文摘
介绍。重病COVID-19患者的死亡率仍相对较高,尽管最近推出一不同的潜在治疗方法。危重患者的治疗是一项具有挑战性的任务,没有发现可信的预测死亡率。方法。我们执行一个分析的连续160年确诊COVID-19感染患者承认之间的呼吸重症监护室6月23日,2020年10月2日,2020年,在大学医院中心Bezanijska科莎公司,贝尔格莱德,塞尔维亚。患者侵袭性的、非侵入性的通风和高流量氧气治疗中度到重度ARDS,根据柏林ARDS的定义,被选作研究。人口数据,过去病史、实验室值和CT严重程度评分进行分析来确定预测死亡率。单变量和多变量逻辑回归模型被用来评估潜在预测危重COVID-19患者的死亡率。结果。病人的平均年龄为65.6岁(范围,29 - 92年),主要是男性,68.8%。107例(66.9%)患者侵袭性机械通气,31例(19.3%)在非侵入性,22(13.8%)在治疗高流量氧气机。ICU天总数中值为10 (25th到75年th百分比:6 - 18),而中位数住院18岁(25的总数th到75年th百分比:银幕上)。死亡率为60% (96/160)。单变量逻辑回归分析证实了时代的意义,c反应蛋白,和淋巴细胞在进入医院,血清白蛋白,肺动脉栓塞,il - 6在进入ICU, CT评分。血清白蛋白、肺动脉栓塞和il - 6在进入ICU独立相关的死亡率在最后的多变量分析。结论。连续160年本研究危重COVID-19中度到重度的ARDS患者il - 6,血清白蛋白,在进入ICU和肺动脉栓塞,伴有胸部CT严重程度得分,被标记为死亡率的独立预测因子。
1。介绍
COVID-19感染影响的这个日期是一种流行疾病,在世界各地有超过7000万人死亡和超过160万的注册情况(1]。许多研究在过去的几个月里已经显示广泛的幽灵SARS-CoV-2感染病毒的临床表现。它通常表现为双边肺炎,但与多个肺外表现,可以导致严重的并发症和死亡(2- - - - - -5]。迅速恶化的临床状态的组合的结果严重的病毒性疾病,心脏的需求增加,系统性炎症反应,加剧了低氧水平由于肺炎,并增加了血栓形成倾向。支持氧化疗法,以及机械通气,仍然是一个关键的管理策略在治疗病人。尽管最近整体intrahospital死亡率减少,病人的死亡率住进了重症监护室(ICU)仍相对较高6]。明确预测的临床结果仍然是不确定的,主要是由于疾病的不可预测性和多个潜在的病理生理机制,可以进一步影响患者的病情和预后[7- - - - - -9]。显示到目前为止,发达的时代,男性,并存病的存在,包括高血压、糖尿病、恶性肿瘤、心血管和脑血管疾病与高死亡率(10- - - - - -12]。识别可靠的预测死亡率,特别是危重病人,是一项具有挑战性的任务,考虑到各种不同的临界条件,包括急性呼吸窘迫综合征、继发感染、休克、急性心、肾损伤。预测死亡率实验室参数是很重要的,因为他们可以反映疾病进展的可能机制,给重要的信息可能有用的治疗模式(13]。
在目前的研究中,我们分析了加护病房的病人评估潜在的死亡率的独立预测因子危重患者COVID-19中度到重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
2。方法
连续在本单中心研究,我们包括160确诊COVID-19感染患者承认大学医院中心的呼吸重症监护室Bezanijska科莎公司,贝尔格莱德,塞尔维亚,6月23日,2020年,10月2日,2020。大学医院中心Bezanijska科莎公司参考COVID-19高容量的中心,每月治疗超过1000 COVID-19患者整体和超过100名患者在ICU。感染SARS-CoV-2病毒实时PCR证实了从鼻咽拭子样本化验。胸部x光片进行住院,必要时起的控制。胸部CT是必须承认,包括CT严重程度的评估分数。典型COVID-19肺炎改变评估包括双边肺参与毛玻璃混浊、合并、小叶间隔增厚,疯狂的为模式,以及胸腔积液和淋巴结病。根据观察到的变化的严重性,每叶有0 - 5点(上层、中层和右下肺叶,上下左肺叶,分别)形成最大程度的25分。除了得分,该疾病分为四个阶段(早期、进步、峰值和吸收)。后续胸部CT通常表示在临床恶化的情况下,执行之前或之后进入加护病房。主要临床呼吸重症监护室入学标准是影像学或CT扫描严重度评分过程,外围血氧饱和度(Sp02)低于93%尽管最大的传统支持氧疗法(15 L / min通过鼻腔插管,常规氧,或nonrebreather面具),实验室测试结果,主要增加了炎症参数后重复控制和动脉血气检测。 Critically ill patients on invasive, noninvasive ventilation, and high flow oxygen therapy with moderate and severe ARDS were selected for the study according to the Berlin definition of ARDS [14]。进入ICU患者常规氧疗法由于逐渐并不包括临床恶化。在住院治疗期间,患者根据治疗调整国家协议塞尔维亚共和国COVID-19感染的治疗。抗病毒药物(favipiravir remdesivir)被用于5 - 7天症状出现在患者支持氧疗法和放射学验证严重双侧肺炎。Favipiravir口服药物,在第一天两剂3200毫克,600毫克的两剂在接下来的4天。Remdesivir进行静脉注射,第一天200毫克和100毫克infectologist第4 - 9天的磋商。糖皮质激素(强的松0.5毫克/公斤两剂,甲基强的松龙1 - 2毫克/公斤,地塞米松6毫克/天)被用于中度至重度患者临床图像的迹象逐渐临床恶化或患者初期或患上了急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。抗凝治疗标准预防剂量LMWH用于多个风险因素和患者在常规氧疗法。治疗剂量使用,根据anti-Xa水平,在重症监护室病人需要机械通气或hi-flow氧气疗法,这些长期抗凝治疗或可疑的或确诊患者的血栓形成。抗生素使用经验或根据抗菌谱。 The main criteria for tocilizumab administration was an increase in IL-6 values above 40 ng/L and CRP values above 50 mg/L or a threefold increase during the last 48 h in patients with clinical worsening with more than 25 resp/min, saturation below 93%, and p02 value bellow 8,66 kPa without supportive oxygen therapy. Tocilizumab was administered intravenously at 8 mg/kg body weight (up to a maximum of 800 mg) in two doses, 12 h apart. Convalescent plasma was used in patients with rapid worsening, positive PCR test for SARS-CoV-2 virus, the first two weeks from symptom onset. The recommended dose was 4-5 ml/kg or 200-500 ml per day in two doses. The indication was established according to the specific scoring system with different variables including patient’s clinical status, form of the disease, time from symptom onset, respiratory status, radiographic findings, comorbidities, and applied therapy. Among the inotropic agents, noradrenaline, dobutamine, vasopressin, and adrenaline were used. Outcomes were stratified as deceased or discharged from the hospital. All 160 patients were followed until their outcomes.
2.1。数据收集
收集到的数据通过医疗文档和医院的医疗信息系统(Heliant, v7.3 r48602)。人口数据(年龄、性别、体重指数)、过去病史(高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病、冠心病、心力衰竭、慢性肾病),实验室值(il - 6、CRP、PCT、铁蛋白、肺动脉栓塞,血清白蛋白、淋巴细胞,thrombocytes,凝血酶原时间、活化部分血栓形成质时间和纤维蛋白原),和CT严重程度得分进行分析来确定预测危重COVID-19患者的死亡率。临床和实验室参数之后住进医院时,重症监护室,某些参数是紧随其后的是峰值或最低的值(il - 6、CRP、PCT、肺动脉栓塞、血清白蛋白、淋巴细胞,和CT严重程度得分)在住院治疗。il - 6的值随访前的时期叫政府。参考实验室评估参数的值是在补充表1。
3所示。结果
连续研究人群包括160名患者承认ICU中度到重度ARDS由于COVID-19-related肺炎。病人的平均年龄为65.6岁(范围,29 - 92年),主要是男性的68.8%。在进入医院和实验室值ICU展示在表1。肺动脉栓塞、c反应蛋白和铁蛋白水平升高,而淋巴细胞的绝对数量减少。CT的得分中值为20 (25th到75年th百分比:16-23)。107例(66.9%)患者侵袭性机械通气,31例(19.3%)在非侵入性,22(13.8%)在治疗高流量氧气机。中位数ICU天总数是10 (25th到75年th百分比:6 - 18),而中位数住院18岁(25的总数th到75年th百分比:银幕上)。详细的人口特征对整个研究,以及根据生存组,展示在表1。死亡率为60% (96/160)。患者死亡是老和CRP和肺动脉栓塞水平较高,和低水平的淋巴细胞在进入医院,更高的CT值,以及更高的肺动脉栓塞和il - 6水平和低水平的淋巴细胞和血清白蛋白在进入加护病房,他们更在机械通气。没有差异的天数从一开始的症状住院或入住ICU已故和出院病人之间。叫管理,38例(23.8%)。没有死亡率差异组根据叫使用。此外,没有明显的病人基线差异和没有收到叫ICU中,除了年龄,即。,在ICU病人叫年轻(见补充表2)。
并发症的存在提出了表2。没有并发症37例(23.7%)和48个并发症(30.8%),而71年病人多并发症(45.5%)。并发症患者的总数是120 (76.4%)。没有明显差异的存在根据生存组并发症。
单变量逻辑回归分析证实了以下变量的意义与死亡率相关的加护病房的病人由于COVID-19-related肺炎:年龄、c反应蛋白、淋巴细胞进入医院,白蛋白,肺动脉栓塞,il - 6在进入ICU, CT评分表格3。
基于ROC曲线(图1)我们决定截止点的大量连续变量逻辑回归分析预测死亡率和使用分类变量进一步分析开发易于使用的预测模型。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
以下变量是独立与死亡率在最后的多元相关分析:血清白蛋白,il - 6,肺动脉栓塞在进入ICU(表4)。
4所示。讨论
目前研究危重患者COVID-19中度到重度ARDS显示相关的血清白蛋白,il - 6,在进入ICU和肺动脉栓塞,伴有胸部CT严重程度评分,死亡率的独立预测因子。这些结果依赖于细胞激素风暴和内皮损伤诱导procoagulable状态已经被标记为基本病理生理机制multiorgan COVID-19衰竭和死亡患者的严重感染(15- - - - - -20.]。
重要的是要指出,从单变量逻辑回归结果分析显示年龄、c反应蛋白,以及淋巴细胞进入医院承认ICU的患者中死亡的预测因子,而血清白蛋白、肺动脉栓塞,il - 6, CT严重程度得分是在进入ICU死亡率的重要预测因子。最后多变量分析显示血清白蛋白、il - 6和肺动脉栓塞在进入ICU独立与死亡率相关。这些结果反映了疾病的不可预测性和它的临床过程,加重及时适当的疗法的使用。
低白蛋白血症(血清白蛋白水平低于35 g / L)是危重患者更严重,与贫穷相关的结果(21]。与这些患者的肺动脉栓塞升高值的相关性,根据Violi等。在这项研究中,与一个增强的动脉和静脉血栓形成的风险22]。患者不仅表现出更高水平的肺动脉栓塞也更高水平的c反应蛋白和肌酸酐,可能由于血管通透性的增加,肾脏或肝脏疾病。血清白蛋白也有严重氧化应激的标记和急性期反应物具有抗氧化特性的可能发生不可逆的氧化(21]。它是自由硫醇的来源,可以驱逐活性氧化剂种类。活性氧化物种理解血小板凝血激活,这就是为什么更严重的低白蛋白血症患者面临更大的风险,潜在血栓事件。总的来说,在肝脏合成表达下调是由于细胞激素风暴中细胞因子释放的影响。低白蛋白血症紧随其后的是大量流体损失严重感染还负责血容量减少和休克在这些病人23]。白蛋白水平和严重程度的相关性感染提出了通过特定的c反应蛋白/白蛋白比例,已经标记为一个独立的危险因素严重COVID-19感染(24,25]。
超表达il - 6产生氧化应激、内皮功能障碍的血管紧张素ⅱ1型受体,由Wassman 15年前在文书et al。26]。这也代表了一个重要的致病的动脉粥样硬化过程的机制。有记住的细胞进入机制通过ACE2 SARS-CoV-2病毒受体,随后病毒入侵导致血管之间的失调,血管紧张素ⅱ,和AT1受体,有利于炎症的恶化和血栓形成的过程(27]。最近,几项研究已经提出了il - 6作为一个独立的预测病人预后的疾病的严重程度和生存28,29日]。在我们的研究中,il - 6的值在住院之前跟着叫政府,有海拔il - 6水平使用后由于中断间隙后药物受体的饱和度。在一个大型研究评估不同的细胞因子的作用COVID-19感染,只有il - 6和TNF -α显示重要的预后价值(28]。与其他州细胞因子水平增加,如败血症,il - 6和TNF -的水平α在COVID-19患者持续几天甚至几周时间,这使得管理的决定anticytokine治疗更加困难。评估水平的il - 6在发病早期患者可以分层开发一个更严重的风险更高形式的疾病(30.]。
水平的提高肺动脉栓塞、纤维蛋白降解产物与COVID-19患者预后差相关,包括入住ICU的风险增加,机械通风,和死亡31日- - - - - -33]。造成严重的内皮功能障碍,随后直接参与病毒和细胞因子的生产过剩,导致hypercoagulable状态创建合适的土壤在宏观和微循环血管内血栓形成。肺栓塞的发生率增加COVID-19患者感染,估计高达9%的情况下,验证了CT肺动脉造影(34]。在某些研究中,静脉血栓形成被发现在35%的情况下,主要是深静脉血栓形成(DVT) [35]。在COVID-19 ARDS患者感染有显著增加肺栓塞,估计为11.8%,而病人诊断为血栓性并发症有全因死亡率增加了5倍以上36]。的报道比例增加肺动脉栓塞患者在ICU高达81%,在支持大部分microthrombosis为主要表现的患者hypercoagulable状态(37]。整个COVID-19患者的凝血状态非常重要,延长凝血酶原时间、活化部分血栓形成质时间还发现与高死亡率COVID-19感染(38,39]。
胸部CT严重程度评分是一个有用的成像工具评估肺的大范围参与和患者不仅数值,而且叙述地估计在4个场馆的疾病患者(早期、进步、峰值或吸收)(40,41]。在我们的研究中,20分的截止值与临床疗效不佳,根据预后物流模型。先前的研究的重要性胸部CT严重程度评分支持这一结论,与类似的截止值被定义42]。
在住院治疗期间,患者严格按照协议处理,因为在方法部分解释。以前,抗凝治疗的影响已经无可争辩地证明是与改善生存。在COVID-19住院病人接受预防性和治疗剂量,插管的可能性低30%,生存的几率高50%,尤其是在患者接受低分子量肝素,在我们的研究中使用的(43]。尽管COVID-19抗凝治疗的患者几乎已经成为强制治疗协议,危重患者的总死亡率明显降低尚未指出,在支持多种病理生理机制负责可怜的临床结果。
治疗方式在我们的研究中使用的主要区别是引入抗病毒制剂(remdesivir和favipiravir),虽然只有19个(11.8%)病人没有在住院期间可用。考虑到对结果的影响,对使用remdesivir最近建议,作为证据表明没有对死亡率的影响,需要机械通风,和其他的结果(44]。提出的积极作用,Beigel et al .,目前仅限于较短的恢复时间的证据,因为这是这项研究的主要终点(45]。Favipiravir促进快速病毒间隙和更高的临床回收率通过缩短疾病过程和减少对氧气的需要的要求。然而,支持数据导致呼吸衰竭的比例较低,ICU招生或全因死亡率是失踪46]。进一步的研究将提供更多的洞察其临床安全性和有效性。
必须考虑潜在的白蛋白治疗效果,记住,血清白蛋白是最强的死亡率的独立预测指标研究。它已经表明,白蛋白在危重患者管理的急性呼吸窘迫综合征可能有其优势。能改善氧化后早期治疗,可能通过减少alveolar-capillary泄漏,但不影响总体死亡率(47]。几个限制对白蛋白的管理解决方案是不可避免的,包括剂量、治疗长度,可能对肾功能的影响,最佳的治疗开始的时刻。然而,实用性在危重COVID-19病人尚未成立于随机对照试验。
说到小说的治疗模式,重要的是要强调,在我们的研究结果,没有死亡率差异组根据叫使用。正确估计叫和il - 6的可能作用的有效性作为一个独立的预测死亡率,病人接受叫之前进入ICU并不包括在这项研究。同时,群体之间的基线特征不显著,这是特别重要的下划线(补充表2)。经过无数次试验调查这个白介素受体阻滞剂的潜在好处,最终结果仍有争议,可能由于一个不确定的时间内最好的可用性与临床相关课程(48,49]。
有几个研究的局限性。这是一个单中心研究。尽管样本量很满意,考虑到这些危重病人,未来的多中心,前瞻性研究将揭示强COVID-19患者死亡率的不同预测因子之间的相关性为潜在的有用的新型治疗模式铺平了道路。ICU评分系统(主要是沙发和APACHE II)成绩不用作数据考虑临床实用程序的一部分已经被证明在几项研究[50,51]。
5。结论
连续160年这个单中心研究危重COVID-19中度到重度的ARDS患者要求高氧气流,血清白蛋白,il - 6,在进入ICU和肺动脉栓塞,伴随着胸部CT严重程度得分,被标记为死亡率的独立预测因子。这一结论支持先前的研究在细胞激素风暴和扩散微血管血栓/血栓事件不良临床结果的潜在机制。进一步的前瞻性多中心研究是必要的,以确定确切的相关性不同的患者死亡率的预测以分层的一个重要机会发展一种严重的疾病。
缩写
| COVID-19: | 冠状病毒疾病19 |
| 加护病房: | 重症监护室 |
| ARDS: | 急性呼吸窘迫综合征 |
| CT: | 电脑断层摄影术 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| 汽车: | c反应蛋白/白蛋白比率 |
| il - 6: | 白细胞介素- 6 |
| SARS-CoV-2: | 严重急性呼吸系统综合症,冠状病毒2 |
| 聚合酶链反应: | 聚合酶链反应 |
| LMWH: | 低分子量肝素 |
| 慢性阻塞性肺病: | 慢性阻塞性肺疾病 |
| PCT: | 原降钙素 |
| ACE-2: | 血管紧张素转换酶2 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| APACHE-II: | 急性生理和慢性健康评估 |
| 沙发: | 顺序器官衰竭的评估。 |
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从相应的作者(MZ)在合理的请求。
信息披露
作者认为不存在与行业之间的关系。投资者没有参与准备手稿或发布的决定。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
以下是这篇论文的合作者:梅Ladjevic,伊凡娜米洛舍维奇Goran Stevanovic,米洛斯岛Korac,玛蒂娜Glidzic-Pakenham,伊莲娜Velickovic, Jasna Gacic,安娜Sekulic, Ljiljana Denic·马尔科维奇,Aleksandra罗维奇,安娜Stojanovic,伊戈尔·Nadj娜塔莎Stanisavljevic,玛雅瑞尔时,菲利普Lukic, Zdravko Kalaba。
确认
作者要感谢所有卫生保健专业人士在第一行COVID-19疾病在塞尔维亚共和国及世界各地。
补充材料
补充表1:参考实验室评估参数的值。补充表2:病人基线差异和没有收到叫ICU。(补充材料)