir - 187, hsa - mir - 1251, hsa - mir - 889, hsa - mir - 204, hsa - mir - 222, hsa - mir - 221, hsa-mir-23c, hsa - mir - 143, hsa-mir-10a, hsa - mir - 652和hsa - mir - 450 b),可以预测PCa(图中的基因表达调控6 (b))。

综上所述,我们构建了实验验证肯定监管网络的DEmiRNAs PCa和相应的度,这表明这些miRNA-Gene交互PCa分子调节中发挥重要作用。

4所示。讨论

在这项研究中,我们试图确定肿瘤microenvironment-related / TCGA的microrna基因数据库,为PCa发生和发展作出贡献。首先,2194年有2145个调节基因和表达下调PCa和正常样本之间的度。接下来,度,随后被接受和KEGG通路富集分析,表明这些度明显丰富的功能模块和癌症发展的生物过程,并表示PCa的一些重要特点,如过度活跃的免疫反应(14),激素活动、糖尿病(15,16),和尼古丁上瘾17]。最后,PPI网络分析的结果和前列腺癌组织基因coexpression网络分析显示,六个调节基因(BUB1B, F5、KNG1 CCKAR, HTR4,和LY6G6C)和八个基因表达下调(ANXA1、KRT24 TRIM9, ADCYAP1R1, MSLN, ITGA1, FIGF,和MUC4)在场为核心基因在前列腺癌组织基因coexpression网络。

这些基因发挥重要作用在多种人类癌症,包括前列腺癌。例如,Rajan等人发现了七个中心基因(ADAM7、fam72b BUB1B, ccnb1, ccnb2, TTK,和cdk172)与细胞周期相关的前列腺活检组织中多烯紫杉醇化疗和雄激素剥夺治疗前后患者的先进hormone-naive前列腺癌(18]。BUB1B微分表达式也在我们的结果。BUB1B是一个关键的有丝分裂检查点激酶。丁等人认为BUB1B高分的激酶通过RNA干扰和生物信息学分析,它可以监控合适的主轴动粒微管附件,并撞倒了诱导有丝分裂灾难和细胞死亡在胶质母细胞瘤(19,20.]。上述研究表明,BUB1B有潜力成为一种新的抗有丝分裂的目标在某些癌症,包括前列腺癌。

另一个例子,我们的研究发现,ANXIA1的表达在前列腺癌中表达下调,结果也证明在其他文献[21- - - - - -23],它发生在癌症的早期阶段或前列腺癌上皮内肿瘤转化和癌症的发展变得更加突出。井口等人证明了降低ANXA1的表达可以通过移植提高前列腺癌肿瘤的入侵il - 6的表达和活动(24]。因此,ANXA1的损失可能是一个有用的开发和进展的标志前列腺癌。然而,一些研究已经证明,ANXA1的表达与雄激素受体(AR)负相关,和增加ANXA1的表达AR击倒或使用AR拮抗剂后,加速入侵和转移先进的PCa (25,26]。ANXA1可能作为肿瘤抑制剂在癌症的早期阶段,但在癌症的晚期,它可能起到相反的作用。总之,作为“双刃剑”,使用ANXA1作为肿瘤抑制剂的临床研究和治疗应该谨慎的和有限的。

F5基因,这是最常见的遗传凝固因子突变,也会增加血栓形成的风险。加伯等人发现F5基因变异与乳腺癌有关。F5表达在乳腺癌和丰富与总生存期(27];此外,F5基因与癌症患者血栓形成的风险(28]。F5也与血栓形成的风险转移androgen-dependent前列腺癌患者接受己烯雌酚和多烯紫杉醇化疗(29日]。这提供了一个有趣的方向之间的关系进一步研究加强癌症和凝固。

MUC4通常扮演着一个重要的角色在胰腺癌的发病机理,卵巢和乳腺恶性肿瘤(30.- - - - - -32]。通过超表达异常,MUC4可以与HER2 (ligand-dependent受体酪氨酸激酶)身体和磷酸化激活和稳定HER2促进肿瘤的浸润和转移。我们的研究证明,MUC4在前列腺癌组织中表达下调,与其他文献[33,34]。与我们的结果一致,Dizeyi等人发现HTR4表达式是调节在前列腺癌(35]。他们发现HTR4与激素难治性前列腺癌的进展,可能是由于自分泌/旁分泌机制HTR4-induced激素或生长因子,和HTR4也与雌激素受体有关α和雌激素受体β。神经内分泌细胞的受体产品的超表达可能与激素难治性前列腺癌的发生,它提供了一个新的方向癌症神经内分泌激素之间的三角关系。我们的研究首次描述了upregulation KNG1和CCKAR前列腺癌。先前的研究描述KNG1和CCKAR生物标志物的不同类型的癌症,如甲状腺癌(36,37),肝癌38],卵巢癌[39),胆管癌(40]。在PCa的开发和发展的不同阶段,尤其是皮下PCa过程中进展castration-resistant PCa,转录组和蛋白质组改变数据变化有显著差异(41]。通过分析芯片分析数据的同基因的前列腺癌异种移植模型发布的陈et al。42),我们发现差异表达基因的皮下PCa与castration-resistant PCa包括BUB1B相比,ADCYAP1R1, HTR4, LY6G6C,也提出了我们的研究。这些结果表明,本研究的核心有潜力成为一个新的生物标志物前列腺癌,特别是对于castration-resistant PCa的预后评估。

此外,我们的研究也报道microRNA在前列腺癌的完整表达式,并预测微/ mRNA交互网络以一种非常可靠的方法。在这项研究中,几个小分子核糖核酸被首次提出上调或下调微分表达式在前列腺癌组织。他们中的一些人已经在文献中报道。例如,奇科夫等人发现15个差异表达小分子核糖核酸与前列腺癌的诊断和预后相关(43),其中调节hsa - mir - 183和表达下调hsa - mir - 222结果重叠。hsa-mir-25入侵有关前列腺癌和极光激酶的信号机制或整合素(44]。杨等人发现,hsa - mir - 93可以作为肿瘤促进剂通过监管轴Dab2 / AKT / ERK1/2 [45]。hsa - mir - 200 - c可以逆转前列腺癌的上皮间质转化46]。hsa - mir - 204已被广泛研究前列腺癌,这是负相关UCA1的表达,在肿瘤转移中发挥作用和对化疗的敏感性47]。这些microrna在前列腺癌的功能值得进一步调查。

5。结论

我们建造一系列的功能网络集中在核心基因PCa。这些网络为未来的研究提供新思想的出现,发展和转移的主成分分析也表明潜在的新目标,为其临床治疗和诊断生物标记,分别。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关出版的手稿。

作者的贡献

LHY和LLR收集数据。LYP和财政年度进行了统计分析。LHY和XW写的手稿。ZCH XW做出适当的修改和建议的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。玉为刘和李Lirong贡献同样这项工作。

补充材料

图1:KEGG通路的度在前列腺癌的响应机制。(补充材料)

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