女性血清Fetuin-B水平升高与代谢综合征与氧化应激增加有关gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

先前的研究在血清fetuin-B (fetuin-like蛋白质IRL685)调查其与2型糖尿病;然而,变化的原因在代谢性疾病血清fetuin-B及其监管因素尚不清楚。在这里,我们评估新诊断为大都会的女性患者的血清fetuin-B水平和执行多个干预调查fetuin-B在大都会的发病机制中的作用。血清使用ELISA fetuin-B水平进行评估。生物信息学分析分析fetuin-B-related基因和信号通路。此外,氧化压力参数的测量gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究。子群分析,我们执行EHC OGTT,和治疗血清fetuin-B GLP-1RA调查监管因素。我们发现,与健康受试者相比,血清fetuin-B水平显著增加与大都会女性。此外,血清与WHR fetuin-B显示正相关,脂肪%,TG,光纤光栅,糖化血红蛋白,鳍,HOMA-IR, VAI,腿上。生物信息学分析显示大部分fetuin-B-related核心基因参与胆固醇代谢和脂肪分解。符合这一发现,多元回归分析表明,甘油三酸酯含量和WHR是独立与血清fetuin-B有关。我们也观察到,在健康受试者血清fetuin-B水平明显升高血糖负荷和女性在EHC大都会。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba,超表达fetuin-B提升HepG2细胞内氧化应激。与GLP-1RA 6个月的治疗后,血清fetuin-B水平大都会女性改善代谢和胰岛素敏感性下降。因此,血清fetuin-B与大都会有关,可作为生物标志物的氧化应激。这个试验是注册gydF4y2Bachictr occ - 11001422gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

代谢综合症(MetS)的特点是一些症状,包括胰岛素抵抗(IR),腹部肥胖,高血压,血脂异常(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。在过去的几十年中,大都会和肥胖已经发展成为全球流行,由于高脂肪饮食和久坐不动的生活方式,医疗系统(将一个巨大的经济负担gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。风险的心血管疾病和2型糖尿病(T2DM)病人体内已经报告给患者增加2 - 5倍,大都会,分别为(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。此外,大都会增加从1.30 - 1.70倍,全因死亡率比男性与女性显示更高的发病率(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。因此,大都会和组件如何交互的发病机理仍不确定,和缺乏一致的治疗建议。患者大都会的优化管理,因此识别的关键生物标记,可以准确地预测结果和治疗反应。gydF4y2Ba

Fetuin-like蛋白质IRL685 (fetuin-B)是首次发现的第二个半胱氨酸蛋白酶抑制物总科的成员在2000年半胱氨酸蛋白酶抑制剂。它显示了和fetuin-A[22%的同源性gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。Fetuin-B FETUB基因编码的,3 q27.3八个外显子的染色体定位,和变异在这个地区曾被证实是容易大都会和糖尿病(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。已报告进一步fetuin-B表达水平要高于从小鼠肝脏脂肪变性,肝细胞损害胰岛素作用肌管和肝细胞。此外,fetuin-B沉默葡萄糖耐量改善肥胖老鼠但并不影响他们的体重,这表明fetuin-B通过胰岛素依赖机制调节血糖水平,可能通过葡萄糖效果(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。在临床研究中,血清fetuin-B被发现与肝脏甘油三酯(TG)含量和早期胰岛素分泌刺激葡萄糖(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。还报道,与健康对照组相比,fetuin-B水平大幅增加在非酒精性脂肪肝患者,2型糖尿病,多囊卵巢综合征,妊娠期糖尿病(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。因此,先前的研究已经表明,fetuin-B adipokine或hepatokine,葡萄糖和脂类代谢密切相关。然而,fetuin-B和大都会队之间的联系及其机制尚不清楚。gydF4y2Ba

在这项研究中,我们测量血清fetuin-B水平在健康个体和女性新诊断为大都会。这部分的预印本的研究发表gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。探讨血清fetuin-B和大都会队之间的联系以及红外,我们执行多个干预实验,包括euglycemic-hyperinsulinemic夹子(EHCs),口服葡萄糖耐量试验(ogtt)和治疗glucagon-like peptide-1受体激动剂(GLP-1RA)。此外,我们研究了在FFA-induced fetuin-B氧化应激的影响gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。参与者和包含/排除标准gydF4y2Ba

总的来说,377中国妇女(192年大都会,185名健康受试者;的年龄,gydF4y2Ba 年;身体质量指数(BMI),gydF4y2Ba 公斤/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)是从内分泌科门诊病人参加部门招募第二附属医院,重庆医科大学,以及从社区学院或大学通过广告或常规医疗检查执行2016年12月至2018年12月。大都会的诊断标准是基于美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组专家小组III标准(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。参与者被诊断出患有大都会如果他们显示≥3如下:(1)中央型肥胖(腰围(WC):亚洲女性,≥80厘米),(2)高血压(≥130/85毫米汞柱),(3)高血糖(禁食gydF4y2Ba 更易/ L或2型糖尿病),(4)等离子体TG水平升高(≥1.69更易/ L),和(5)低水平的高密度脂蛋白胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇:女性,更易与L p < 1.29)。这些参与者被分为正常糖耐量,葡萄糖耐量,或2型糖尿病,使用美国糖尿病协会的诊断标准gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。排除标准包括心脏、肝或肾功能衰竭;恶性肿瘤,1型糖尿病、急性感染,或其他慢性代谢疾病;怀孕;和长期使用类固醇。在这项研究中,所有的参与者与大都会是新诊断,也没有参与任何药物治疗,体育锻炼或饮食控制。健康受试者没有其他疾病史,高血压或糖尿病的家族史,他们的血糖水平正常。研究协议都是人类研究伦理委员会批准重庆医科大学,和所有实验进行符合赫尔辛基宣言。从所有参与者获得书面知情同意。gydF4y2Ba

2.2。人体测量检查和生化测量gydF4y2Ba

通宵禁食至少12 h后,进行了人体测量和血液样本获得的专业人员从所有参与者。身体测量(体重、身高、WC、臀围(HC),血压,和脂肪百分比gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba脂肪(%))和生化指标,包括空腹血糖(FBG)、2 h post-OGTT葡萄糖(2 h-BG)、胰岛素、糖化血红蛋白(HbA1c), TG,总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),和游离脂肪酸(FFA)、测量,之前报道(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。我们也接受所有女性75 g, 2 h OGTT,根据美国糖尿病协会标准(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.3。测量血清Fetuin-B水平gydF4y2Ba

血清fetuin-B水平决定使用一个商业酶联免疫吸附试验装备(RayBiotech, Inc .)正在乔治亚州,美国),制造商的指示。该工具包的检测极限是4.0 ng / mL;内部和interassay变异系数为10%和12%,分别。gydF4y2Ba

2.4。生物信息学分析gydF4y2Ba

2.4.1。(PPI)网络建设和REACTOME蛋白质间交互作用的分析gydF4y2Ba

检索的搜索工具(v11.0)相互作用的基因(字符串)数据库是用于构造PPI网络(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。交互得分是0.4是用作截止标准,和PPI网络可视化。字符串数据库用于REACTOME浓缩分析屏蔽信号途径和代谢相关的基因(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。错误的发现gydF4y2Ba REACTOME分析显示统计学意义。gydF4y2Ba

2.4.2。基因本体论(去)和《京都议定书》(KEGG)基因和基因组分析的百科全书gydF4y2Ba

我们使用clusterProfiler包执行去KEGG通路分析(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。的列表和KEGG注释术语因此获得。进一步,我们分类的所有基因的生物过程(BP),细胞组件(CC)和分子功能(MF)的类别。gydF4y2Ba 显示统计学意义的去KEGG条款。gydF4y2Ba

2.5。体外研究gydF4y2Ba

2.5.1。细胞培养和治疗gydF4y2Ba

HepG2细胞在DMEM培养补充先前报道得10%胎牛血清(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。的细胞转染质粒表达fetuin-B (pcDNA3.1-fetuin-B GenePharma, Inc .)中国上海)或控制质粒pcDNA3.1 24 h。诱导氧化应激,HepG2细胞暴露在1毫米脂肪酸混合物(远期运费协议,油酸,棕榈酸酯,2:1)为另一个24小时之前报道(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.5.2。测定氧化压力参数gydF4y2Ba

抗氧化酶的活动包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(谷胱甘肽)和丙二醛(MDA)是衡量其具体分析工具(Beyotime, Inc .,上海,中国),根据制造商的指示。研究细胞内活性氧(ROS)的形成,FFA-treated HepG2细胞孵育10gydF4y2BaμgydF4y2BaM dichloro-dihydro-fluorescein二乙酸(DCFH-DA) 37°C为20分钟。荧光细胞ROS的记录与荧光显微镜(奥林巴斯公司(日本东京),使用ImageJ软件和强度进行了分析。gydF4y2Ba

2.6。EHCgydF4y2Ba

亚组分析,执行EHC 16名女性与大都会和27名健康受试者之前报道(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。建立静脉通道在肘前的静脉注入胰岛素和葡萄糖,和另一个导管植入背静脉侧手的血液抽样。普通人类胰岛素(1μ/公斤/分钟)注入2 h,和20%葡萄糖注入来维持血糖水平在初级水平。血糖水平是衡量每15分钟在EHC指导葡萄糖输注率。夹的稳态期间,葡萄糖输注率等于葡萄糖处置率和体重相关(gydF4y2Ba值)。收集血液样本在0,80,100,120分钟分析血清fetuin-B水平和其他参数。血液样本离心分离血清和储存在−80°C到分析。gydF4y2Ba

2.7。干预治疗Liraglutide (GLP-1RA)gydF4y2Ba

24肥胖妇女与大都会是从门诊病人招募参加肥胖学系第二附属医院,重庆医科大学。入选标准是18到35岁,体重指数为25 - 35公斤/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba大都会的诊断标准,会议一直在前面描述的(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。排除标准包括甲状腺髓样癌的存在或严重的胃肠疾病,甲状腺肿瘤家族史,怀孕,和最近的用药史。这些人都自愿参加了GLP-1RA干预研究6个月。liraglutide采取早餐前的初始剂量为0.6毫克/天;剂量增加了0.6毫克/天每周,直到它达到1.8 mg / d。所有参与者提供知情同意,并意识到潜在的副作用liraglutide之前治疗。人体测量、生化检查、ogtt和EHCs进行如上所述治疗之前也在12周和24。gydF4y2Ba

2.8。计算gydF4y2Ba

BMI(公斤/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)计算体重(公斤)除以身高的平方(米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)。腰臀比(WHR)计算如下:gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba的gydF4y2Ba值计算的葡萄糖输注率除以体重,如前所述[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)计算如下:gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba截止值的HOMA - IRgydF4y2Ba (gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。内脏肥胖指数(VAI)计算gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba最后,脂质积累产品在女性(圈)计算如下:gydF4y2Ba (gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

2.9。统计分析gydF4y2Ba

SPSS v24.0 (SPSS,芝加哥,IL)是用于统计分析。值表示为gydF4y2Ba 中小企业或中位数和四分位范围。在分析之前,为变量进行对数转换与非正态的分布。学生的gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba测试、非参数测试或使用方差分析比较组之间的差异。简单和偏相关分析进行了探讨和血清fetuin-B变量之间的关系。显示一个独立的变量与血清fetuin-B水平评估使用多元线性回归。二元逻辑回归分析被用来检查血清fetuin-B和大都会队之间的关系。fetuin-B水平的变化与大都会女性使用行平均评分和Cochran-Armitage趋势进行了分析测试。当数据与对照组相比,gydF4y2Ba 表示一个重要的区别。gydF4y2Ba

3所示。结果gydF4y2Ba

3.1。人体测量和生化参数和血清Fetuin-B水平gydF4y2Ba

在这个横断面研究中,血清fetuin-B水平的分布范围是1.08 - -10.30 mg / L对大多数健康受试者(83.2%,图gydF4y2Ba1(一)gydF4y2Ba)。表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba显示所有参与者的主要临床特征和代谢参数(平均年龄,gydF4y2Ba 年)。与健康受试者相比(gydF4y2Ba mg / L),女性大都会有显著提高血清fetuin-B水平(gydF4y2Ba mg / L,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,图gydF4y2Ba1 (b)gydF4y2Ba)。在调整年龄和体重指数,这仍然显著增加。与健康受试者相比,年龄、体重指数、脂肪%,WHR,血压、血脂(包括TG、TC、低密度和FFA),光纤光栅,2 h-BG,鳍,2 h后胰岛素的葡萄糖超载(2 h-Ins),糖化血红蛋白,HOMA-IR,瓦,和腿上都明显高于与大都会女性,而高密度脂蛋白胆固醇较低(gydF4y2Ba ,表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。此外,有统计上显著的增加超重/肥胖妇女的血清fetuin-B水平(gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 公斤/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)比瘦女性(gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 公斤/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba;gydF4y2Ba vs。gydF4y2Ba mg / L,gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba图gydF4y2Ba1 (c)gydF4y2Ba)。评估血清fetuin-B水平之间的关系和红外,我们所有科目分为红外(HOMA -gydF4y2Ba )gydF4y2Ba,没有红外(HOMA -gydF4y2Ba )gydF4y2Ba组。相比,无红外集团(gydF4y2Ba mg / L),血清fetuin-B IR组水平明显升高(gydF4y2Ba mg / L,gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba图gydF4y2Ba1 (d)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.2。Fetuin-B和其他变量之间的联系gydF4y2Ba

线性相关分析表明,fetuin-B和肥胖之间有显著的正相关,lipid-related (BMI、WHR、脂肪%,TG,大腿上,和VAI)以及含有葡萄糖相关(糖化血红蛋白,光纤光栅,2 h-BG,鳍,2 h-Ins和HOMA-IR) (gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba )gydF4y2Ba参数在所有科目,但是fetuin-B之间没有相关性观察和高密度脂蛋白胆固醇或FFA(表gydF4y2BaS1gydF4y2Ba)。此外,TG和WHR是独立与血清fetuin-B有关,通过多元回归分析(图一样明显gydF4y2Ba1 (e)gydF4y2Ba、表gydF4y2BaS1gydF4y2Ba)。多元回归方程gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

3.3。血清Fetuin-B和大都会队之间的关系gydF4y2Ba

逻辑回归分析表明,血清fetuin-B有关大都会(优势比,1.150;95%可信区间(CI), 1.086 - -1.217;gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba这种关系持续甚至在年龄、体重指数、脂肪%,糖化血红蛋白,鳍,TC、LDL, FFA,其他可能的混杂因素(表控制gydF4y2BaS2gydF4y2Ba)。此外,行平均评分和Cochran-Armitage趋势检验呈显著的线性趋势和独立相关血清fetuin-B水平和大都会(表之间的关系gydF4y2BaS3gydF4y2Ba)。此外,根据大都会组件,我们平均水平的血清fetuin-B分为六个等级。图gydF4y2Ba1 (f)gydF4y2Ba表明,大都会组件,增加血清fetuin-B水平逐渐增加(gydF4y2Ba对于趋势< 0.05)。个人为0,1,2,3,4,5大都会组件显示增加血清fetuin-B水平(gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 分别为mg / L)。此外,我们将血清fetuin-B水平分成tertile 1 (≤5.49 mg / L), 2(5.49 - -8.58毫克/升),3 (> 8.58 mg / L)。计算或者估计的发展的大都会。发展中大都会tertiles 2和3的风险高于tertile 1 (OR, 2.07;tertile 2 95% CI, 1.25 - -3.43;或者,2.96;95%置信区间,1.78 - -4.94 tertile 3;与tertile 1,gydF4y2Ba ,图gydF4y2Ba1 (g)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.4。生物信息学分析Fetuin-B-Related基因和信号通路gydF4y2Ba

3.4.1。PPI网络建设gydF4y2Ba

我们排名基因丰富的程度从高到低代谢途径。前六个基因(纤维蛋白原α链(FGA),载脂蛋白b - 100(飞机观测)、载脂蛋白iv (APOA4),纤维蛋白原γ链(FGG) alpha-2-HS-glycoprotein (AHSG)和磷蛋白质分泌(SPP2) 24日)被用作另一轮的核心基因浓缩(图gydF4y2Ba2(一个)gydF4y2Ba)。代谢途径筛选gydF4y2Ba通过gydF4y2BaREACTOME富集分析,这些途径的核心基因丰富排名(图gydF4y2Ba2 (b)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.4.2。去分析gydF4y2Ba

我们使用gydF4y2Ba 作为筛选条件和安排的结果很大程度上小的程度。在生物过程中,蛋白质主要是参与蛋白质转译后的修改,toll样受体信号通路,乳糜微粒组装,TG-rich脂蛋白粒子重构。在蜂窝组件的情况下,蛋白质主要富集在内质网腔,内质网部分,胞质囊腔。最后,在分子功能的情况下,主要是参与蛋白质肽链内切酶抑制剂和监管活动,胆固醇胆固醇转运活动,膜间隙转移活动(图gydF4y2Ba2 (c)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.4.3。KEGG途径分析gydF4y2Ba

我们使用gydF4y2Ba 作为筛选条件和排名gydF4y2Ba值从大到小。我们发现蛋白质主要是富含途径与维生素的消化和吸收,脂肪消化和吸收,胆固醇代谢,补充凝血级联,血小板活化,金黄色葡萄球菌感染(图gydF4y2Ba2 (d)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.5。过度的Fetuin-B加重在HepG2细胞氧化应激gydF4y2Ba

据报道,代谢紊乱有关氧化应激(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。因此,我们调查的影响fetuin-B FFA-induced氧化应激在HepG2细胞。gydF4y2Ba

正如所料,fetuin-B蛋白质和mRNA的表达显著增加HepG2细胞转染pcDNA3.1-fetuin-B(数字gydF4y2Ba3(一个)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3 (b)gydF4y2Ba)。如图gydF4y2Ba2 (c)gydF4y2Ba,超表达fetuin-B HepG2细胞显著增加细胞内ROS生产引起的远期运费协议,而控制细胞。此外,在FFA-treated HepG2细胞,过度的fetuin-B显著降低SOD和MDA谷胱甘肽水平,但增加水平(数字gydF4y2Ba3 (d)gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3 (f)gydF4y2Ba)。这些结果表明,fetuin-B HepG2细胞氧化应激增加。gydF4y2Ba

3.6。在血清Fetuin-B高血糖和高胰岛素血症的影响gydF4y2Ba

理解的影响葡萄糖fetuin-B循环水平上的负载,我们进行ogtt。在健康女性,血清fetuin-B水平明显高于葡萄糖后挑战与基底值相比,达到30分钟(从gydF4y2Ba 来gydF4y2Ba mg / L),并保持稳定,直到实验结束(图gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba)。然而,在患者大都会,血清中葡萄糖负荷并没有造成任何重大改变fetuin-B水平(图gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba)。与健康受试者相比,fetuin-B曲线下的面积(AUC)gydF4y2Ba_fgydF4y2Ba在大都会女性显著增加(图gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba)。ogtt期间,分子生物学胰岛素分泌曲线表明,妇女与大都会的胰岛素分泌水平显著高于健康受试者和显示峰值延迟;此外,胰岛素曲线下面积(AUC)gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba)增加与健康受试者相比,这也证实了红外患者大都会(图的存在gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba)。然后执行EHCs进一步探索影响因素的分泌血清fetuin-B(图gydF4y2Ba4 (c)gydF4y2Ba)。为了应对高胰岛素血、血清fetuin-B水平显著增加患者大都会,而在健康受试者没有变化(图gydF4y2Ba4 (d)gydF4y2Ba)。与此同时,大都会表现出较低的女性gydF4y2Ba值比健康女性(gydF4y2Ba vs。gydF4y2Ba 毫克/公斤/分钟,gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba图gydF4y2Ba4 (d)gydF4y2Ba)。这些结果表明,大都会显示IR患者,血清fetuin-B分泌可能是由循环胰岛素水平gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.7。GLP-1RA干预对血清Fetuin-B水平的影响gydF4y2Ba

24名患者大都会参与GLP-1RA干预研究6个月(图gydF4y2Ba5(一个)gydF4y2Ba)。表gydF4y2BaS4gydF4y2Ba展示了主要的临床特征和代谢参数预处理和后处理。与预处理数据相比,脂质代谢的标记和肥胖(体重指数、脂肪%,TG, TC,高密度脂蛋白胆固醇,低密度脂蛋白和圈)和参数与葡萄糖代谢和红外(糖化血红蛋白、鳍和HOMA-IR)明显改善3个月治疗后患者大都会(gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba此外,6个月治疗后,光纤光栅,2 h-BG, VAI还显示一个明显下降(gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba观察血清fetuin-B水平明显下降gydF4y2Ba mg / L预处理gydF4y2Ba mg / L 3个月后治疗gydF4y2Ba mg / L 6个月治疗后(图gydF4y2Ba5 (b)gydF4y2Ba)。此外,血糖水平在120分钟,血糖曲线下的面积(AUC)gydF4y2Ba_ggydF4y2Ba,gydF4y2Ba vs。gydF4y2Ba 更易与h / L,gydF4y2Ba )gydF4y2Ba在ogtt明显低于之前GLP-1RA干预(图gydF4y2Ba5 (c)gydF4y2Ba)。与预处理的数据相比,gydF4y2BaEHCs期间值明显高于3和6个月治疗后(gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba vs。gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 对于所有;图gydF4y2Ba5 (d)gydF4y2Ba)。这些数据进一步证实fetuin-B水平下降gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba与红外的改善。gydF4y2Ba

4所示。讨论gydF4y2Ba

Fetuin-B,这被认为是hepatokine和/或adipokine,主要表现在肝脏和白色脂肪组织,胎盘,和心脏,它显然与能量代谢密切相关(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。几个病例对照和横断面的研究报道,血清fetuin-B水平明显升高的非酒精性脂肪肝患者,2型糖尿病,妊娠糖尿病,多囊卵巢综合征(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。然而,只有少数研究发现fetuin-B和大都会在人类之间的关系,和病理生理机制仍不清楚。在这项研究中,妇女被选为消除性别差异的干扰。血清fetuin-B水平显著升高与大都会女性。此外,fetuin-B呈正相关的脂质,含有葡萄糖相关参数和独立与大都会。正如所料,此外,fetuin-B过度加剧了氧化应激gydF4y2Ba体外。gydF4y2Ba因此,我们的研究结果表明,fetuin-B影响葡萄糖和脂质代谢和抗氧化压力,这是与大都会的发生和发展密切相关。然而,fetuin-B水平升高患者大都会的原因仍然未知。我们相信,增加患者的血清水平fetuin-B大都会可以归因于代谢压力升高,包括,例如,高胰岛素血,dyslipidosis,抗氧化失调。这些疾病刺激fetuin-B释放和分泌;然而,进一步的研究是必要的。gydF4y2Ba

Meex等人最近报告说,肥胖老鼠改善葡萄糖耐量fetuin-B沉默,但并不影响体重。的人类,他们发现血清fetuin-B与空腹胰岛素和HOMA-IR呈正相关,但没有血清fetuin-B和标记之间的相关性观察肥胖、炎症和血脂(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。在妊娠糖尿病的另一项研究报道,血清fetuin-B没有协会与肥胖,高血压,血脂异常(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。此外,瞿等人发现,二型糖尿病患者的血清fetuin-B显示与TG显著正相关,但没有观察到协会与其他脂质或体重指数(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。然而,这里,血清fetuin-B水平明显升高与精益的女性相比,超重/肥胖妇女,他们与体重指数相关,大腿上,瓦;此外,TG和WHR是独立与血清fetuin-B有关。这些数据表明,血清fetuin-B与脂质代谢和肥胖有关。精确的差异的原因在我们先前的研究报告的结果,这些是未知的,但我们相信,这种差异可能是由于较高的BMI大都会的患者纳入本研究。fetuin-B和肥胖之间的关系仍然是模棱两可的。gydF4y2Ba

进一步探索fetuin-B和葡萄糖和脂质代谢之间的关系,我们进行了生物信息学分析识别相关的核心基因和信号通路。通过PPI网络的建设,我们发现6 fetuin-B-related蛋白质;他们富含葡萄糖和脂类代谢通路相关,形成的核心PPI网络。在确定蛋白质,alpha-2-HS-glycoprotein据说与红外和糖尿病(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba];纤维蛋白原α链和慢性炎症、脂质代谢和糖尿病并发症(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba];和纤维蛋白原γ链和分泌磷蛋白质与脂质代谢和肥胖(24gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。磷蛋白质分泌24还参与葡萄糖和脂类代谢gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。载脂蛋白iv和载脂蛋白b - 100是葡萄糖和脂类代谢密切相关,红外,多囊卵巢综合征(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。基于和KEGG通路分析,fetuin-B-related蛋白质被发现参与,例如,吸收脂肪和胆固醇代谢。因此,与我们的以人群为基础的研究结果一致,生物信息学分析显示,fetuin-B密切相关,脂质代谢和IR,最终导致发生和发展的大都会。gydF4y2Ba

它已经证实氧化应激诱导的脂质代谢紊乱是红外的重要原因之一gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。然而,是否fetuin-B促进红外与氧化应激是未知的。在这个实验中,我们研究了在FFA-induced fetuin-B氧化应激的影响gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。结果表明,fetuin-B过度加剧氧化应激通过增加活性氧和MDA生产和抑制SOD活性、谷胱甘肽生产。同时,周等人报道,肝击倒fetuin-B激活的活化蛋白激酶(AMPK)通路抑制脂肪生成gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。Fetuin-B沉默在肥胖小鼠改善葡萄糖耐量和红外(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。这进一步支持我们的假设,fetuin-B可能加重代谢紊乱和红外大都会个人通过促进氧化应激。gydF4y2Ba

评估血糖和胰岛素是否影响fetuin-B分泌,我们进行ogtt观察血清fetuin-B水平的变化gydF4y2Ba体内。gydF4y2Ba观察血清fetuin-B水平显著增加在健康受试者,但患者大都会表明并没有改变。这些结果表明,高血糖和/或高胰岛素血症促进健康个体fetuin-B分泌。gydF4y2Ba

EHC是黄金标准评估红外技术在人类和动物。EHC期间,高胰岛素血的条件下和正常的健康受试者血清fetuin-B水平没有变化;然而,观察血清fetuin-B水平显著增加患者的大都会。因此,我们认为,高血糖,而不是高胰岛素血,是影响健康个体的血清fetuin-B水平的主要因素。患者大都会,胰岛素水平升高导致血清fetuin-B水平的增加,而高血糖抑制fetuin-B释放。因此,血清fetuin-B水平没有变化的条件下在ogtt高血糖和高胰岛素血。然而,造成这种现象的原因是未知的。Meex等人认为fetuin-B可能调节葡萄糖代谢,减少葡萄糖或由另一个未知的胰岛素依赖机制有效性gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。类似的结果报告的另一项研究[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。相比之下,人类研究表明高血糖可能导致增加fetuin-B水平在健康女性,但抑制fetuin-B释放患者大都会。目前尚不清楚是否fetuin-B和葡萄糖之间存在反馈调节。此外,从我们的EHC结果明显,gydF4y2Ba值显示团体之间的显著差异。我们的结果与先前的研究之间的区别可能归因于长期代谢紊乱和IR与大都会女性,但需要进行进一步的研究来验证这些发现。gydF4y2Ba

Liraglutide GLP-1RA和用于治疗2型糖尿病和肥胖;它有有益的对各种代谢参数的影响和改善IR的首选药物之一(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。在先前的研究中,我们发现,liraglutide促进分泌的一些发病,如脂联素和visfatingydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。在这项研究中,我们发现GLP-1RA治疗6个月导致血清fetuin-B水平明显降低,伴随着改善葡萄糖代谢和IR,的增加gydF4y2Ba值。因此,它是可能的,慢性高胰岛素血症相关红外结果fetuin-B水平的增加。这表明liraglutide fetuin-B水平的作用至少部分由GLP-1RA-induced胰岛素水平的变化,这是次要GLP-1RA加强胰岛素敏感性的作用。这些结果进一步表明,fetuin-B与红外光谱和大都会和GLP-1RA也展示了有益作用影响fetuin-B分泌和释放gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。基于这些数据,很明显,fetuin-B水平往往是低的胰岛素敏感性和高的红外光谱。先前的研究已经发现,GLP-1RA调节脂质代谢相关基因的表达和延迟细胞衰老,减轻氧化应激和炎症反应gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。最近的一项研究表明,liraglutide显著降低ROS生产,但增加SOD活性在高fat-treated HepG2细胞(gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。我们首次发现的减少在大都会fetuin-B liraglutide治疗后患者也可能与其抗氧化作用有关。然而,还需要更多的研究来证实我们的猜想。gydF4y2Ba

我们的研究有一些局限性:(1)考虑到本研究的横断面设计,我们的结果不具有因果关系;(2)我们包括样本量相对较小,尤其是在干预实验;因此,我们的数据可能受到异常值的影响;(3)本群只包括中国妇女,不包括男性。因此,我们的研究结果应该谨慎地应用于其他种族人群;和(4)的特定信号通路研究未能探讨fetuin-B影响肝细胞。然而,我们包括新诊断患者大都会和那些没有任何生活方式干预和药物治疗,从而避免疾病的干扰和其他混杂因素。此外,我们进行各种干预实验gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba,包括EHC评估fetuin-B和新陈代谢之间的关系和IR。因此,我们的数据提供足够的证据来证实一个协会之间存在fetuin-B和大都会女性。gydF4y2Ba

5。结论gydF4y2Ba

我们报告在大都会女性血清fetuin-B水平升高,与葡萄糖和脂类代谢和IR。ogtt,使用了多种干预措施,包括EHCs GLP-1RA和治疗,我们还发现血清fetuin-B影响血糖,胰岛素,GLP-1RAgydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。此外,fetuin-B过度加剧了氧化应激gydF4y2Ba体外。gydF4y2Ba因此,我们相信fetuin-B可以作为生物标志物筛选大都会女性。gydF4y2Ba

缩写gydF4y2Ba

2型糖尿病:gydF4y2Ba	2型糖尿病gydF4y2Ba
大都会:gydF4y2Ba	代谢综合征gydF4y2Ba
OGTT:gydF4y2Ba	口服葡萄糖耐量试验gydF4y2Ba
EHC:gydF4y2Ba	Euglycemic-hyperinsulinemic夹gydF4y2Ba
GLP-1RA:gydF4y2Ba	Glucagon-like peptide-1受体受体激动剂gydF4y2Ba
WHR:gydF4y2Ba	腰臀比gydF4y2Ba
胖%:gydF4y2Ba	脂肪比例gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba
TG:gydF4y2Ba	甘油三酸酯gydF4y2Ba
光纤光栅:gydF4y2Ba	空腹血糖gydF4y2Ba
鳍片:gydF4y2Ba	空腹血浆胰岛素gydF4y2Ba
糖化血红蛋白:gydF4y2Ba	糖化血红蛋白gydF4y2Ba
HOMA-IR:gydF4y2Ba	内稳态模型评估胰岛素抵抗gydF4y2Ba
圈:gydF4y2Ba	脂质积累的产品gydF4y2Ba
瓦:gydF4y2Ba	内脏肥胖指数gydF4y2Ba
SOD:gydF4y2Ba	超氧化物歧化酶gydF4y2Ba
谷胱甘肽:gydF4y2Ba	谷胱甘肽gydF4y2Ba
MDA:gydF4y2Ba	丙二醛gydF4y2Ba
ROS:gydF4y2Ba	活性氧物种。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

所有的数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突有关的出版。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

S.X.,H.H., S.R., M.Y., and S.G. researched and analyzed data. B.Z.,Y.H., and H.L. reviewed and edited the manuscript. C.C. revised English. L.L. and G.Y. wrote and edited the manuscript. L.L. is the guarantor of this work and, as such, had full access to all of the data in the study and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Shiyao Xue, Hongdong Han, and Shunli Rui contributed equally to this project.

确认gydF4y2Ba

这项工作是支持的研究经费来自国家自然科学基金(81300670)和卫生局科技项目的重庆(2019 zdxm039)。我们感谢患者和健康人群使得这一研究成为可能。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

表S1:相关分析的变量在研究人群与循环fetuin-B水平相关。表S2:血清fetuin-B协会与大都会水平完全调整模型。表S3:行意味着分数和Cochran-Armitage趋势检验的影响循环fetuin-B大都会个人水平。表S4:主要临床和代谢特征预处理和后处理与GLP-1RA大都会女性。gydF4y2Ba(gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

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