Nrf2基因多态性的启动子区域(rs35652124)与糖尿病足溃疡的风险

文摘

核转录因子的遗传多态性红色的两个相关因子2 (Nrf2)基因被报告为各种疾病的预后标志物之一,包括癌症。Nrf2伤口愈合是一个关键的转录因子参与调节血管生成。我们调查的遗传关联NRF2单核苷酸多态性与2型糖尿病和DFU rs35652124评估其功能的影响。共有400名受试者招募了研究,分为三组:DFU感染患者(DFU, ),没有并发症的2型糖尿病患者(2型糖尿病, ),和葡萄糖耐受正常的健康成人(NGT )。受试者被PCR-RFLP基因分型,多态性被双向Sanger测序鉴定。的表达NRF2,il - 10,TNF-α,il - 6研究了qPCR rs35652124评估功能的影响。rs35652124的“TT基因型与二型糖尿病的风险显著相关( (1.2 - -4.2), ]和DFU [ (4 - 14.9), ]。转录水平的显著下降NRF2和il - 10和一个引人注目的增加TNF-α和il - 6观察与TT基因型学科。总之,rs35652124 (TT)是一种有害的基因变异,易诱发胰岛素抵抗和血管受损。因此,它可以作为一个诊断遗传标记为2型糖尿病和DFU结合不同的炎症标记物。

1。介绍

糖尿病足溃疡(DFU)是增长最快的慢性并发症的糖尿病和糖尿病人群的死亡率的主要原因(1]。与糖尿病受试者的截肢的10到20倍无糖尿病者(2]。DFU经常被广泛复杂糖尿病的发展变化,如神经病变和血管疾病。现在最近的研究的重点是表观遗传因素的作用,它本身和/或结合经典遗传因素,可能是主要的诱发因素DFU的进展。虽然遗传和表观遗传因素使一个人更容易患上糖尿病,这些分子机制尚未完全阐明。

核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)编码的基因NRF2,是一个主要的氧化还原内稳态中介。Nrf2触发一系列的蛋白质如glutathione-S-transferase(销售税)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx) UDP-glucuronosyltransferase (UGT), NAD (P) H:醌氧化还原酶1 (NQO1)耐多药resistance-associated蛋白(MRP) heme-oxygenase-1 (HO-1)、酶类(插件可以),Sulfiredoxin 1 (SRXN1),硫氧还蛋白还原酶1 (TXNRD1)参与cytoprotection和解毒3]。然而,最近的研究表明,Nrf2下调在各种炎症性疾病(4,5]。我们实验室的研究报道,Nrf2循环水平及其下游目标明显低2型糖尿病和DFU [6,7]。先前的调查报告NRF2表达式是由遗传因素如单核苷酸多态性(snp),表观遗传因素,如启动子甲基化和组蛋白的转译后的修改8]。然而,表达下调的分子机制NRF2表达在2型糖尿病和DFU仍然悬而未决。

最普遍的遗传变异,使一个人更容易患上糖尿病及其并发症是单核苷酸多态性(9- - - - - -12]。它在特定位置的基因,诱导核苷酸替换引起的变化对疾病的易感性。多态性在启动子区域可以调节基因的表达13]。流行病学和遗传关联研究已经证明了的NRF2启动子多态性与疾病与氧化应激有关,建议的遗传易感性NRF2多态性对疾病易感性(14]。在NRF2启动子多态性、rs6721961 rs6706649, rs35652124是研究最多的方法。我们选择rs35652124 (g。178130073 C / T, C。- - - - - -214G>A) due to its involvement in regulating efficient binding of Nrf2 with promoter binding sites like antioxidant response element (ARE) [15]。通过其Nrf2 autoregulates其活动,多态性的结果是可以转录活性的下降Nrf2-dependent cytoprotective基因(16]。以前的研究也表明,rs6721961和rs6706649 rs35652124[相比小等位基因频率较低17,18]。

协会rs35652124以前记录的一些疾病。科尔多瓦等人调查了rs35652124协会与儿童系统性红斑狼疮肾炎(19]。朱等人分析了三个单核苷酸多态性,即rs35652124, rs6706649, rs6721961、桥本甲状腺炎的报道,一个或多个次要的等位基因的存在是与一个近乎显著的风险20.]。总的来说,这些研究证明了基因rs35652124协会与自身免疫有关的疾病,炎症和氧化应激。然而,功能rs35652124对糖尿病的影响和DFU从未被探索。在目前的研究中,我们分析了遗传rs35652124与2型糖尿病和DFU协会。进一步,通过测量的表达功能的影响进行了分析NRF2白细胞介素- 10”(il - 10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素- 6 (il - 6在研究对象)。

我们的调查证明了rs35652124 TT基因型与2型糖尿病显著相关,DFU,发现有一个重要的转录水平的下降NRF2和抗炎标记il - 10并在炎性标志物显著增加TNF-α和il - 6多态性,表明固有的有害影响。

2。患者和方法

2.1。研究人群

共有400名参与者选择的横断面研究,分为三个,即:组我:主题与正常糖耐量( ),第二组:2型糖尿病患者 ),第三组:糖尿病足溃疡患者 )。研究对象是从Hycare超级专业医院,钦奈,血液样本被收集在空腹状态。研究所的道德委员会批准了这项研究协议(025 - / HYC / IEC / 2018),和所有的研究对象给书面知情同意。调查进行了符合赫尔辛基宣言。

2.2。包含和排除标准

南印度裔参与这个调查的50岁到55岁。主题与2型糖尿病和DFU选择基于世界卫生组织标准和IDSA(美国传染病学会)李开复(国际工作组在糖尿病足)分类,分别。NGT包括主题与正常台塑(72 - 99 mg / dL),分(低于140 mg / dL)和糖化血红蛋白(低于6.0%)。2型糖尿病受试者的基础上确定台塑(> 100 mg / dL),分(200 mg / dL或更多),和糖化血红蛋白(6.5%或以上)。糖尿病没有考虑的时间。同样,受试者被感染DFU选择根据他们的系统性炎症反应的症状(白细胞> 12000 < 4000细胞/μL)和伤口大小(≥2厘米)。

学科与传染性疾病、周围血管疾病、自身免疫性疾病,和血液学的疾病和其他原因的周围神经损害,如维生素B₁₂不足,使用神经毒性药物和遗传神经病变并不考虑这次调查。

2.3。人体测量和生化参数

人体测量身高和体重测量研究对象得到使用标准技术。身体质量指数(BMI)的计算是根据公式,即:,公斤的体重除以身高的平方厘米。血压测量使用不定式豪华水银血压计。生化分析空腹血浆葡萄糖(台塑),餐后血糖(PPG)、血清总胆固醇、脂蛋白胆固醇(hdl - c)和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)在日立- 912自动分析器使用工具包提供的罗氏诊断(德国)。台塑,由葡萄糖oxidase-peroxidase分分析方法。分析了血清总胆固醇胆固醇oxidase-peroxidase-amidopyrine方法。高密度脂蛋白胆固醇测定通过直接法聚乙烯glycol-pre-treated酶。低密度脂蛋白被Friedewald公式计算。糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1c)含量用高效液相色谱法进行分析。全血细胞计数分析血液学分析仪(xn - 1000; Sysmex, Kobe, Japan).

2.4。基因分型的NRF2rs35652124多态性

DNA基因组DNA分离使用QIAamp迷你包(试剂盒)根据制造商的指示。孤立的DNA的纯度和浓度进行了分析使用热科学™NanoDrop™2000/2000c分光光度计。样品纯度为1.8 (A260/280)被用于这项研究。的NRF2启动子区域的多态性rs35652124 S1000扩大了热循环(美国Bio-Rad),使用引物:转发:5 - - - - - -CCTTGCCCTGCTTTTATCTC-3和反向:5 - - - - - -CTTCTCCGTTTGCCTTTGAC-3 。PCR是基于以下协议:最初的95°C的变性5分钟,其次是30周期在95°C的变性30年代,退火在57°C 30年代,在72°C和扩展了1分钟,紧随其后的是最后一个在72°C扩展了10分钟。PCR,扩增子的264个碱基对(bps)受到限制片段长度多态性(RFLP)使用限制性内切酶BseRI(美国内酶)按照制造商的指示。限制消化产品解决在百分之三琼脂糖凝胶和形象化Syngene G盒XR5化学发光成像系统(Syngene国际有限公司、印度)。野生CC基因型纯合得到1乐队(264个基点),CT杂合的基因型为3乐队(264、192和72个基点),和TT基因型突变纯合子两个乐队(192和72个基点)(图1)。此外,PCR产品纯化使用卡塔尔投资局快速凝胶萃取装备(美国试剂盒)和测序SeqStudio遗传分析仪(美国应用生物系统公司)。色谱图呈现在CodonCode对准器(CodonCode对准器9.0.1)。

2.5。分析NRF2 qPCR炎症标记物

5毫升静脉血经研究对象是基于rs35652124基因型。此外,外周血单核细胞(PBMCs)从全血中分离出来由Ficoll-histopaque密度梯度离心的方法。信使rna分离使用RNeasy迷你包(试剂盒)根据制造商的指示。互补脱氧核糖核酸的转换进行了使用豆类PrimeScript RT-reagent工具包。的表达NRF2,il - 10,il - 6,TNF-α在分析了研究对象使用它连接实时PCR定量实时PCR检测系统(美国Bio-Rad)。使用的引物如下:NRF2(F): 5 - - - - - -TGTAGATGACAATGAGGTTTC-3 ,NRF2(R): 5 - - - - - -ACTGAGCCTGATTAGTAGCAA-3,il - 10(F): 5 - - - - - -ACATCAGGGTGGCGACTCTA-3 ,il - 10(R): 5 - - - - - -AAGGTTTCTCAAGGGGCTGG-3 ,il - 6(F): 5 - - - - - -GTCCAGTTGCCTTCTCCCTG-3 ,il - 6(R): 5 - - - - - -AGCACGACCACGACCTTG-3 ,TNF-α(F): 5 - - - - - -TCTGGGCAGGTCTACTTTGG - ,TNF-α(R): 5 - - - - - -GGTTGAGGGTGTCTGAAGGA-3 ,GAPDH(F): 5 - - - - - -AAGAAGGTGGTGAAGCAGGC-3 ,和GAPDH(R): 5 - - - - - -GTCAAAGGTGGAGGAGTGGG-3 。

2.6。统计分析

统计分析进行了使用SPSS 20.0版。的数据被表示为连续变量 。对于非正态分布的变量,Mann-Whitney测试是用来比较中位数。分析哈代温伯格平衡是由卡方检验。确定等位基因和基因型频率分布进行卡方检验的两个双重的应急和独立 - - - - - -得分。多元逻辑回归分析计算的比值比(或)和百分之九十五置信区间。小于0.05的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。生化研究对象的特性

临床和生化特征如血糖、血压、血脂、HOMA索引表中描述的研究对象1。NGT受试者normoglycemic BMI和生化参数在正常范围内。反映疾病的严重程度,SBP,类似台塑,分,糖化血红蛋白,HOMA-IR,低密度,高血清总胆固醇,白细胞计数明显在2型糖尿病和DFU科目相比NGT ( ),而高密度脂蛋白胆固醇水平明显低2型糖尿病和DFU NGT(相比 )。

3.2。的nsSNP rs35652124 (g.178130073T > C)与2型糖尿病和DFU相关联

表2描述了rs35652124与2型糖尿病的遗传相关性和DFU。TT基因型的频率明显高于DFU科目(52%)相比,2型糖尿病(23.3%)和NGT科目(12%)。患者TT基因型有显著患二型糖尿病的发病机制和DFU相比与NGT和2型糖尿病( (1.2 - -4.2), )和NGT和DFU ( (4 - 14.9), ),相对于主体与CT和CC基因型。小等位基因中“T”明显普遍DFU主体相对于2型糖尿病(2.2 (1.5 - -3.2), )和NGT科目(2.9 (2 - 4.3), )。如图2,双向Sanger测序确定研究对象的多态性。在向前排序,“T”高峰是指示性的突变等位基因,和“C”高峰表明野生等位基因。同样,在反向测序,”一个“峰是指示性的突变等位基因,和“G”高峰表明野生等位基因。

3.3。在2型糖尿病患者和DFU低NRF2 rs35652124 (TT)基因型

如图3,NRF2表达显著下调DFU学科相比,2型糖尿病和NGT科目。但分析NRF2表达式根据患者的基因型证明DFU(2倍, ),2型糖尿病(1.1倍, ),和NGT (1-fold )主题与TT基因型突变纯合子有一个更大的下降NRF2表达相比,2型糖尿病和DFU科目与野生CC基因型纯合子。这是暗示在抑制TT基因型的抑制作用NRF2表达式。

3.4。失调在转录水平的促炎和抗炎标记在2型糖尿病患者和DFU rs35652124 (TT)基因型

抗炎细胞因子的转录水平il - 10和促炎细胞因子il - 6和TNF-α分析了基于他们的基因型的研究对象。如图4与TT基因型突变纯合子,DFU对象观察显著增加il - 6和TNF-α表达相比,2型糖尿病与野生CC基因型纯合子和DFU科目,而il - 10表达显著减少与TT基因型突变纯合子DFU科目相比,2型糖尿病和DFU科目与野生CC基因型纯合子。

此外,了解另外两个著名的单核苷酸多态性的影响NRF2子,即rs6721961 (G > T)和rs6706649 (C > T)NRF2规定,我们执行双向Sanger测序NGT和DFU科目。代表图5,没有一个分析受试者基因型突变纯合子rs6721961 rs6706649位点。NGT受试者观察野生纯合基因型在rs6721961 rs6706649位点,而DFU受试者观察杂合的基因型。然而,深入的遗传关联研究需要获得更多的证据。

4所示。讨论

长期的高血糖和细胞氧化应激的主要病理生理因素DFU (21]。在健康受试者中,氧化应激是抵消高效细胞抗氧化机制。但在糖尿病患者,长期高血糖和氧化应激导致过多的活性氧的生成导致内皮功能障碍,血管损伤,和延迟伤口愈合22]。Nrf2是一种转录因子,维持细胞内氧化还原内稳态。它授予对细胞的内源性细胞安全通过激活抗氧化和解毒基因抵抗细胞应激(23]。的差别研究已经证实了对这些Nrf2在几种疾病包括糖尿病24,25]。大量调查表明,Nrf2-Keap1级联执行一个关键的角色在氧化还原内稳态26]。

在正常的生理机能,Nrf2受到由其负监管机构Keap1蛋白酶体降解。然而,在细胞压力,Keap1半胱氨酸残基共价修改,这使Nrf2使分离Keap1复杂,搬到细胞核,转录基因的数组负责解毒和抗氧化机制。因此,Nrf2-Keap1复杂行为作为氧化还原状态的传感器(27]。然而,背后的遗传机制的失调NRF2表达式在2型糖尿病和DFU仍然是未知的。

Downregulation Nrf2是其中一个重要的因素,导致受损的血管生成(DFU学科28]。的功能障碍NRF2snp是逐渐成为一个里程碑辨别疾病发展和发展糖尿病(29日]。监管图案的单核苷酸多态性的存在NRF2基因会影响有效结合的转录因子基因,从而抑制转录(30.]。本研究分析了NRF2SNP rs35652124 (g。178130073 C / T, C。- - - - - -214G>A), in T2DM and DFU subjects. This polymorphism is located at position -214 of theNRF2启动子和不利影响Nrf2抗氧化反应的绑定元素()启动子结合位点(15]。

目前的研究表明NRF2rs35652124“TT基因型是在2型糖尿病和DFU科目显著高于健康控制和授予患二型糖尿病的发病机制和DFU意义重大。此外,它证明了NRF2表达显著减少DFU TT基因型患者。这些观察结果正好与桑托斯的报告等,这表明rs35652124水平较低有关NRF2表达式[一群酒精性肝病学科31日]。此外,一些以前的研究也表明,SNP rs35652124 (TT)减少Nrf2的绑定,因此会使转录Nrf2活性(15,32]。

shinmoyama教授等人表明,展开了调查NRF2rs35652124 TT基因型与风险增加有关日本人群中血压33]。shinmoyama教授等人也证明了TT基因型是一个强大的日本血液透析患者诱发心血管死亡率的危险因素(34]。类似地,歌等人也证明了NRF2rs35652124 TT SNP授予白癜风汉族主体风险(32]。所有这些以前的调查支持我们的发现和确认NRF2rs35652124 TT是有害的基因变异NRF2。

相比之下,有一些调查表明NRF2rs35652124 TT基因型并不是有害的基因变异,而NRF2rs35652124 CC基因型是有害的。例如,基于Marczak等人的研究在非裔美国人,主题与“C”变异等位基因明显更低的前臂血流和更高的前臂血管阻力相比健康控制。此外,氧化应激后,C等位基因表现出减少NRF2相比于“T”等位基因表达。这些发现与目前研究的差异可能主要是由于种族的差异35]。本研究是在南印度人口进行的,而上述研究是在非裔美国人进行的。有可能的是,在不同种族人群rs35652124 SNP行为不同,样本根据转录因子的调节17]。

进一步验证的功能影响rs35652124 TT基因型对胰岛素抵抗和伤口愈合过程中,我们学习了转录的il - 10,TNF-α,il - 6在研究队列基于他们的基因型。的衰落il - 10和海拔TNF-α和il - 6据报道重要的监管机构基础胰岛素抵抗和一个缓慢慢性伤口无法愈合的过程36,37]。与这些研究结果一致,我们发现减少的表达il - 10和一个显著增加TNF-α和il - 6与TT基因型,在2型糖尿病和DFU科目。总之,这些研究结果确认NRF2就是说,rs35652124 TT基因型关键基因参与氧化还原内稳态和伤口愈合,因此,它是一个诱发危险因素在二型糖尿病的发病机制和DFU。

这个工作代表表明,生物医学科学上的一大进步NRF2SNP rs35652124作为诊断遗传标记为2型糖尿病和DFU南印度人口和与转录水平的下降有关NRF2在这些科目。没有调查,到目前为止,代表这个多态性在2型糖尿病的临床意义和DFU。这个病例对照研究的力量在于它仅限于科目相同的种族。然而,这项研究的缺点是其代表性的性质,这意味着没有因果关系可以转达了。进一步研究不同民族的人口需要收集更多的证据。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

KMR和RK负责本文的构思和设计;TR进行实验和起草的手稿;杜,哒,KMR, RK负责分析和解释;和KMR、DA和RK负责修订文章的关键。

确认

这项工作由SRM科技研究所Kattankulthur,印度。作者承认“SRM-DBT合作平台,当代研究服务和技能发展先进的生命科学技术”(没有。BT / PR12987 /正/ 22/205/2015),生物技术,印度的政府。这项工作是由研究人员数量RSP-2020/165支持项目,沙特国王大学,利雅得,沙特阿拉伯。

引用

1. k . Jeyaraman t·博·m·汉密尔顿,a·p·钱德拉和h . Falhammar“糖尿病足溃疡患者的死亡率:回顾性研究513例从一个澳大利亚北部地区的中心,“BMC内分泌失调,19卷,不。1,p。2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r . s .大多数和p . Sinnock流行病学下肢截肢的糖尿病人,”糖尿病护理》第六卷,没有。1,第91 - 87页,1983。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. l . Xiong, j .谢歌et al .,“Nrf2及其下游调控基因的激活介导的抗氧化活动xueshuan xinmaining平板电脑在人类脐静脉内皮细胞,”以证据为基础的补充和替代医学ID 187265条,卷。2015年,7页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. s·m·艾哈迈德,l·罗a . Namani x j . Wang和x唐,“Nrf2信号通路:炎症的关键角色,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)——疾病的分子基础,卷1863,不。2、585 - 597年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d . Sugumar j·萨拉瓦南、r . Emdormi和t . Praveen”更新Nrf2及其活化剂的作用在疾病与氧化应激有关,”印度制药科学杂志》上,卷82,不。2、184 - 192年,2020页。视图:谷歌学术搜索
6. d . Sireesh Dhamodharan, k . Ezhilarasi诉维贾伊,和k·m·拉姆库玛儿”NF-E2协会相关因子2 (Nrf2)和炎性细胞因子在最近出现2型糖尿病,”科学报告,8卷,不。1,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. Dhamodharan, a·卡兰d Sireesh et al .,”组织的角色Nrf2高压氧在治疗糖尿病足溃疡的治疗,”自由基生物学和医学卷。138年,62年53 - 2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. f p法,a . Sparaneo d . Trombetta洛杉矶Muscarella,“表观遗传与基因管制KEAP1 / NRF2轴在实体肿瘤:关注甲基化和非编码rna,”氧化医学和细胞寿命卷,2018篇文章ID 2492063, 21页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d . Umapathy p . Balashanmugam p Vanniya Subramanyam et al .,”协会的SNP rs7181866核呼吸因子2β亚基编码GABPB1基因与肥胖和2型糖尿病在南印度人,”国际期刊的生物大分子卷,132年,第614 - 606页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. Juttada, s . Kumpatla r . Parveen诉Viswanathan,“TCF7L2多态性著名标志主题与2型糖尿病之间积极的家族糖尿病史,“国际期刊的生物大分子卷,159年,第405 - 402页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . Pichu j . Sathiyamoorthy s Vimalraj诉Viswanathan s Chatterjee,”赖氨酰化氧的影响(G473A)多态性在糖尿病足溃疡、”国际期刊的生物大分子卷,103年,第247 - 242页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. k . Ezhilarasi美国Dhamodharan诉维贾伊,“检验局维生素D受体基因的单核苷酸多态性与降低循环体内25 -羟维生素D水平的血清中微观和macrovascular并发症的2型糖尿病,”国际期刊的生物大分子卷,116年,第353 - 346页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d . Umapathy e . Krishnamoorthy诉Mariappanadar诉Viswanathan和k·m·拉姆库玛儿”(TNF -水平增高α)与(-308 g / A)启动子多态性肿瘤坏死因子-α基因在糖尿病肾病,”国际期刊的生物大分子B部分,卷。107年,第2121 - 2113页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h . y .赵”的核基因组结构和变异系数(erythroid-derived 2)——2”氧化医学和细胞寿命286524卷,2013篇文章ID, 24页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 下面你能看到:j·d·克里斯蒂,名叫j . m .•马赛克s p Reddy et al .,转录因子的功能多态性NRF2在人类增加急性肺损伤的风险,”美国实验生物学学会联合会杂志,21卷,不。9日,第2246 - 2237页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. c . Tonelli i . i c亚蔡,d . a . Tuveson“Nrf2转录调控,”抗氧化剂和氧化还原信号卷,29号17日,第1745 - 1727页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. g . Scutt a .总的来说,p . Bakrania et al .,”协会核转录因子的单核苷酸多态性(erythroid-derived 2)——2基因药物不良反应,multimorbidity,老年人脆弱,”老年病学期刊:系列,卷75,不。6,1050 - 1057年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. g . f . Korytina l . z . Akhmadishina y . g . Aznabaeva et al .,”协会NRF2 / KEAP1的途径和抗氧化防御基因多态性与慢性阻塞性肺疾病,”基因卷,692年,第112 - 102页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. e·j·科尔多瓦r . Velazquez-Cruz f . Centeno诉秋雨,l·奥罗斯科,“-653 g / A, NRF2基因变体与儿童系统性红斑狼疮肾炎,”红斑狼疮,19卷,不。10日,1237 - 1242年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m·朱周t、g .祖茂堂和z . Liang”NFE2L2rs35652124多态性和帕金森氏症的风险:系统回顾和荟萃分析Neuroreport,27卷,不。12日,第905 - 901页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. s . b .怀特里和郑x”,干扰缺氧反应作为糖尿病足溃疡的发病机理,“糖尿病/代谢研究和评论,32卷,补充1,第185 - 179页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m·谢弗和s·沃纳”,氧化应激在正常,伤口修复受损。”药理研究,卷。58岁的没有。2、165 - 171年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. k .伊藤千叶t, s高桥et al .,“Nrf2 /小加异质二聚体介导的诱导二期解毒酶基因通过抗氧化反应元素,”生物化学和生物物理研究通信,卷236,不。2、313 - 322年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t . y . Tan市川j·李et al .,“通过ERK Nrf2活性差别糖尿病对这些有助于氧化压力诱导胰岛素抵抗在心肌细胞体外和体内,”糖尿病,60卷,不。2、625 - 633年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 吴x, j .黄c .沈et al .,“缺NRF2增加肥胖易感性在鼠标更年期模型中,“《公共科学图书馆•综合》,15卷,不。2篇文章e0228559 2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j . a . David w·j·里夫金·s·拉巴尼和d . j . Ceradini”Nrf2 / Keap1 /通路和氧化应激在II型糖尿病,治疗目标”糖尿病研究杂志4826724条,卷。2017年,页1 - 15,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p .罐头,f·j·索雷尔,a·n·布洛克”结构与Nrf2 Keap1交互的基础,“自由基生物学和医学B部分,卷。88年,第107 - 101页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m . n . Valcarcel-Ares t . Gautam j·p·沃灵顿et al .,“Nrf2中断信号会损害内皮细胞的血管生成能力:影响微血管老化,“老年学的期刊。系列,生物科学和医学科学,卷67,不。8,821 - 829年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. j . h . x Wang Chen刘et al .,“关联NF-E2 2基因多态性与氧化应激有关因素,氧化状态,和最近确诊2型糖尿病在中国人口,”国际分子科学杂志》上,16卷,不。7,16483 - 16496年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . Matana p·g . Ziros d . v . Chartoumpekis et al .,“罕见的和常见的遗传变异在Keap1 / Nrf2抗氧化反应途径影响甲状腺球蛋白基因表达和传播的水平,分别为“生化药理学第113605条,卷。173年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. k·n·多斯桑托斯,r·m·弗洛伦蒂诺et al ., a语言”多态性NFE2L2基因的启动子区域是对肝硬化的易感性的遗传标记与酗酒有关,”国际分子科学杂志》上,20卷,不。14,3589年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 李k, p .歌曲,l .刘et al。”的遗传多态性Nrf2启动子区域与白癜风相关风险在汉族人群,“细胞和分子医学杂志》上,20卷,不。10日,1840 - 1850年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. y shinmoyama教授,y Mitsuda: Hamajima, t .羽”的多态性Nrf2一种抗氧化基因,在日本与血压有关,”名古屋医学科学杂志》上,卷76,不。1 - 2、113 - 120年,2014页。视图:谷歌学术搜索
34. y shinmoyama教授、y Mitsuda y Tsuruta, n . Hamajima和t .羽”的多态性Nrf2一种抗氧化基因,与血液透析患者血压和心血管死亡率,”国际医学科学杂志》上,11卷,不。7,726 - 731年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. e . d . Marczak下面你能看到,名叫j•马赛克Zeldin d . c . et al .,“在转录因子多态性NRF2和前臂血管舒张反应人类,”药物遗传学和基因组学,22卷,不。8,620 - 628年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 诉de Oliveira Leal, d . Mafra肥胖发病,”我们共同Chimica学报卷,419年,第94 - 87页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. k . o . Galstyan l . v . Nedosugova n s Martirosian et al .,肿瘤坏死因子-”修改α和主题趋化因子配体18分泌单核细胞来自患者糖尿病足综合症,”生物学,9卷,不。1,p。2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Rajan Teena等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。