文摘

缺氧和氧化应激是各种类型的肾损伤的常见原因。在最近几年,研究缺氧诱导因子- (HIF -) 1吸引越来越多的关注,它不仅能调解缺氧适应也有助于profibrotic变化。通过分析相关文献,我们发现氧化应激可以调节HIF-1的表达和活性α通过一些信号分子,如prolyl羟化酶domain-containing蛋白质(博士),PI-3K, microRNA。和氧化应激参与炎症,epithelial-mesenchymal过渡,通过相互作用和细胞外基质沉积由HIF-1古典NF -κB和TGF -β信号通路。因此,根据以往的文献,本文总结了氧化应激的贡献HIF-1-mediated profibrotic变化在肾脏损害,为了进一步了解氧化应激在肾纤维化的作用。

1。介绍

耗氧量和供应之间的平衡是至关重要的对于所有哺乳动物器官,为各种生理代谢过程提供燃料和维持体内平衡1]。一个活跃的代谢器官,肾脏是一个伟大的需要氧气。因此,毫无疑问,肾脏也容易缺氧损伤。

越来越多的证据表明,各种病理因素如高血糖、高,高血压,和感染可以引起肾脏缺氧和加剧氧化应激2]。与此同时,它表明,急性肾损伤(AKI)和各种慢性肾脏疾病(CKD)与缺氧和氧化应激相关,这更有可能最终发展成肾纤维化(3,4]。因此,我们有理由相信缺氧和氧化应激可能发挥重要作用在肾组织的破坏,不可逆转的肾功能丧失的,和肾纤维化的进展5,6]。

缺氧诱导因子(hif),重要的核转录因子,参与维护啊2体内平衡是由西门首先发现在1992年,由于他们的重要作用已得到了广泛的关注近年来细胞适应低氧(7,8]。基于的差异α子单元,低氧诱导因子分为三个亚型,HIF-1 HIF-2, HIF-3。HIF-1的功能和HIF-2目前正在深入调查。越来越多证据表明HIF-1在肾脏损害不仅介导缺氧适应也与炎症有关,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和细胞外基质(ECM)沉积,参与profibrotic变化(9- - - - - -12]。和氧化应激也报道了在这一过程中发挥了重要作用[2]。HIF-2α在红细胞生成素(生产中起着主导作用13- - - - - -15]。Schietke等人也发现宪法HIF-2转基因超表达α在远端肾小管细胞在小鼠体内导致肾纤维化(16]。此外,最近的一项研究表明,SIRT1可以通过压抑HIF-2减弱肾纤维化α。低氧诱导因子的影响可能是细胞类型和上下文相关的。HIF-2α也可能是研究肾纤维化的候选人(17,18]。然而,HIF-3则更不为人所知。其他研究已经表明,HIF-3α可以作为目标基因HIF-1负调控HIF-1的活动和HIF-2 [19]。

现在回顾旨在总结profibrotic HIF-1和分子调控作用α在肾脏损害,说明HIF-1之间的互动α和氧化应激,并提供新的见解对肾损伤和异常的组织修复。

2。肾纤维化的进展

肾纤维化是各种肾脏损伤和疾病的最终结果。虽然纤维发生的原因是不同的在不同的肾脏疾病,病理过程是相似的。通常,肾纤维化可以人为地分为四个重叠的阶段称为启动,激活,执行和进展,分别根据不同的特征。启动,纤维发生的最早阶段,炎症细胞渗透到肾脏可以激活分泌的各种因素,如趋化因子、细胞因子和活性氧,因为组织损伤。然后,分泌细胞因子刺激细胞进行转换和myofibroblast表型分化转移,这表示α光滑的肌肉肌动蛋白和产生大量的ECM蛋白质在激活阶段。在执行阶段,ECM积聚在插页式广告和修改抵抗蛋白水解酶。最后阶段的纤维化进展,其中包括几种类型的肾损伤,如肾小管萎缩和毛细管稀疏(20.- - - - - -22]。值得注意的是,一旦出现纤维化病理过程是不可逆的。因此,它是至关重要的清晰了解肾纤维化的机制,防止纤维发生及时在肾脏疾病的早期阶段。

3所示。氧化应激

在正常生理条件下,人体可以产生少量的活性氧(ROS) (23]。和自由基清除酶和抗氧化剂保持通过激活转录因子氧代谢的平衡,调节生理活性物质和炎症免疫力,促进细胞增殖和分化,具有广泛的生理意义。然而,一旦活性氧和活性氮物种之间的水平(RNS)和抗氧化防御系统不能保持平衡,出现氧化应激(24,25]。

ROS是诱导氧化应激的主要成员在活的有机体内,主要包括超氧化物阴离子和过氧化氢。在细胞中,产生大量的活性氧的线粒体电子传递链和细胞色素P450的家庭,和黄嘌呤氧化还原酶,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX),一氧化氮合酶等催化酶大大影响ROS的生成(26]。RNS一氧化氮是一个类——(没有)集中反应与ROS的产生的衍生品,包括不,氮氧阴离子,nitrosothiols和过氧硝酸盐。过多的活性氧和RNS可以与细胞内脂质反应,核酸,蛋白质,导致脂质过氧化,DNA氧化损伤,细胞内的蛋白质变性,导致细胞结构损伤和功能(27]。和氧化剂也可以作为信号分子来改变细胞内的信号通路,甚至基因表达(28]。此外,氧化改性可以促进细胞生长异常,炎症和其他生理过程(29日,30.]。

4所示。缺氧诱导因子- 1

HIF-1是基本heterodimeric helix-loop-helix转录因子和包含一个可调oxygen-sensitiveα亚基,低氧诱导因子-α和一个既定的表达β亚基,低氧诱导因子-β。缺氧的主要调控因素是生理HIF-1表达式。此外,重要的是要注意,HIF-1αoveractivation也可以刺激由其他机制(31日,32]。

4.1。监管HIF-1水解

Oxygen-induced羟基化是最重要的监管途径之一HIF -α。normoxia下,氧依赖性的脯氨酸降解领域在低氧诱导分子-α可以通过博士(羟化33]。羟化HIF -α可以combinate泛素和激活后被蛋白酶体降解冯Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白(pVHL),后者作为泛素连接酶促进蛋白水解作用的低氧诱导因子-α。因子抑制HIF(富士康)也可以抑制转录活动的低氧诱导因子-α通过羟化天冬氨酸,在缺氧条件下,博士和富士康的活性抑制,进一步抑制羟基化和水解的低氧诱导因子-α。随后,稳定HIF -α二聚与HIF -β,把进入细胞核,激活目标基因(34]。

4.2。HIF-1介导Profibrotic变化

HIF-1激活转录因子,可以调节红细胞生成素的表达,血管内皮生长因子,endothelin-1,葡萄糖转运蛋白,以及其他一些目标基因,影响红细胞生成,血管生成,和能量代谢,它支配最初的适应过程中缺氧,改善组织氧和细胞生存,在某种程度上抵消一些有害影响9- - - - - -11]。尽管HIF-1可以减少短期缺氧下hypoxic-related损害,越来越多的研究结果表明,HIF-1也可以发挥重要作用在肾脏疾病的发生和发展12,35- - - - - -37]。王等人表明,慢性ischemia-induced overactivation HIF-1α在肾脏介导慢性肾损害(32]。木村等人执行5/6肾切除术在正常和VHL-knockout老鼠,发现HIF-1稳定表达在肾小管上皮细胞和间质纤维化明显严重VHL-deleted老鼠的38]。鲍曼等人发现,足突细胞HIF-1的淘汰赛α基因可以防止肾小球I型胶原蛋白积累和肾小球硬化症(35]。因此,低氧诱导因子似乎促进纤维化的形成和发展在肾脏损害。一般来说,肾纤维化的特征是炎症,myofibroblast转换和细胞外基质沉积(20.,21,22]。许多研究也表明,HIF-1可以促进细胞外基质重构调解肾纤维化诱导炎症,EMT,胶原沉积,ECM加劲39- - - - - -41]。

5。氧化应激的贡献HIF-1-Mediated Profibrotic变化

它被描述在缺氧,线粒体ROS的产生增加,导致抑制博士HIF-1活动和随后的稳定α蛋白质(41]。王等人也证明了ANGⅱ刺激H2O2生产,抑制活动,从而调节HIF-1博士α水平,因此激活组织金属蛋白酶抑制剂,导致胶原蛋白I / III积累培养肾髓间质细胞(31日]。PHD2肾博士的主要亚型,主要表达在肾髓质。高盐摄入最初增加肾小管活动和降低肾髓氧气水平,从而抑制和激活HIF-1 PHD2活动α介导的自适应的基因。蛋白质由这些基因编码产生髓保护性因素包括不,进而抑制PHD2 [42]。更多的研究表明PI-3K的参与和ERK在NO-mediated HIF-1α积累(43,44]。其他人也报道HIF-1转录的增加α在缺氧通过活性氧诱导PI-3K / AKT和ERK的磷酸化(45,46]。氧化因素可以调节的表达和活动通过博士HIF-1 ERK和PI-3K / AKT。

虽然有受损PHD2应对高盐达尔老鼠,增加氧化剂应激可能的机制之一。可能是高salt-induced氧化应激诱发PHD2从而减少HIF-1α水平达尔年代大鼠的肾髓质。由于超氧化物阴离子,它已被证实能刺激博士,从而抑制HIF-1α(47,48]。因此,氧化应激和博士活动的细节需要澄清在未来的调查。氧化应激之间的关系和HIF-1可能比我们的想象的复杂。例如,它可能是不同的在不同的动物模型或不同时期的疾病。

5.1。操作系统/ NF -κB / HIF-1信号

通常情况下,炎症反应是一个过程,身体抵抗病原体感染,这是可控的。然而,如果炎症反应持续很长时间,它会对身体造成伤害和疾病(49]。接受,缺氧是一种常见的功能,大多数炎症的一个重要原因。研究发现,大多数肾脏损害开始炎症(50]。核factor-kappa (NF - BκB)途径是必要的在缺氧的多种促炎因子的表达,包括TNF -α、引发和il - 1β(51]。

金和他的同事们进行的这项研究表明,氧化应激/ NF -κB信号通路导致单侧输尿管梗阻肾间质纤维化的形成(52]。在低氧环境下,过量的活性氧可以激活NF /κB信号通路,然后促进HIF-1的表达α(53]。HIF-1α和NF -κB信号是高度相关的。缺氧和/或炎症导致NF -κB和CCAAT / enhancer-binding蛋白质δ(CEBPD)活动。HIF-1 CEBPD随后结合α启动子和调节HIF-1α信号,从而促进炎症细胞浸润和炎性细胞因子分泌阻力指标地区(也许可以在肾54]。赵等人表明HIF-1α是调节肾脏的野生马兜铃酸肾病小鼠,伴随着近端肾小管细胞G2 / M逮捕和肾纤维化(36]。Greijer和范德墙建议HIF-1可能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶1的表达和细胞周期蛋白B1和D1,导致细胞周期G2 / M逮捕和促进细胞凋亡在肾小管55]。HIF-1诱导细胞凋亡可以释放炎症介质如il - 1β和肿瘤坏死因子-α,改变当地肾微环境引发炎症和纤维化(56- - - - - -58]。更重要的是,它已经表明,炎性细胞因子可以上调HIF-1吗αMAPKp38和通过PI-3K / AKT磷酸化(59]。

然而,低氧诱导因子也可以通过调节bcl - 2家族基因抑制肾脏炎症,与p53交互或针对线粒体酶减少肾小管细胞死亡(60,61年]。可以看出,由于炎症的发生和发展的复杂性,HIF-1α可能扮演不同的角色在不同的发展阶段,需要进一步的研究。

5.2。OS / HIF-1α/ TGF -β信号

NF - kB的激活信号通路也EMT过程中扮演着重要的角色在肾小管和肾间质纤维化(62年]。EMT和ECM沉积在肾脏异常的创伤修复的关键,导致纤维化(63年,64年]。EMT过程中,蛋白质,如钙正常上皮细胞表达的丢失和细胞分化转移标记,如α平滑肌肉肌动蛋白和fibroblast-specific蛋白1,。一个有趣的发现表明HIF-1α被短发卡RNA可以阻止越来越多的表达式α光滑的肌肉肌动蛋白(SMA)在老鼠夹肾(32]。希金斯等人发现,肾上皮细胞激活HIF-1信号与慢性肾脏疾病的发展(64年]。实验研究表明,HIF-1可以激活各种转录监管机构通过移植促进间充质转变lysyl oxidase-like 2 B淋巴瘤Mo-MLV插入地区homolog1 (Bmi1)和扭曲12,65年,66年]。它已经表明,HIF-1α刺激胶原蛋白积累激活的纤维发生的因素,如结缔组织生长因子、纤溶酶原激活物抑制剂,组织金属蛋白酶抑制剂,和胶原脯氨酸和赖氨酸羟化酶(35,67年- - - - - -69年]。

转化生长因子- (TGF -)β被认为是典型的细胞因子在肾纤维化,不仅调节epithelial-mesenchymal细胞形成的变换myofibroblasts还调节的生产和降解ECM (70年,71年]。周等人表明,活性氧和低氧诱导因子参与低氧诱导TGF -β生产(72年]。HIF-1积累可以显著提高TGF -β表达式[73年- - - - - -75年]。TGF -β可以上调基因表达Nox4 NADPH氧化酶或直接激活NADPH氧化酶产生活性氧,据报道,稳定HIF-1α通过减少PHD2减少HIF-1αprolyl羟基化(76年]。达斯等人发现,NOX4 TGF -所致的表达β激活可以减少通过阻断Smad2或Smad3,这表明TGF -β/ Smad2/3调节NOX4和诱导活性氧生成,如H2O2发挥了重要作用,在肾纤维化的进展76年- - - - - -78年]。TGF -β治疗肾小管上皮细胞和间质细胞,哺乳动物雷帕霉素靶complex-1和Smad3也可以增加互动HIF-1和胶原蛋白的表达(79年]。因此,TGF -β和ROS /低氧诱导因子可能形成一个反馈回路保持长时间的信号级联由ROS /低氧诱导因子或TGF -β。

5.3。microrna /操作系统/低氧诱导因子信号

研究主要集中在微rna和HIF-1在肾脏疾病中的作用近年来也变得越来越流行。小分子核糖核酸(microrna),小非编码RNA分子,可以结合3 翻译的目标信使RNA抑制他们的翻译,从而调节基因的表达。大量的研究表明,microrna miR217等miR23a,和mir - 155与肾纤维化的发生和发展密切相关(80年- - - - - -84年]。最近的研究发现,微rna可以调节的表达式或活动HIF-1通过干扰ROS生产。

mir - 217增加促进炎症和纤维化大鼠的肾小球系膜细胞培养与高葡萄糖通过上调ROS,激活HIF-1信号通路,介导细胞凋亡(80年,81年]。miR-23a调节心肌细胞凋亡抑制MnSOD[的表达82年]。李等人还暗示HIF-1能引起外来体miR-23a表达式,中介之间的交互小管上皮细胞和巨噬细胞在小管间质炎症83年]。谢等人证明HIF-1α可以增加mir - 155的水平,从而促进ETM和纤维化在活的有机体内和在体外(84年),mir - 155 - 5 - p抑制剂治疗显著降低ROS生成和H2O2草酸浓度HK-2细胞孵化(85年]。因此,我们推测,mir - 155 - 5 - p上调ROS介导EMT,从而激活HIF-1信号,这可能会形成一个恶性循环。此外,在细胞外囊泡miR-21也许会引起EMT通过加强HIF-1α表达式,热量限制缓解老龄化带来的肾脏的纤维化miR-21[差别通过对这些86年]。它也表明,miR-21由H2O2在血管平滑肌87年]。miR-21沉默增强线粒体功能,减少线粒体活性氧的生产,从而保护管功能。可能miR-21之间的相互作用和ROS可能导致一种蛋白激酶的激活ERK途径和导致miR-21 HIF-1监管α(88年]。

6。结论

老龄化的社会,现在越来越多的患者患有糖尿病、高血压、慢性肾脏疾病、和纤维化,特别是在发达国家89年- - - - - -91年]。缺氧和氧化应激的发生和发展中扮演不可或缺的角色(这些因素引起的肾损害92年]。活性氧积累在缺氧促进炎症通过激活NF -κB和调解与HIF-1信号串扰。此外,ROS能稳定低氧诱导因子,诱导TGF -β基因的表达。高架TGF -β维持活性氧的生产水平,维护长期ROS /低氧诱导因子/ TGF -β信号。微rna和HIF-1之间可能的相互作用可能提供一个HIF-1 profibrotic变更的披露。的相声HIF-1与其他经典的胞内纤维发生的信号通路可能需要放大(图纤维化的病理反应1)。


图1
氧化应激的贡献HIF-1-mediated profibrotic变化在肾脏损害。(1)根据normoxia, HIF -α可以通过博士学位。羟化羟化HIF -αcombinate泛素,可以激活后退化VHL,(2),在压力条件下如缺氧或炎症,增加活性氧可以抑制博士的活性,进而抑制羟基化和水解的低氧诱导因子-α。(3)同时,过量的活性氧可以激活NF /κB信号然后促进低氧诱导因子的表达α。(4)稳定HIF -α二聚与HIF -β,把进入细胞核,激活目标基因。HIF-1能促进细胞凋亡,导致炎症介质的释放如il - 1β和肿瘤坏死因子-α,引发炎症,而炎症会加重缺氧和进一步氧化应激。此外,HIF-1可能促进EMT和ECM沉积调解profibrotic变化通过激活各种转录监管机构和纤维发生的因素。(5)HIF-1积累也可以显著提高TGF -β表达式。TGF -β可以上调基因表达Nox4 NADPH氧化酶或直接激活NADPH氧化酶产生活性氧,这可能会形成一个恶性循环导致肾纤维化。(6)此外,HIF-1还可以调节各种小分子核糖核酸的表达如miR217 miR23a, miR-21,然后影响ROS的生成和促进纤维化的发展通过激活PI-3K信号。

然而,结果在肾纤维化研究HIF-1的角色似乎更复杂。Kapitsinou等人发现稳定的低氧诱导因子表达可以抑制细胞凋亡和炎症反应,显著降低AKI-related肾纤维化(93年]。此外,HIF-1被发现为forkhead盒O3的激活,导致增加自噬和减少氧化损伤,从而发挥肾保护作用[94年]。不一致的结果可能是由于不同的实验条件,自然和动物模型,时间和方法操纵HIF活性。值得注意的是,这些有害或保护介质并不总是很容易区分。整体效果取决于强度和持续时间的表达式。

数据可用性

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章。进一步询问可以针对相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

这项工作是由赫兹,RX和ZW,草案是由赫兹和RX,手稿被ZW修订。所有作者进行审核和批准的最终版本出版的手稿。

确认

这项工作得到了福建省科技创新重点项目(2021 g02021和2021 g02023),专项资金的中央政府指导地方科技发展(2020 l3008),和福建省自然科学基金(2020 j01176和2021 j02028)。