的膳食补充剂γ谷维素变弱肝缺血再灌注损伤通过抑制内质网压力和HMGB1 / NLRP3 Inflammasome

文摘

本研究的目的是调查的保护作用γ谷维素(ORY)对肝缺血再灌注(HIR)损伤的潜在保护机制理论。ORY是一种重要的生物活性成分分离米糠油、抗炎和抗凋亡的影响。然而,它仍然是未知ORY是否能保护肝脏不受雇佣的伤害。在这项研究中,ORY口服了七天,之后受到动物肝脏缺血60分钟,reperfused 6小时。相关指标进行了分析。结果表明,ORY预处理AST和ALT水平显著降低,减轻肝细胞损伤和凋亡,减毒的疲惫SOD和MDA和MPO谷胱甘肽和积累。有趣的是,ORY治疗可以显著降低ER应激。此外,ORY预处理相当HMGB1蛋白表达降低,NLRP3, caspase-1 (p20)和il - 1β保护肝脏免受I / R-induced inflammasome活化和细胞凋亡。总之,我们证明了ORY的潜在影响在调节氧化应激,内质网压力,在HIR inflammasome激活。

1。介绍

肝缺血再灌注(HIR)是一种生理和病理现象很难避免在某些类型的手术和肝损伤,肝移植和肝切除术(1]。HIR受伤(HIRI)是基于动态相关的事件,包括缺氧缺血引起的压力和能源缺乏前期和严重的炎症引起再灌注后阶段(2]。然而,这仍然是一个缺乏有效的方法来提高HIRI [3]。因此,HIRI必须有相当大的关注。

近年来,人们已经发现,内质网(ER) HIRI(月初压力起着重要的作用4]。缺氧和ATP缺乏、钙超载、活性氧(ROS),和其他因素会引发ER应激反应(5]。为了恢复正常的ER函数解决细胞器功能障碍,展开的蛋白质反应(UPR)被激活6]。UPR的增加是由于intra-ER女伴glucose-regulated蛋白78 (GRP78)及其分离与激活转录因子6 (ATF6),肌醇需要酶1 (IRE1)和蛋白激酶类似内质网激酶(活跃)7]。然而,如果电池不能解决ER应激或损害继续增加,细胞死亡可能效仿。

高度流动的基本框1 (HMGB1)是一种高度保守的核内蛋白将被释放到细胞外环境的形式伤害分子模式(抑制)当细胞在压力下或损坏(8]。之前的研究表明,抑制通过toll样受体2 (TLR2), TLR4、或TLR9识别和先进的糖基化成品受体(愤怒),激活点头(核苷)包含3 (NLRP3) inflammasomes酸结合寡聚化域受体家族,进而促进了il - 1的分泌β无菌性炎症反应、肝细胞坏死和先天免疫系统(9,10]。抑制由坏死肝细胞在炎症反应阶段释放引起炎症,从而导致新的细胞溶菌作用和潮湿的释放,因此反复刺激炎症和最终放大炎症级联(11]。因此,抑制ER应激通路和炎症反应可能为HIRI提供潜在的治疗干预的方法。

在过去的几年里,越来越多的关注都集中在利用生物活性成分来源于食物组件在肝脏疾病的预防12- - - - - -14]。γ谷维素(理论、图1)是一种重要的生物活性成分分离米糠油(15]。如今,ORY已被证明在各种模型中发挥保护作用的发挥维护肝脏疾病的代谢体内平衡,抗炎,抗肿瘤,抗氧化效果16- - - - - -18]。然而,它对ER应激和HMGB1 / NLRP3-mediated炎症反应的影响尚不清楚。因此,我们使用口服ORY补充作为预防剂对HIRI和本研究探索潜在的分子机制。

2。材料和方法

2.1。材料

ORY是购自上海Macklin生化有限公司有限公司(纯度99%以上,中国上海)。ORY悬浮在0.5%羧甲基纤维素(CMC-Na)蒸馏水的解决方案。所有其他化学试剂均为分析纯。

2.2。试验协议

雄性C57BL / 6小鼠(8 - 10周大)都是从成都买Dashuo生物技术公司(中国成都)和位于特定的无菌(SPF)设施。适应性喂养一个星期后,小鼠随机分为以下五组(10老鼠):(我)组1(假的):受到虚假的操作和接收0.5%羧甲基纤维素为7天(CMC-Na)蒸馏水解决方案(2)组2 (I / R):受到缺血/再灌注(I / R)与强饲法0.5%的羧甲基纤维素(CMC-Na)蒸馏水溶液(I / R)七天之前I / R(3)3组(I / R + ORY10):受I / R填喂法的10毫克/公斤ORY前7天I / R(iv)4组(I / R + ORY20):受I / R填喂法的前20毫克/公斤ORY七天I / R(v)5组(I / R + ORY40):受I / R填喂法的40毫克/公斤ORY七天之前I / R

小鼠禁食(5 - 8小时)和戊巴比妥钠麻醉(40毫克/公斤,i.p。)和甲苯噻嗪(10毫克/公斤i.p)。腹腔开放暴露肝的左边和中间的叶肝脏。门静脉和肝动脉的中产和左叶夹,肝缺血造成约70%。缺血是维持60分钟,其次是6小时再灌注,如前所述在我们之前的研究19]。老鼠牺牲收集肝脏和血清样品后续检查。

所有的实验都执行符合动物保健和使用委员会和西南医科大学伦理委员会(批准号:202003 - 26)。

2.3。血液生化分析

所有血液样本通过心脏穿刺获得并保持在室温1小时,然后在4000转离心5分钟在4°C。血清样本分离和储存在−80°C。血清ALT和AST活动是根据描述的方法取决于Bergmeyer et al。20.,21]。这些血清生化指标测定使用商用比色测定试剂盒(南京建成生物技术,中国)。

2.4。测定肝脏谷胱甘肽、MDA和SOD水平

肝组织标本中均质冷盐水(1:9, )之前在10000 g离心10分钟在4°C。上层清液的收集肝匀浆MDA的水平测量,谷胱甘肽,SOD, MPO和商业分析工具,根据的方法22- - - - - -25]。

2.5。免疫印迹

免疫印迹分析如我们之前所述研究[26]。从肝组织和细胞总蛋白提取里帕裂解缓冲(Beyotime生物科技、上海、中国)根据供应商的规范。蛋白质浓度测定用BCA化验用品(Beyotime生物科技、上海、中国)。简而言之,蛋白质样品被sds - page分离,然后转移到0.22微米PVDF膜。膜被封锁使用5%脱脂干燥室温2 h milk-TBST缓冲区;孵化,一夜之间在4°C主要bcl - 2抗体(1:1000年,# 12789 - 1 - ap),伯灵顿(1:1000年,# 50599 - 2 - ig), HMGB1 (1: 1000 # 66525 - 1 - ig), NLRP3(1: 500年,# 19771 - 1 - ap), GRP78(1: 3000年,# 11587 - 1 - ap),活跃(1:2000年,# 20582 - 1 - ap), EIF2S1(1: 1000年,# 11170 - 1 - ap), p-EIF2S1(1: 1000年,# 28740 - 1 - ap)、切(1:1000年,# 15204 - 1 - ap),β肌动蛋白(1:5000,# 66009 - 1 - ig),和GAPDH (1: 5000 # 60004 - 1 - ig)——从Proteintech,武汉,中国,il - 1β(1:1000 # AF5103) p-PERK (1: 1000 # DF7576)和Cleaved-Caspase 1 (1: 1000 # AF4005)——从亲和力生物科学,中国。TBST缓冲区,清洗后膜被孵化与辣根过氧化物酶- 1 h(合)共轭二次抗体(Protenintech,武汉,中国)。膜是可视化使用BeyoECL月球工具包(Beyotime生物科技、上海、中国)。ImageJ软件(美国国家卫生研究院)被用来量化的灰度值的肩带。每个样品的密度值归一化β肌动蛋白或GAPDH。

2.6。肝脏组织学和免疫组织化学

肝组织标本固定在4%多聚甲醛48 h,然后嵌入石蜡,切成5μ米的部分。苏木精和伊红())染色组织学变化和免疫组织化学染色(包含IHC) GRP78 (Protenintech,武汉,中国)进行石蜡切片(如前所述27]。

2.7。末端Transferase-Mediated尼克结束标记分析

石蜡样本切成5μ米部分,其次是脱蜡和水化。然后在肝组织细胞凋亡分析使用末端transferase-mediated缺口末端标记(TUNEL)工具包(Beyotime、上海、中国)根据制造商的指示如前所述28]。

2.8。细胞培养和治疗

小鼠肝细胞细胞系AML12 CoCl处理₂(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)建立细胞缺氧模型如前所述[29日]。AML12细胞培养在DMEM / F12(美国洛根Hyclone)含10%胎牛血清的边后卫,其液体媒体补充(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)和40 ng / mL地塞米松(Solarbio,北京)37°C公司为5%₂。细胞分为四个治疗组。这些控制,ORY (240μCoCl g / mL)₂(300μ米),CoCl₂+ ORY (240μg / mL ORY CoCl同时添加₂(300μ米))组30.]。ROS水平AML12测定DCFH-DA ROS化验设备(Beyotime、上海、中国)根据制造商的指示。小鼠肝细胞细胞系AML12与衣霉素治疗(TM) (Solarbio,北京)如前所述[31日]。这些控制,ORY (240μTM (10 g / mL)μg / mL), TM + ~ !这些细胞被使用γ谷维素12 h,紧随其后的是治疗10μ为额外的24 h g / mL衣霉素。

2.9。活性氧(ROS)生产试验

活性氧ROS生产检测的检测设备(Beyotime、上海、中国)。在细胞实验中,AML12孵化了10μ在37°C m DCFH-DA 30分钟。中被丢弃,细胞被洗的黑暗与寒冷PBS, ROS的产生是评估通过荧光光谱与荧光强度测量,在荧光显微镜和图像得到(奥林巴斯、日本)。

2.10。统计分析

统计分析与统计软件进行GraphPad Prism 8.0 (8.0 GraphPad拉霍亚,CA)。数据表示为 (SD)。实验群体差异比较单向方差分析和Dunnett多重比较检验。一个值小于0.05 ( )被认为是显著的。

3所示。结果

3.1。ORY减轻肝脏I / R损伤诱导的小鼠

如数据所示2(一个)和2 (b)。与虚假的组相比,血清AST和ALT水平显著升高I / R组( )。此外,与I / R组相比,ORY预处理在不同剂量(10、20和40毫克/公斤)显著降低血清AST和ALT水平最重要的减少在I / R + ORY40集团( )。形态和组织病理学检查进行评估)染色。虚假的组,肝肝细胞的正常形态特征和完整的肝小叶。相反,组织病理学表现在I / R组包括肝小叶结构崩溃,出血性病灶,肝细胞坏死。然而,ORY预处理组只显示轻度变性,肝细胞核的形态学和肝小叶基本上是正常的。(数据2 (c)和2 (d))。

3.2。ORY减少谷胱甘肽、SOD、MDA和HIRI中MPO水平

为了指定ORY对氧化应激的影响,脂质过氧化反应,和引起的中性粒细胞浸润I / R在老鼠身上,我们首先研究了谷胱甘肽的水平,SOD, MDA, MPO通过商业套件。结果呈现在图3。简而言之,与虚假的集团相比,谷胱甘肽antioxidant-related因素的内容和SOD明显降低,MDA peroxide-related因素包含的内容和MPO I / R组明显增加。此外,与I / R组相比,在剂量ORY预处理(20和40毫克/公斤)显著降低MDA和MPO含量和增强谷胱甘肽和SOD含量( ),但ORY 10毫克/公斤的作用提高I / R是那么明显。因此,骗局,I / R, I / R + ORY20和I / R + ORY40组被选为后续实验。

3.3。ORY HIRI期间抑制内质网应激

HIR可以诱导人队和激活的UPR [32,33]。因此,我们进一步分析了ORY预处理对ER应激的影响包含IHC和免疫印迹(图4)。包含IHC肝标本的分析显示,GRP78蛋白水平的I / R组显著高于骗局和ORY(20和40毫克/公斤)预处理组。免疫印迹显示,I / R明显诱导GRP78的表达,p-PERK, p-EIF2S1,排骨,都被~ !

3.4。ORY减毒HMGB1 / NLRP3 Inflammasome HIRI期间

调查ORY的保护作用与炎症诱导的I / R,我们评估HMGB1的表达和NLRP3 inflammasome-associated蛋白质,包括NLRP3 cleaved-caspase-1, il - 1β在小鼠的肝脏免疫印迹。如数据所示5(一个)和5 (b)与假组相比,HMGB1蛋白丰富,NLRP3 cleaved-caspase-1, il - 1β在I / R组显著增加。此外,ORY治疗显著地抑制HMGB1的激活,NLRP3 cleaved-caspase-1, il - 1β在我/ R-induced肝损伤。

3.5。在HIRI ORY抑制细胞凋亡

凋亡细胞的数量在小鼠肝组织被TUNEL检测试验。如数据所示6(一)和6 (b),只有几个骗局TUNEL-positive细胞组织,而大量的I / R组的细胞。然而,TUNEL-positive细胞的数量在ORY(20和40毫克/公斤)预处理组明显低于I / R组( )。然后,蛋白质的表达apoptosis-related因素包含proapoptosis bcl - 2因子伯灵顿和antiapoptosis因子测定每组通过免疫印迹。它还表明,I / R明显调节proapoptotic蛋白的表达伯灵顿但bcl - 2表达下调抗凋亡蛋白的表达,废除与ORY(数据预处理6 (c)和6 (d))。

3.6。ORY保护从CoCl AML12细胞₂全身缺氧损伤

为了评估ORY反对CoCl的影响₂全身缺氧损伤,与300年AML12细胞治疗μM CoCl₂和ORY (240μg / mL)为24小时。伯灵顿proapoptosis因素和antiapoptosis因子bcl - 2在每个组用免疫印迹。它还表明,CoCl₂显著调节proapoptotic蛋白的表达伯灵顿但bcl - 2表达下调抗凋亡蛋白的表达,逆转的ORY(数据7(一)和7 (b))。细胞内ROS水平可以反映CoCl引起的细胞损伤的程度₂。与CoCl相比₂集团ORY显著降低ROS(图的水平7 (c))。这些发现表明ORY保护从CoCl2-induced AML12细胞缺氧损伤。

3.7。从CoCl ORY抑制AML12细胞₂——或者Tunicamycin-Induced内质网压力

调查在ERS-induced ORY缺氧损伤的保护作用在AML12细胞,我们评估GRP78的表达,p-PERK p-EIF2S1,切。如数据所示8(一个)和8 (b),CoCl₂明显诱导GRP78, p-PERK p-EIF2S1,砍,被ORY抑制。如数据所示8 (c)和8 (d)与衣霉素,AML12细胞治疗(一个ER应激激活)诱导ER应激。如数据所示8 (c)和8 (d),衣霉素显著诱导GRP78,剁碎,NLRP3 HMGB1,被ORY抑制。

4所示。讨论

HIRI是临床上不可避免的破坏过程,直接影响肝组织切除,创伤,低血容量性休克,和移植34]。然而,据统计,80%的肝脏移植手术失败病例部分肝切除术后伴随着高死亡率(35]。过多的食用天然产品缓解肝脏疾病和对HIRI发挥保护作用,化学结构的多样性的优势,细胞毒性低,生物活性高,药物类属性(36]。大米含有大量的生物活性营养物质,包括酚醛树脂、花青素、黄酮,维生素E,和γ谷维素(ORY)中扮演一个重要的角色在维持健康37]。ORY,膳食补充剂在美国,优秀antihyperlipidemic闻名,抗炎,抗氧化作用对肝脏疾病(30.]。在这项研究中,我们使用口服ORY补充作为I / R-mediated肝损伤的预防剂并研究其潜在的机制。

I / R损伤是一种多因子的过程,导致一系列严重的临床问题。近年来,已经有大量研究表明,氧化应激,内质网压力,和无菌性炎症response-mediated HIRI肝损伤产生重大的影响。在正常生理条件下,抗氧化系统可以保持身体的氧化还原平衡。HIRI期间,压倒性的活性氧积累可以摆脱这种微妙的平衡,因此促进细胞凋亡和组织坏死(38]。SOD与谷胱甘肽可以用来代表氧化应激的程度,由于活性氧清除剂性能39]。然而,MDA和MPO过程中产生氧化应激可导致肝组织损伤和抗氧化防御失败(40]。MPO活性嗜中性粒细胞的数量的一个标志。脂质过氧化的MDA是一个指标。在当前的研究中给出的结果表明ORY可以减少氧化应激通过减少MDA和MPO含量和提高谷胱甘肽和SOD含量。这表明,在HIRI ORY发挥了良好的抗氧化效果。

最近,研究表明,氧化应激可以触发ER压力通过改变ER的结构和功能41]。另一方面,ER应激可能会加剧氧化应激通过活性氧积累42]。共同地,两个细胞压力往往交织在一起。呃,作为细胞内细胞器,负责蛋白质合成和组合。蛋白质错误折叠,异常蛋白的积累和Ca^{2 +}失衡引发的UPR所有导致ER应激。GRP78的水平、活跃和排骨,UPR信号通路的成员,在HIRI增加明显。在当前的研究中给出的结果表明,HIR诱导的upregulation GRP78的水平,p-PERK p-EIF2S1,切。口服ORY能够明显降低ER应激的激活。同样的结果被复制在细胞水平上。这些结果与最近的一项研究揭示,ORY直接改善ER应激β细胞功能障碍和随后的细胞死亡(43]。

此外,一个普遍持有的观点是,肝细胞的无菌性炎症反应导致继发性肝损伤。HMGB1,被潮湿的分子,在无菌炎症反应中起着至关重要的作用44]。HMGB1可以结合外源性(TLR2、TLR4和TLR9识别)和内源性配体(愤怒),随后诱导激活NLRP3 inflammasome然后积极caspase-1成熟il - 1的形成β并通过活性氧生成地震,保护作用在最初的炎症。而当il - 1β和地震持续释放,细胞中积累,他们刺激内源性炎症级联,反过来,促进肝损伤(45,46]。我们的研究表明,I / R组调节HMGB1蛋白表达,NLRP3, caspase-1 (p20)和il - 1β与假组相比,这正好与其他研究结果(9,47]。此外,ORY预处理显著降低HMGB1蛋白表达,NLRP3, caspase-1 (p20)和il - 1β相比之下,I / R组。这些结果表明ORY保护作用的I / R-induced炎症反应可能与抑制HMGB1的/ NLRP3 / il - 1β信号通路。

细胞凋亡,细胞程序性死亡的一种形式,在HIRI中起着至关重要的作用,直接体现肝组织损伤。在这项研究中,我们证明了TUNEL-positive细胞I / R组显著增加。此外,意味着TUNEL-positive ORY治疗组细胞数量显著低于I / R组。bcl - 2、Bax的水平,这表明肝组织中细胞凋亡的程度,在脑缺血再灌注后肝组织进行了分析。ORY治疗有效压抑upregulation伯灵顿水平和bcl - 2动力的恢复水平再灌注后,符合TUNEL结果。同样地,我们发现在CoCl相同的结果₂我们使用CoCl全身缺氧模型₂而不是一个缺氧的孵化器主要是因为CoCl₂全身缺氧模型更稳定,它也被用于其他研究[48]。

5。结论

总之,这项研究表明ORY改善肝脏I / R损伤诱导的第一次。机械,ORY缓解压力在肝脏I / R-induced ER。此外,ORY预处理相当HMGB1蛋白表达降低,NLRP3, caspase-1 (p20)和il - 1β保护肝脏免受I / R-induced inflammasome活化和细胞凋亡(图9)。根据我们的数据,ORY预处理将提供一个新的视角理解HIRI的治疗和预防。

数据可用性

数据用于支持本研究的结果可按照客户要求定制。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Yichao Du和Furui中贡献了同样的工作。

确认

这项工作是由下列项目基金:中国宋庆龄基金会呼吸道疾病临床研究公共福利基金(2018号mzft - 178),四川中国科学技术计划项目(2018号。2017 szyzf0015 jy0283),四川省卫生委员会研究项目(19 pj285)和西南医学University-Luzhou中医医院基本项目(2019 - lh015)。

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