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象屿周,林, ”温和的神经保护作用和定期咖啡因的摄入在阿尔茨海默氏症”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2021年, 文章的ID5568011, 18 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/5568011
温和的神经保护作用和定期咖啡因的摄入在阿尔茨海默氏症
文摘
越来越多的老人阿尔茨海默病(AD)患者的平均寿命不断提高,在老龄化社会吸引伟大的科学问题,虽然有更少的有效的治疗方法对广告发展不清楚广告的确切病因和发病机制。中等(200 - 500 mg / d)和常规咖啡因的摄入咖啡和茶被认为是缓解广告和治疗潜在的风险。综述了流行病学研究咖啡因摄入量的关系从咖啡或茶广告的风险,并总结了caffeine-related广告疗法基于实验模型。和进一步设计良好,品行端正的研究提出调查的最佳剂量,频率和持续时间的咖啡因消费和治疗AD进展慢下来的广告。
1。介绍
广告是痴呆的最常见原因,与脑组织的体质下降,导致更大的认知故障比正常的大脑衰老(1]。广告事件率的增加极大地随着年龄的增长,只有2%在65岁的时候,12.7%在90岁的时候,和分别为21.2%在95岁(2]。和认知障碍,其特点是快速记忆和注意力下降,是广告的高危因素1]。因为认知障碍可能会进步广告10%的速度比正常认知人们在同一年龄3),认知能力下降被认为是早期痴呆的临床标记。因此,降低认知能力下降也表明减少广告的风险(4]。此外,认知障碍包括痴呆、认知障碍和认知能力下降5]。
广告的后果是遗传和环境因素之间的复杂的相互作用,包括疾病的病史和饮食习惯6]。目前,有限有效药理疗法在扭转认知退化和降低广告的发展7]。和允许六药物只提供暂时的和不完整的缓解症状,伴有严重副作用(8]。因此,临床医生认为修改的大脑功能保护的风险因素,如生活方式、肥胖、糖尿病和高血压(5]。因为这些非药物干预措施很容易实现,可以接受的,便宜,和在常规的水平上,而不致造成负面后果,他们可能有助于减少医疗成本在人口水平一样好广告的预防9]。有关方面有关的生活方式,多研究研究了植物化学物质的潜在作用在预防和减缓进步致病性变化广告,包括类黄酮、酚酸、类胡萝卜素、姜黄素、白藜芦醇和一些生物碱(综合评审(10,11])。其中,咖啡因似乎的影响研究和记录(12]。
咖啡因(1、3、7-trimethylxanthine)嘌呤生物碱,是一种最常见的和广泛使用的精神兴奋剂每日,发挥其在中枢神经系统功能以帮助疲劳,增加浓度,触发后神经元的兴奋短期消费(13]。因为慢性低剂量的咖啡因已报告防止中枢神经系统缺氧和缺血大鼠(14和沙鼠15,16],而急性咖啡因政府加重缺血性神经元损伤大鼠前脑缺血由双边颈动脉闭塞+低血压(14),咖啡因可能有神经保护作用;因此,它是合理的假设定期在长期低剂量的咖啡因摄入量可以帮助防止广告。
本文最初旨在研究的潜在作用常数咖啡因的摄入在广告开发基于人类研究和治疗广告基于实验研究。第二个目的是推荐咖啡因剂量、频率和持续时间可能是有益的。
2。咖啡因在广告:人类的研究
咖啡和茶是全球两个最受欢迎的饮料,是全球领先的咖啡因的食物来源(13]。虽然咖啡因含量变化在一杯咖啡不同的研究由于各种食物份量(50 - 190毫升),类型的咖啡豆(阿拉比卡或罗布斯塔),制备方法(煮或过滤),和服务类型(不含咖啡因或意大利),平均咖啡因含量通常是90毫克/ 230毫升咖啡(一杯普通的咖啡是230毫升)(17]。咖啡因的含量也不同杯不同类型的茶。新鲜茶叶应该接受不同程度的发酵和氧化的多酚类物质在制造;因此,100毫升nonfermented绿茶15毫克的咖啡因平均semifermented乌龙茶和红茶发酵17毫克的咖啡因平均每100毫升(普通杯茶是100毫升)(18]。如果咖啡或茶消费能提供适当剂量的咖啡因修改神经退行性疾病的恶化,可能会发展许多年前明显临床症状的出现,似乎是广告的情况,没有副作用,他们可能会建议每天自然补充治疗降低广告的风险,降低广告的发展。
本文总结了15个人类研究包括病例对照研究,队列研究,横断面研究和荟萃分析表1,访问可能影响咖啡因的咖啡或茶广告,建议最佳剂量,咖啡和茶消费的频率和持续时间。
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2.1。方法
(1)如果选择的人类研究定义不确切的咖啡因剂量在一杯咖啡和茶还是一杯的准确体积,咖啡因含量测定每杯90毫克咖啡因的咖啡(一杯普通的咖啡是230毫升)(17),每杯15毫克咖啡因的绿茶,17毫克咖啡因每杯黑乌龙茶(普通杯茶是100毫升)(18]。(2)日常咖啡和茶消费的平均数量由加拿大人由康威(19和林赛et al。20.),分别。(3)因为西方人消费比东方人[红茶和罕见的绿茶21),如果不确定的特定类型的茶从西方的研究中,喝茶是指平均咖啡因红茶。喝茶(4)基于东部研究指的是大多数茶消费类型。
2.2。咖啡因
回顾和匹配配对病例对照研究报道,AD患者平均只消耗 咖啡因相比健康控制情况下了 在过去的20年里前广告诊断。和咖啡因暴露在此期间可以显著降低广告的风险,或0.40 (95% - - - - - -0.67)。每日咖啡因摄入量是来自速溶咖啡咖啡因(60毫克/ 142毫升),不含咖啡因的咖啡咖啡因(3毫克/ 142毫升),茶叶(30毫克咖啡因/ 142毫升),速溶茶(20毫克咖啡因/ 142毫升),和可乐饮料(18毫克咖啡因/ 170毫升)(22]。然而,另一个嵌套病例对照研究观察到中年的咖啡因摄入量从咖啡(137毫克/ 227毫升),茶(47个毫克/ 227毫升),和可乐(46个毫克/ 340毫升)与老年广告的风险没有显著相关(25年后)。但咖啡因摄入量的最高水平(411.0 - -1872.5 mg / d)较低或有任何相关的神经病理病变类型尸检相比低咖啡因摄入量(≤137.0 mg / d) (multivariable-adjusted ,95% - - - - - -0.89, )。和死者之间的调整意味着咖啡因摄入量与AD病变279毫克和333毫克那些没有病变( )(23]。11 2010年荟萃分析研究报告,咖啡因摄入量可以降低广告的风险,与摘要RR 0.83 (95% -2.15, )(24]。
2.3。咖啡
21-year-long时间的后续观测后,芬兰队列研究报道,参与者消耗690 - 1150 mg / d咖啡的咖啡因(270 - 450 mg / d)中年老年广告带来的风险降低了58%明显比喝0到460毫克/天的咖啡(0到180 mg / d咖啡因,引用)。喝茶并不是风险减少生活中的广告后,部分,因为大多数的参与者(60.5%)在本研究中没有喝茶,使统计力量低(25]。大规模的基于人群的前瞻性队列研究中超过65岁的加拿大人持续报道,每日饮用咖啡(243 mg / d咖啡因(26)广告的风险减少了31%在5年随访期间,虽然每天喝茶(64 mg / d咖啡因(19])与降低无关广告风险( ,95% - - - - - -1.61)(20.]。此外,多民族之间的队列研究人员年龄在45岁以上的报道,在平均16.2年的随访中,更高的咖啡摄入量(以上2杯/天,180 mg / d咖啡因)降低全因死亡风险,人力资源为0.82,相比1杯/天( ,95% -0.91)。但只有低喝咖啡(1杯/ d, 90 mg / d咖啡因)有一个略微积极与广告的风险( ,95% -1.14)相比更高的咖啡消费的负面影响(超过2杯/ d, 180 mg / d咖啡因)(27]。另一家大型人群为基础的队列研究的瑞典成人(平均年龄83.2岁)报道,没有饮用咖啡协会(177 mg / d咖啡因)和痴呆的风险在一个平均12.6年的随访(28]。然而,2007年的荟萃分析4观察性研究的报道,饮用咖啡可以显著降低广告相比,非消费者风险集中的风险估计的0.73 (95%) -0.92),在一个高度显著的异质性(卡方:13.6, )(29日]。
2.4。茶
嵌套国家基于人群的前瞻性病例对照研究文盲老年人中国主题报道喝茶的一个重要逆饮食习惯之间的关系和认知能力下降( ,95% - - - - - -1.00, )(30.]。和以社区为基础的横断面研究超过70岁的老年日本人还报道一个逆响应绿茶消费之间存在剂量依赖的相关性和认知障碍的患病率。受试者在200毫升/ d绿茶(30毫克/天咖啡因)和100毫升/ d(15毫克/天咖啡因)认知障碍的风险明显降低了54%和38%,分别比低于300毫升/周(45毫克/周咖啡因,参考)( )。然而,一个较弱的协会观察黑色或乌龙茶消费与认知障碍的风险,有一个空咖啡消费和认知障碍的风险之间的联系(31日]。相反,在新加坡的横断面研究中,参与者习惯性消费更黑比绿茶或乌龙茶。因此,黑色或乌龙茶消费的更多的逆关系与认知障碍被发现与绿茶相比。和更高的摄入量与认知障碍的风险,较低的或0.46 (95% - - - - - -0.68)高于215 ml / d(37毫克/天咖啡因)或0.55 (95% - - - - - -0.79)为偶尔的摄入量。之间无显著关联发现咖啡摄入和认知状态(4]。,另一个新加坡横断面研究在中国长辈超过55岁的报道,茶叶消费总量(34毫克咖啡因/ d)对全球认知与更好的性能(MMSE) ( , ,和 )和记忆改善( , ,和 )。喝茶的神经保护效应对认知功能不限于一个特定的茶类。45.8%的参与者使用中国黑色/乌龙茶,37.6%使用英语有绿茶红茶和21.6%。然而,没有发现协会之间的咖啡摄入量和认知功能,以及减少广告风险(32]。另一个横断面研究中老年人挪威人(年龄在70 - 74年)发现,习惯性的茶的消费者消费的平均值222毫升/ d(37毫克/天咖啡因)红茶在前几年比非消费者更好的认知能力,检查MMSE以外的认知测试。和茶的最大剂量反应效果是200毫升/ d对认知表现,它倾向于高原后(21]。同时,26项研究的元分析(主要中国研究)表明,饮茶能显著降低认知障碍的风险长老( ,95% - - - - - -0.73, )非消费者或罕见的消费者相比,部分拥有的神经保护作用的咖啡因成分茶。有难以捉摸的发现茶摄入量之间的关系和广告在亚组分析( ,95% - - - - - -包括1.12)由于缺少研究,尤其是外国人研究[33]。相反,20项研究的元分析得出5 AD-related研究,报道说,咖啡因摄入量的咖啡或茶没有明显与风险相关的广告老年参与者随机模型,小计或/ RR 0.78 (95% - - - - - -1.22, )(5]。
2.5。讨论人类研究
目前的研究表明,咖啡因的摄入可能会降低认知障碍的风险包括广告、认知障碍,认知能力下降,尽管存在一些不一致的结果。咖啡因的神经保护作用和适当的消费频率和剂量密切相关。根据意大利水饺et al .,低咖啡因摄入量小于200毫克/天,温和的咖啡因摄入量是200至500毫克/天,和高咖啡因摄入超过500毫克/天(34]。和饮酒频率的定义是定期摄入(每天和每周5次以上)和罕见的摄入量(每周2次以下,从不喝)。符合数据包括研究显示一个倒u形的咖啡因剂量反应曲线(20.,22,25,27),经常因吸入适量咖啡因有更好的认知功能和广告的风险较低。然而,低咖啡因摄入量水平有一个临界积极或零风险与广告的关系(27,28),和高咖啡因的摄入会增加广告的风险,降低认知能力,尤其是从咖啡摄入量(27]。
此外,长期随访观察队列中常用的设计。和喝咖啡的习惯可能会改变随着时间的推移,可能重要的间隔后,如果认知状态或其他环境影响等生活方式的改变发生。保护作用越明显咖啡因来自咖啡的广告更有可能报告在研究短后续cognition-impaired病人会减少他们每日咖啡摄入量与健康的参与者相比,就像林赛等人的研究5年(20.)相比,拉尔森和Wolk 12.3年(28]。
咖啡比茶更频繁地使用在西方国家在东欧国家更受欢迎的饮料,含有大量的咖啡因远高于任何类型的茶(25]。研究在西方国家持续报道,咖啡有神经保护作用但空协会茶消费,而东方国家恰恰相反。喝茶的神经保护作用可能更相关的丰富的茶类黄酮(儿茶素),特别是绿茶儿茶素和茶黄素的红茶,而不是稀缺的兴奋剂影响咖啡因内容(32]。此外,多样性与茶叶比热水(沸腾)和多次重用相同习惯的茶叶在东亚与一次性咖啡相比也使之间的差异分析精确剂量的咖啡因和积极的神经保护作用[35]。和大量的咖啡因摄入量的茶还取决于社会和文化的多样性。例如,日本人消耗大大绿茶(每天2杯绿茶;一杯100毫升)作为一种社会活动,而中国受试者使用一系列茶(黑/乌龙茶)(4),导致不一致的结果对保护作用不同类型的茶在日本和中国的主题。此外,由于西方人消费比东方人红茶和罕见的绿茶,欧洲的一项研究指出,习惯性的红茶消费可以降低广告的风险但高原效应是200毫升/ d,甚至对应低咖啡因含量的神经保护作用但在习惯性的摄入量。荟萃分析,主要有总结中国研究,部分由于神经保护作用的咖啡因的茶,喝茶可以降低认知障碍的风险长老相比非消费者或罕见的消费者33]。因此合理假定真实的关联和相互作用的黄酮类化合物和咖啡因与神经保护作用被低估了。和所有的茶而不是咖啡的神经保护效应的研究是横断面研究,结果在因果关系的推理时间咖啡和茶消费和流行的广告,但是旧的成年人的认知是由长期暴露4]。此外,旧的成年人的神经保护的茶也一直受到模棱两可的饮用茶的历史和时间之前的参与研究。还需要进一步的研究来收集数据的长期食用含咖啡因的咖啡和茶确认剂量和频率相关协会和咖啡因的确切时间当其神经保护的好处开始(24]。和更明确的研究因此需要进行不同的种族/民族实现更大的生物合理性。
人类流行病学研究的结果也可能受到各种残余混杂因素的影响,包括吸烟和体育活动,由于测量误差或补充其他活性物质的咖啡或茶,包括镁(36],EGCG [37),和茶黄素38),表明人类研究不支持广告预防性药物咖啡因隔离的作用。
此外,观察性研究专注于自我报告的问卷调查的数据容易引入偏见和错误的信息创建的,特别是在长期研究。例如,每日剂量的咖啡因的变化是增加了通过偶尔因吸入其他咖啡因来源,比如可乐没有通知研究者。这些曝光错误分类破坏了方法论的方法特别是在回忆它从长远来看24]。
此外,荟萃分析应用不同的搜索策略,入选标准,和方法为定量分析选择数据,导致不一致的结果(24]。和质量的主要研究是荟萃分析的有效性。没有选择双盲安慰剂对照试验的荟萃分析,可以提供更加坚实的证据(29日),而根据观察流行病学研究中,招募各种参与者,使用不同的样本大小,应用不同的诊断标准及数据分析的方法。例如,CSHA是一个全国性的以人群为基础的研究20.而研究玛雅和De Mendonca [22)是一个小医院研究参与者只有108。栗山et al。31日)利用MMSE 26的截断值认知障碍诊断与23日在Ng et al。4]。和荟萃分析起到了一杯咖啡或茶在所有的研究中,即使有差异的定义咖啡因卷装在杯子里,很难验证神经保护作用的剂量的咖啡因。
此外,本研究的主要方法论的限制是忽视咖啡和茶制备方法的影响,以及特定的咖啡和茶类型如无咖啡因的咖啡和茶。相反,它使用每230毫升90毫克咖啡因咖啡,每100毫升15毫克咖啡因绿茶,每100毫升和17毫克咖啡因直接黑/乌龙茶。
总之,从温和的合理建议,咖啡因和普通咖啡的咖啡因摄入量可能阻碍广告发展但是可能不适合茶摄入量。它需要进行进一步的明确的研究的最佳剂量,频率和持续时间从各种茶的咖啡因类型广告的风险降到最低。
3所示。咖啡因:药代动力学资料
咖啡因的药动学特征可能与咖啡因的有利影响对减少广告的风险。
后摄入咖啡因,咖啡因会被胃肠道吸收迅速完全,尤其是在小肠,很高的生物利用度(99% - -100%)39]。96.34毫克的咖啡因导致最大血浆浓度为2.47μ克/毫升(40),在接下来的30到60分钟41]。由于咖啡因的疏水性质,它还可以通过快速BBB,十字架,然后大脑血液达到类似咖啡因浓度,提出对认知功能障碍的神经保护机制口服摄入咖啡因(41]。长期咖啡因的摄入会导致大脑中的自适应变化,表明更大的改善认知能力发生在老年人中连续和常规咖啡因的摄入42]。和慢性咖啡因治疗可以预防癫痫发作和维护空间记忆在老鼠模型中,这是比急性咖啡因管理(42]。
适量的咖啡因的消除半衰期体循环据报道大约5小时,表明快速代谢率的咖啡因(43]。但高剂量的咖啡因超过500毫克的消除率较低,因此可能会影响心血管系统的正性肌力和变时性的影响和中枢神经系统运动活动刺激和anxiogenic-like效果,负责震颤、心动过速,分别和焦虑34]。但是在习惯与适量的咖啡因的摄入咖啡因消费者,甚至急性proarrhythmic效应引起的高咖啡因摄入量有点减(44]。但是经常因吸入大量的咖啡因会导致咖啡因滥用和依赖,会导致咖啡因中毒,这让人过早的风险和非自然死亡34]。因此,咖啡因是一种中枢神经兴奋剂,不应过度使用。当用于治疗广告,它可能需要控制咖啡因的剂量低于500毫克/天。
4所示。阿尔茨海默病的发病机理和机制的咖啡因治疗
广告逐渐导致神经元损伤并导致痴呆,这是通常与认知功能障碍和智力下降,被老残疾和死亡的第三大原因(45]。这与年龄相关的问题是进一步受到人口老龄化和导致大量AD病人的人口从3250万年的2021人增长到5330万年的2030 (46]。
广告的神经病理特征是大脑细胞外扩散沉积和神经炎的老年斑了β肽,这种火焰状的圆组成的非功能性测试的细胞内聚集过度磷酸化microtubule-associatedτ蛋白的聚集,并选择性地大规模神经元损失(47]。广告在理解病理学、神经生物学机制的关键。和最重要的变化可以解释目前的识别β理论、τ蛋白理论、氧化应激理论,ApoE4理论,腺苷理论。
与此同时,人类研究不允许结束的调制作用的咖啡因本身广告风险。本文得出的一些实验研究,特别是在广告的转基因小鼠模型,基于生物学变异还观察到在这些人类病态,进一步调查咖啡因对广告发展的影响和潜在的治疗效果和剂量。
4.1。一个β理论
一个β理论与生产之间的不平衡β通过应用的蛋白水解作用β分泌酶和γ分泌酶和产生的间隙β,这是触发事件和最重要的因素47]。
新生产的β走进一个亚型溶性之间的动态平衡β1-40,把一个β1-42(48]。和可溶性β1-40可以清除大脑和进入等离子体的浓度梯度(48),而把有毒β1-42更难被清除由于更大的疏水性,从而导致获得的配置β褶板和容易聚集在一起导致神经炎的淀粉样蛋白斑块的口供,扰乱细胞功能和导致广告(49]。通过瞄准β分泌酶和γ分泌酶减少β生产或增加沉积的通关速度β1-42,广告的发展可能是松了一口气。
APPsw老鼠,最突出的转基因AD动物模型,可以开发大量大脑的水平β随着年龄的增长和广泛的认知障碍(50]。治疗的4 - 5个星期的1.5 mg / d咖啡因岁相当于人类500 mg / d咖啡因APPsw老鼠(18个月)可能刺激PKA活动从而减少c-Raf-1活跃的形式。这将正确c-Raf-1炎症通路的失调,使得NF -κB通路和抑制β分泌酶表达(图1路径1)。因此,明显的一个β沉积降低了46%和40%的内嗅皮层和海马内Tg caffeine-treated老鼠相比,Tg控制,分别在20 - 21个月大的时候51]。其中,可溶性β1-40和不溶性β1-42水平的年龄caffeine-treated Tg小鼠分别减少了25%和51%的皮层和海马的37%和59%,分别与Tg相比控制(51]。同时,1.5 mg / d咖啡因治疗4岁APPsw Tg老鼠可以减少为5.5个月β分泌酶50%当行为测试完成后9.5个月,然后大大降低可溶性β1-40生产了37% ( )和不溶性β1-42生产了32% ( )相比Tg控制老鼠(41]。GSK-3α失调了β生产提高PS1突变增加了γ分泌酶劈理的应用活动(52]。咖啡因(1.5 mg / d)对Tg小鼠规范化PS1带密度比率,与Tg显著升高引起的对照组相比,后5.5个月(41]。当治疗培养SweAPP N2a细胞与咖啡因剂量反应的方式(0-20μ米),最大的影响减少GSK-3活跃α水平取得了20岁μ米(相当于人类的100 - 200毫克的咖啡因),90分钟(51)(图1路径1)。
4.2。τ蛋白理论
虽然β理论被认为是广告发展的开始,然而,它不能完全解释广告的发病机理。Tau蛋白质二级致病事件,随后导致神经退化(53]。一个β接触促进GSK-3β超表达,连接到neurodegeneration-relatedτhyperphosphorylation [54]。事实上,一项研究报道,慢性(GSK-3锂β抑制剂治疗预防τhyperphosphorylation GSK-3β转基因小鼠(55]。
τ是一种高度可溶蛋白的生物活性与微管和监管的磷酸化程度(56]。正常的磷酸化作用条件下,τ支持稳定微管的功能神经元生长和轴突养分运输、而过度磷酸化τ失去与微管相互作用和更愿意与其他τ分子聚合,神经原纤维缠结形成内部神经元(56]。这些神经原纤维缠结因此导致微管功能障碍和神经传输系统的堵塞,它会破坏大脑神经元之间的突触沟通和AD-related变化(56]。EC和神经原纤维缠结首先发现,海马可以扩展到杏仁核和皮质(时间、额叶和顶叶),造成更大的伤害(57,58]。
在一个变化β低聚物和tau蛋白的神经元功能障碍的研究是最重要的因素在AD病理59,60]。和策略是指减少磷酸化程度的τ。
在SweAPP N2a细胞,最好的咖啡因抑制GSK-3治疗β水平是20μM 30分钟,提出了一种低磷酸化程度的τ(51)(图1路径2)。0.3 g / l的慢性咖啡因交付通过饮用水(4μ等离子体咖啡因)THY-Tau22老鼠(年龄在2个月大)10个月能显著增加脱去磷酸τ蛋白在Tau1病理(±7.4%)抗原表位36.4%,以及减轻τ蛋白水解片段的蛋白质含量减少40.9%的氨基端片段(±5.2%)和c端片段54.8%(±3.5%),比未经处理的小鼠THY-Tau22 [61年]。减少咖啡因的τ磷酸化是一致的在体外培养皮层神经元模型(SH-SY5Y细胞)不致病的背景下,20毫米的剂量(62年),已远高于那些实现后习惯性的咖啡因摄入量(> 10毫米)(63年]。
4.3。氧化应激理论
这很好理解广告广泛的移动操作系统(有紧密的联系64年]。操作系统与活性氧积累在大脑中因为不平等的ROS生成和抗氧化剂之间的间隙活动(65年]。ROS能够快速反应生物组件,如脂质导致故障的大脑,因为大脑主要是由脂质,很容易氧化65年]。此外,ROS可能损害线粒体电子传递系统通过扰乱其抗氧化酶的功能,SOD1 SOD2,导致活性氧水平进一步提高,随后最后激活半胱天冬酶和神经细胞凋亡(66年)(图1途径3)。同时,操作系统可能会增加β生产和聚合和促进τhyperphosphorylation,反过来进一步促进活性氧的形成(67年]。因此,治疗与抗氧化剂可以保护神经元免受氧化应激和属性β毒性。
咖啡因可以抗氧化剂抑制脂质过氧化,减轻操作系统通过抑制ROS的产生(65年]。使用10μM咖啡因治疗可能减少40.36%的细胞内ROS, SOD活性提高48.55%,减少丙二醛44.29%的SH-SY5Y细胞受到的组合β25 - 35和AlCl348 h,凋亡bcl - 2蛋白水平对神经元死亡的预防获救(68年]。此外,caspase-3-positive神经元的数量降低了48% 1.84 mg / d咖啡因治疗后(相当于每天4.86毫克/公斤体重的人类消费的咖啡因)相比,文化只有20治疗μ米的β25 - 3548 h,咖啡因与并存的神经保护效应β25 - 35全身的神经细胞死亡(69年]。
4.4。ApoE4理论
ApoE4广告被认为是最大的遗传风险因素,发病率约14%,赋予广告的风险大大提高早期年龄发病的基因剂量依赖性的方式(70年]。ApoE4促进积累、聚合和沉积β在大脑中。ApoE4可能更高效的清算β在BBB由于较低的亲和力β比其他的载脂蛋白e亚型(ApoE2 ApoE3) [70年]。
此外,ApoE4还生成异常脑胆固醇代谢,可以进一步提高β生成和促进广告风险(70年]。ApoE主要是由大脑星形胶质细胞,占40%的脑细胞,并可能携带lipoprotein-bound从循环血浆胆固醇的大脑,已经由BBB的存在(70年]。ApoE4低效的运输胆固醇从星形胶质细胞对神经元和低血浆胆固醇的结合能力(70年]。因此,高ApoE4水平可能导致血浆胆固醇水平升高和星形胶质细胞71年]。在兔子和高2%的饮食可能引起高胆固醇血症;3次更高水平的不溶性β1-40是通过增加γ分泌酶活动坚持应用海马体(72年]。高胆固醇血症与操作系统有关通过增加活性氧的水平(72年),它还可能扰乱BBB,进一步增加脑胆固醇水平(73年)(图1,通道4)。因此,策略是指减少脑胆固醇积累。
0.5 mg / d和30毫克/ d咖啡因治疗12周cholesterol-induced下降β积累和增加了磷酸化τ和活跃的酶GSK-3形式β,以及海马的ROS生成的兔子(1.5 - 2岁)日常喂养12周高2%的食物。但低咖啡因剂量(0.5 mg / d)比高剂量更有效(30毫克/天)在减少β40和一个β42水平(-33.64%与-22.62%;分别为-58.65%,-45.46%),减少类似级别的控制(72年]。12周的3 mg / d咖啡因给兔子1.5到2岁,阻塞引起的BBB破坏的增加每日高2%的食物(73年]。这是特点是稳定的相邻内皮细胞之间的紧密连接相关的增加紧密连接蛋白的表达包括occludin和zonula occludens 72.71%和50.37%,分别为(73年]。
4.5。腺苷理论
除了广告的共同分子发病机制和相关的理论,在许多不同的因素相互关连,咖啡因在很大程度上是与腺苷理论,也与其他理论。
腺苷是一种内源性neuroprotectant丰富在中枢神经系统,及其细胞外浓度大幅增加针对脑损伤、神经炎症、衰老(74年]。腺苷酸效应是由交互与G protein-coupled受体称为腺苷酸受体,如抑制和兴奋(75年]。
发现有大量的在大脑皮层、小脑、海马、和脊髓背角[76年]。广泛表达在striatopallidal神经元和嗅球,与海马等脑区(较小的水平76年]。因为低浓度腺苷更愿意采取行动 ,而更高层次更愿意采取行动 ,老龄化导致的表达失衡和 ,导致认知障碍和风险增加的广告77年,78年]。与此同时,其抑制腺苷缺乏 - - - - - -介导的神经保护效应和ATP /腺苷代谢有利于老年人的大脑,但修改有关刺激神经传递 ;生理的成本可能会建议的脆弱性增加衰老神经元兴奋性氨基酸毒性和减少功能突触的数量(79年]。高利息,拮抗剂,尤其是提出了预防认知和记忆功能障碍诱发实验模型的广告(41),独立的 - - - - - -介导的反应(80年]。
此外,激活和增加的数量增加对G蛋白的耦合和有效性提高交流水平,导致AMP被转换为营地和更高水平的PKA。钙通道更磷酸化,从而导致细胞内钙超载的2 +(74年),刺激β和τ蛋白生产和增加操作系统和神经炎症,最终导致增加广告风险(图2(一个))[64年]。此外,一个β可以通过诱导促进细胞钙超载membrane-related OS和形成毛孔膜(81年]。此外,胆碱能和adenosinergic系统老年人大脑成反比关系,与关键大脑中神经递质乙酰胆碱水平随着年龄的增长而下降腺苷酸水平升高(82年]。因为腺苷抑制释放乙酰胆碱(83年)、腺苷积累与年龄相关的认知障碍的发展,成为一个有吸引力的目标药物干预(图2 (b))。
(一)
(b)
咖啡因,著名神经调质与一个关联影响认知能力,在结构上类似于腺嘌呤骨干(图3),它的行为与腺苷作为非选择性拮抗剂(84年]。
(一)
(b)
Subchronic管理每日30毫克/公斤咖啡因4天小鼠(3 - 4个月大的时候,35 - 45 g)(相当于360 - 540毫克的咖啡因)阻止了β25 - 35全身的失忆的效果(84年),扩展发现25μM咖啡因完全阻止培养的小脑颗粒神经元的死亡引起的大鼠β25 - 35通过刺激胆碱能神经传递85年]。慢性管理大量的咖啡因(100毫克/公斤/天)小鼠为4天(25 - 30 g)导致胆碱能的密度增加40 - 50%,毒蕈碱的,和大脑中的烟碱受体也可能增强胆碱能活性,促进中断在广告的发展(86年]。
根据收集的数据从动物模型和细胞系,慢性咖啡因管理或其他药物模仿适量的咖啡因(200 - 500 mg / d)在中年晚年对广告有疗效治疗根据五个理论,特别是衰减β负担和β全身的神经毒性。实验研究表明咖啡因的作用,而良好的;这样的好处可能不会完全相关广告在人类,尤其是高剂量使用,需要我们仔细地分析,开展更多明确的人类研究评估咖啡因对AD的治疗的作用。同时,分析不同的动物模型也发现,咖啡因和的影响对手大多是由剂量,日程安排和时间管理,和管理的方法87年]。中等剂量的咖啡因可以增加小鼠的记忆功能(88年- - - - - -90年),而大剂量的咖啡因已经被破坏记忆收购(91年,92年]。
5。结论
总之,基于流行病学和实验研究的结果,温和和定期咖啡因的摄入可能有助于预防或推迟发病的广告,可能是一个可行的治疗方法。然而,在进行严格的临床前和临床研究其潜在的精确的神经保护治疗剂量,频率,持续时间,这个建议还为时过早。和回答相互矛盾的结果在一些人类研究,未来的研究需要制定国际共识结果衡量标准,应用多变量分析来管理各种混杂的风险因素,阐明了饮用咖啡和茶的历史在自我报告的问卷调查,从多民族背景,招募大量的参与者并进行长期随访。
同时,只要咖啡因摄入量是日常维护(如公差),适度使用咖啡因通常不与有害的副作用。虽然咖啡因被怀疑导致高血压,没有咖啡因的摄入之间的联系咖啡或茶和血压。鉴于已经广泛使用和接受适量的咖啡,咖啡长期摄入可能是一个可行的策略来降低广告的风险。然而,更多的茶叶消费的影响研究广告的风险是必要的。
缩写
| 广告: | 阿尔茨海默病 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| mg / d: | 毫克/天 |
| 工作: | 周 |
| 或者: | 优势比 |
| 置信区间: | 置信区间 |
| RR: | 相对风险 |
| : | 非均质性 |
| 人力资源: | 风险比 |
| 患者: | 细微精神状态检查(更高的MMSE分数意味着更高的认知功能),衡量全球认知包括记忆、注意力、语言、实践,和视觉空间能力24] |
| MMSE-r: | 中国MMSE的修订版本 |
| m-MMSE: | 修改后的版本的细微精神状态检查 |
| : | 回归系数 |
| SE: | 标准错误 |
| NINCDS-ADRDA: | 国家研究所的神经和交际障碍和中风和阿尔茨海默病及相关疾病协会 |
| 体重指数: | 身体质量指数 |
| 哈斯计划: | Honolulu-Asia老化前瞻性群组研究计划 |
| CLHLS: | 中国纵向健康长寿研究 |
| CAIDE: | 心血管危险因素、衰老和痴呆 |
| SBP: | 收缩压 |
| 小姐: | 心肌梗死 |
| 糖尿病: | 糖尿病 |
| CSHA: | 加拿大研究健康和衰老 |
| MEC: | 多民族群体 |
| 简单: | 瑞典医疗基础设施以人群为基础的生命环境研究,此前瑞典乳房x光检查队列和队列的瑞典人 |
| sla: | 新加坡纵向老化研究 |
| 外壳: | Hordaland健康研究 |
| 属于接近: | 认知能力筛查工具 |
| ICD: | 国际疾病分类编码 |
| ICD-9: | 第九次修订 |
| 诊断结果: | 十修订 |
| 3女士: | 细微精神状态检查修改 |
| d: | 一天 |
| 美国: | 美利坚合众国 |
| N / A: | 没有/匿名 |
| 心血管疾病: | 心血管疾病 |
| BBB: | 血脑屏障 |
| Ca2 +: | 钙离子 |
| EGCG: | 儿茶素没食子酸盐 |
| 一个β肽: | β淀粉样蛋白肽 |
| 非功能性测试: | 神经原纤维缠结 |
| 载脂蛋白e: | 载脂蛋白E |
| 应用: | 淀粉样前体蛋白 |
| β分泌酶: | β分泌酶 |
| γ分泌酶: | γ分泌酶 |
| APPsw: | 瑞典的突变 |
| PKA: | 蛋白激酶 |
| NF -κB: | 核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞 |
| GSK-3: | 糖原合成酶激酶3 |
| 电子商务: | 内嗅皮层 |
| 操作系统: | 氧化应激 |
| ROS: | 活性氧 |
| SOD1: | 超氧化物歧化酶1 |
| SOD2: | 超氧化物歧化酶2 |
| 哦: | 乙酰胆碱 |
| : | 腺苷受体 |
| : | 腺苷受体 |
| 交流: | 腺苷酸环化酶 |
| 阵营: | 环腺苷酸 |
| Tg: | 转基因 |
| PS1: | Presenilin 1 |
| THY-Tau22: | 特点是一个重要的τ表达式在海马结构小皮质病理和没有明显的脊髓病理,使其成为可靠的模型来评估建模影响海马τ病理及其相关影响行为和可塑性61年] |
| 丙二醛: | 氧化应激的标记。 |
数据可用性
电子数据库搜索PubMed和ScienceDirect后,潜在的合格的研究从2000年直到2020年已确定。根据指令在布尔操作符和通配符搜索应用以下术语阐明饮食危险因素(咖啡或茶或咖啡)结合方面感兴趣的结果(和(或 ))或(或 )。结果约为2000条记录的范围。后扫描标题、关键字和抽象的要点在每一篇文章,精读和分析的文章保留细节如果满足以下所有入选标准:(1)发表论文完整,在同行评审的来源;(2)评估咖啡因来自咖啡,咖啡或茶;(3)提到广告,认知障碍或认知能力下降。和研究排除如果遇到一个或多个以下排除标准:(1)论文发表在同行评议源(即。、网站、杂志);(2)在抽象形式;(3)临床实验的产品没有咖啡因,咖啡或茶;(4)调查不相关的疾病认知障碍;(5)这是一个重复的出版物。此外,本文包括几个次要的研究论文(即。, narrative review, systemic review, and meta-analysis studies) which could recommend other relevant research studies with the same topics after looking through their reference lists as key clues. Articles in which caffeine was not studied were excluded. Articles, where sources of caffeine were not from coffee or tea, were excluded. Also, articles in which cognitive decline or Alzheimer’s disease was not mentioned were excluded as well. Researchers paid deliberate attention to papers which concluded human studies or animal studies for neuroprotective effects of caffeine for approving arguments as well as theories behind the pathogenesis of neurodegenerative diseases. This paper focused on the prevention and postponement of progression of age-related neurodegenerative diseases; thus, analyses ignored cognitive decline within the normal range. And articles concerning the dosage and frequency of coffee and tea consumption were selected to have a deep analysis for comparing the difference between coffee and tea. This article includes both single studies like longitudinal studies and meta-analyses for more prudent considerations.
的利益冲突
这项研究没有任何的利益冲突。
作者的贡献
象屿周和林张同样贡献了这个工作。
确认
这项研究得到了湖南特殊医学重点实验室加工食品(2017 tp1021)和湖南重点研究与发展计划项目(2020 nk2020)。数据1和2创建与https://biorender.com/。图3创建与http://kingdraw.com/。
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