Polydatin变弱14.1兆电子伏中子诱发损伤通过调控细胞凋亡和抗氧化途径和改善小鼠的造血作用

文摘

更强大的渗透力和电离能力,高高能中子辐射(HENR)通常比光子辐射构成更大的威胁,特别是在核弹等场合曝光,核事故,航天传导和neutron-based放疗。因此,出现紧急未满足的需求探索高效radioprotectants HENR。在目前的研究中,高吞吐量14.1兆电子伏中子产生的高强度蒸聚变中子发生器(HINEG),成功地建立了急性辐射综合症(ARS) HENR引起的小鼠模型。一系列的临床前研究,包括morphopathological评估,流式细胞术,外围完整的血液,和骨髓karyocyte计数,显示更严重的弊端HENR比光子辐射。在特定的,表明生存-白藜芦醇苷的浸膏得率(PD)治疗小鼠能明显增加到100%时暴露于HENR。贡献了多少减轻HENR-induced鼠标白藜芦醇苷此外,浸膏得身体减肥,脾脏和睾丸指数降低,微观结构改变的脾脏和骨髓。此外,我们发现HENR-damaged造血作用极大地避免了PD治疗等方面骨髓hemocytogenesis,脾细胞平衡、甚至外周血细胞结构。额外包含IHC调查表明,PD可以起到强有力的hematopoiesis-promoting作用对HENR通过抑制细胞凋亡,促进HO-1等抗氧化酵素。

1。介绍

辐照被应用于越来越多的领域,例如核电站,放射治疗,和航空航天,提供我们极大的好处以及一些不良反应(1]。特别是,中子辐射造成强烈的威胁比其他人由于其强大的穿透性和高电离能力。由于其物理特性和关键作用在启动链式裂变反应或参与其他类型的核过程,中子照射广泛存在于我们的生活,从机组和乘客,航空航天、核反应堆,粒子加速器放疗。因此,战略探索旨在阻止人类中子辐射损伤一直吸引很多关注时间2]。

中子分为高线性能量转移(让)辐射,这意味着电离原子自由基,从而生产更多的攻击比低让射线光子等(γ射线或X射线)的情况。的确,数量的关于不同类型的辐射生物效应的研究表明,相对生物有效性的中子(RBE)一般都是几次的低让光线在不同模型对不同指标(3- - - - - -5]。此外,甚至不同能级的中子持有不同的rb同样的观察终点。例如,确定对人类淋巴细胞与彗星试验或染色体畸变率、低能中子的RBE值高于裂变中子(6]。因此,单色的中子的必要性是生物效应应该分别详细调查,而不是不分青红皂白地由于其独特的特征。

作为一种普通弓箭粒子,中子可以穿透材料深度。然而,中子与不同级别的能源有不同的穿透能力。中子更多的能量带来的更大的tissue-penetrating能力,已被用于临床肿瘤放射治疗等中子辐射硼中子俘获治疗(真挚里)方案2]。至于中子辐射防护,很难防止high-penetrating中子相比相对较低的能源的热能中子(~ 0.025 eV)。毕竟,充分利用中子核反应容易发生的不同的能量水平,优化物理系列核素组成的盾牌能够吸收大部分相对低能中子。相比之下,高能中子可以穿透深度和实施物理预防威胁,引发的重大需求为探索医疗对策高高能中子辐射防御的最后一行(7]。然而,不容易产生足够高剂量率与高水平的单色的中子能量生成适当的生物效应用于医学研究。

1935年中子的发现后,已经取得了很大进展关于中子生物学,主要调查的是集中在RBE的研究中,剂量学研究,真挚里优化,一些试图让一个潜在的中子损伤机制(8]。然而,随着药理预防探索,更少的进行了研究,除了几个有关细胞因子和天然抗氧化剂9,10]。在目前的研究中,我们试图建立一个急性辐射疾病(ARS)小鼠模型由14.1兆电子伏高通量的中子辐照,即世界领先的设备命名为高强度蒸聚变中子发生器(HINEG) [11),努力发展理想的候选药物伤害。

Polydatin (PD);3、40、5-trihydroxystibene-3-b-mono-D-glucoside),提取蓼属植物cuspidatum,是一个小的天然化合物施加各种治疗活动包括抗氧化和抗炎(12]。先前的研究已经表明PD也可以改善γ辐射诱导损伤在多个器官如肺、睾丸,并通过清除ROS肠,激活抗氧化,或调节细胞凋亡和许多其他相关途径(13- - - - - -15]。因为中子辐射引起了甚至爆发强烈的毒性自由基和细胞凋亡失衡,我们做了一个假设,PD仍然可以改善农业研究所的结果通过全面的生物活性。因此,建立农业研究所采用小鼠模型测试PD政府能否发挥对高能中子辐射防护和推出的潜在机制。

2。材料和方法

2.1。动物和治疗

雄性野生型8周旧Balb / c小鼠获得中国科学院上海实验动物中心,保持在23日与12°c到25°c h光/暗周期。在入学之前的实验中,小鼠首先住了一个星期,以适应新的环境。生活条件和协议都是海军医科大学机构批准的动物保健和使用委员会按照指南发表的实验动物保健和使用由美国国家卫生研究院出版(96 - 01)。

PD (Sigma-Aldrich 100毫克/公斤0.1毫升5% DMSO)或0.1毫升DMSO只有在PBS(5%)交付给实验小鼠在相应的组织通过腹腔内注射前一天红外曝光和继续每天最后一个。对动物的生存调查,所有的老鼠都被仔细地,至少观察一天两次(每天早上和晚上)多达30天邮报红外做出良好的记录动物的状态和存活率。至于组织抽样实验,小鼠麻醉(水合氯醛10%的生理盐水,腹腔内注射)和牺牲收获不同的样品申请下一个决心第一天,第三天,第七天,,如果还活着,天30后IR。心脏灌注组织抽样之前,避免血液的潜在干扰背景进行使用以下immunohistological分析等实验。

2.2。中子辐照和剂量测定法

我们采用了高强度蒸聚变中子发生器(HINEG),位于核能安全技术研究所,中国科学院,提供快速中子辐射来源。通过加速氘离子击中氚目标,HINEG设计生产蒸融合14.1兆电子伏单色的中子。实际上,在退出不可避免的污染中子剂量的5%左右γ射线,其对生物效应的贡献还视为微不足道的由于更高的RBE的中子。老鼠,关在一个塑料盒子,一定弧确保每个细胞保持相等的距离中子源,暴露在单一剂量的HENR(图S1)。

使用^238年U裂变室中子收益率从HINEG设备被衡量 。从一束中子吸收剂量可能会被考虑计算的能量吸收的每个组织元素与中子反应。反应的类型,当然,取决于中子能量。快速中子约14.1兆电子伏,能量传递的主要机制是弹性碰撞。快速中子在弹性散射的情况下,分散核能量消散附近的初级中子相互作用。吸收的辐射剂量在本地以这种方式被称为第一个碰撞剂量和决定完全由主中子通量;散射中子后不被认为是主要的交互。对于快速中子,第一个碰撞从能量的中子剂量率是 在哪里是能量的中子通量是什么 ,中子每厘米²每秒,的散射在部分吗元素中子的能量E在谷仓×10⁻²⁴厘米²,平均分数能量从中子转移到分散的原子在与中子碰撞,然后呢是原子的数量每公斤的元素。

根据样品的中子的影响,计算每组吸收剂量的0.64 Gy, 0.95 Gy, 1.54 Gy,分别和2.91 Gy(见表中更多的细节S2)。

2.3。生物参数测定

每个老鼠的体重测量每3天直到他们牺牲了。体重曲线生成基于均值的平均和标准误差(SEM)每组。计算脾脏和睾丸指数,以上都是切除和加权后的老鼠被杀。采用下面的公式得到最终结果:

2.4。外围完整的血细胞计数分析

后小鼠麻醉的麻醉机和异氟烷(Norvap,英国),血液样本(0.7毫升)得到的内眦静脉并收集到ethylenediaminetetraacetic acid-coated抗凝管下面的分析通过一个自动血细胞分析仪(迈瑞、深圳、中国)根据生产的指令。然后,一个综合的结果包括白细胞、红细胞表面,plt、他们的子集是输出和调查。

2.5。骨髓Karyocyte计数

左股骨的牺牲老鼠躲在双方和反复洗1毫升PBS 3倍至股骨变白。然后,细胞悬液过滤100μm细胞过滤器(美国新泽西州BD猎鹰)和在1500转离心5分钟。浮在表面的丢弃,颗粒与1毫升细胞溶解红细胞裂解缓冲10分钟去除红细胞,离开的骨髓有核细胞洗和最终resuspended 1毫升PBS。流式细胞术当时执行枚举每个股骨的总有核细胞内样品流量的1分钟10μl / min。

2.6。脾细胞凋亡

小鼠脾脏被隔离和地面和金属条200 -网状金属网,然后,单个细胞悬液。用1毫升PBS两次,洗净后的细胞首先孵化FITC 30分钟然后用PI染色染料根据制造商的操作手册(TransGen生物技术,北京)。采用流式细胞术检测凋亡每组的性能。至少10000的事件是每个样品的收集和分析。

2.7。组织病理学和形态测量学

脾脏和股骨被移除和4%多聚甲醛固定至少24小时。接下来,样本嵌入在石蜡和切成薄片(4μ米厚的)在接下来的染色分析。我们应用的苏木精和伊红染色(圆))进行常规组织病理学组织歧视。确定特定的分子改变,我们进行了免疫组织化学分析(包含IHC)显示使用抗体:anti-Heme oxygenase-1 (HO-1), 1: 1000;anti-Keltch-like ECH-associated蛋白1(扣留1),1:1500;和anti-sirtuin 1 (SIRT - 1), 1: 500。)幻灯片在显微镜下进行调查(尼康、T1-SAM、日本)改编用CCD相机(尼康、DS-Ri2、日本),使用一个自动IHC幻灯片进行扫描数字幻灯片扫描仪(Pannoramic MIDI, 3 d HISTECH、匈牙利)。IHC图片的定量分析是使用IHC分析器执行插件ImageJ软件(16,17]。

2.8。免疫印迹分析

在指定的时间点,动物被牺牲和肺组织被隔离和快速冻结在液态氮;然后,他们被储存在-80°C。蛋白质的提取采用m /哺乳动物蛋白质提取试剂(热费希尔科学)根据制造商的指示。阻塞在室温下1小时后,探讨了膜在一夜之间在4°C的主要抗体如Bcl2(细胞信号技术,1:1000)和肌动蛋白(Proteintech, 1: 1000),然后第二抗体(细胞信号技术,1:5000)。

2.9。统计分析

所有数据了 ,和使用SPSS 22.0软件进行统计分析(美国芝加哥SPSS Inc .)。GraphPad棱镜6软件(美国加州GraphPad软件有限公司)是利用图表。至于生存率比较,执行kaplan - meier方法和下面的生存率较确定的意义。此外,统计两组之间的意义取决于学生的 - - - - - -测试。时被认为是具有统计学意义的差异值小于0.05。

3所示。结果

3.1。动物的生存

24 Balb / c小鼠被随机分配到不同的组(8老鼠为每个)包括0 Gy DMSO组,2.91 Gy DMSO组和2.91 Gy PD组。密切观察动物的性能和存活曲线。虽然至上为这个实验,采用中子辐射剂量的动物耐受情况慎重考虑,仅仅是大约一半的老鼠死亡直到一个月后红外曝光(图1)。形成鲜明的对比,没有2.91 Gy PD组老鼠死于观察术语就像nonradiation组。

3.2。生物特征参数

生物参数的实验测量老鼠1天,3天,7天,中子辐照后32天。老鼠,牺牲D32,收到0.64 Gy, 0.95 Gy, 1.54 Gy, 0 Gy辐射剂量,而其他动物只暴露于辐射(表2.91 Gy1)。考虑到红外造成潜在的死亡的老鼠,老鼠我们分配另一个10到2.91 Gy红外DMSO组。所有的动物体重D32组表1结合上面的生存分析的跟踪,和数据分析整合。最后,至少8为每个组小鼠体重被录取到统计数据。所描述的曲线,无论选择哪个IR的剂量,每个实验群体表现出先下降然后增加体重变化趋势(数据2(一个)- - - - - -2 (d))。特别是,当剂量起来1.54 Gy或2.91 Gy,有或没有统计意义PD政府显示几天后红外(图2 (c): , ;图2 (d): )。

辐照组包括0.64 Gy, 0.95 Gy,和1.54 Gy为D32剂量组,2.91 Gy集团D1, D3, D7受到器官指数确定(图3)。脾脏、器官指数急剧下降相对较短的时期内,红外(图3(一个)D1: ,D3: ,D7: )。红外+ DMSO组相比,这个损坏被PD参数被越来越好随着时间的流逝,D7意义显示( )。32th天IR,受损的脾指数由红外似乎恢复到正常水平。此外,PD政府这个指数明显升高0.95 Gy和1.54 Gy组与相应的红外+ DMSO溶液治疗组(0.95 Gy, ;1.54 Gy, )。至于睾丸,指数降低了通过红外D7,纠正的PD大( ),虽然没有观察到的其他意义比较(图3 (b))。然而,一个明确的剂量依赖性降低出现在红外+ DMSO组32天IR,略微海拔PD治疗组(图中观察到3 (d))。

3.3。骨髓有核细胞

小鼠注射5% DMSO只有或包含PD受到2.91 Gy中子辐射或虚假的剂量。左股骨的老鼠是孤立的,他们的骨髓是刷新BMNC评估。红外照射下,红外DMSO组失去了大部分的BMNC DMSO组相比,在相应的时间点(D1: ;D3: ;D7: )。由于民主党政府,IR-compromised BMNC每个红外DMSO组大大恢复D1 ( )和D3 ( )。此外,似乎BMNC nonradiated组,包括DMSO组和PD组,开始下降在D7相对于之前的时间点,这应该是由于造血毒性溶剂DMSO溶液。

3.4。外围血液研究

确定改善辐射诱导的PD缺陷造血的能力,鼠标外围全血细胞计数(CBC)进行了分析在D1, D3, D7 2.91 Gy中子辐射。

见数据4(一)- - - - - -4 (d)、白细胞(WBC)、淋巴细胞(淋巴)、单核细胞(星期一)和粒细胞(Gran)共享一个相似的红外损伤改变风格,下降,最低的三个时间点指望D3。至于WBC(图4(一)),都是相当大的整个时间进程的差异( D1, D3, D7),明显改善PD治疗效果同时出现( D3和 D7)。主要组成部分的白细胞,淋巴数量也大幅下降迅速,在红外( D1, D3, 对于D7, DMSO组相比,分别)。PD救出了这个缺陷,意义上观察到D3 ( D3,与红外DMSO组相比)。此外,PD似乎提高了D1和D7 IR-suppressed Mon水平。然而,我的数量是太少发现D3的IR组。

数据4 (e)- - - - - -4 (k)描述的结果红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB),平均微粒体积(MCV)、平均微粒血红蛋白(妇幼保健),平均微粒血红蛋白浓度(MCHC)和红细胞分布宽度(RDW)在小鼠外周血。不像白细胞,关于这个小组没有发现显著变化。

红外三天后,PLT值显著降低( )和D7继续下跌低得多的水平( )。然而,治疗PD PLT计数增加辐照小鼠相比,辐照小鼠( D3)。类似于这是PCT性能,显著区别红外DMSO和红外PD组D3 ( )。尽管MPV数据告诉我们不同组的血小板应该有类似的个体体积(图4(米)由红外),血栓水平明显升高随着时间的推移(D7, )由PD治疗(D7,再减 ;图4 (o))。

3.5。细胞凋亡

脾细胞的凋亡率评估通过流式细胞术使用的膜联蛋白V / PI染色设备。代表点绘制在图的照片5(一个)被分成四个象限包括早期凋亡象限(LR)和晚期凋亡象限(UR),这表明总细胞凋亡率的总和。从点的情节,我们可以实现直接评估,在任何一个时间点,点的总和LR和你象限转向更个人辐照,和这一趋势在一定程度上阻止了PD治疗(图5(一个))。此外,三个独立重复实验的总结数据为我们提供了更具体的统计数据(图5 (b))。辐射暴露下,细胞凋亡的比例飙升很大程度上与相应的DMSO组(D1,相比 ;D3, ;和D7, ),尽管PD政府减毒之后这个障碍(D3, ;D7, )。此外,建议IR刺激脾细胞凋亡率达到了最高峰D1,然后下逐渐随着时间的推移,显示脾脏细胞凋亡反应特点风格中子辐照压力(图5 (b))。

探讨细胞凋亡改变更全面,我们世行法适用于小鼠肺组织评估antiapoptosis bcl - 2分子的水平。如图5 (c)显然,红外管制bcl - 2表达。大大相反,PD政府恢复这一变化,加强这个关键antiapoptosis调节器。

3.6。组织学检查

脾脏和骨髓的组小鼠解剖和组织病理学检查在不同的时间点以及研究。我们进行了在不同放大显微镜检查(数字6和7)。至于脾脏,低能耗的目标,我们发现脾脏的白色果肉的密度更低的红外照射后所有通过实验课程。此外,白色果肉失去了正常组织相比,DMSO / PD组更清晰更大胆的称为边缘区举行。大功率目标提出了更多的细节照片显示的整体细胞密度辐射脾脏是大大减少,大部分的白色果肉萎缩,成为混乱。考虑到上述所有观察结果比较IR组在不同的日子里,我们可以看到,脾脏主要损坏了D3和D7略有反弹。然而,组织学调查显示,所有的有害影响中子辐射对PD管理下的脾脏组织显然是松了一口气。关于骨髓,相似的组织学改变观察的脾(图7)。中子严重破坏骨髓的微观结构,造成液泡和混乱,并且极大地降低了骨髓细胞,特别是造血祖细胞的系列。相比之下,尽管治疗PD小鼠也暴露于相同的中子辐射剂量,其骨髓标本近看起来一样sham-radiated组,表明PD施加强大的造血过程增强了机体接受IR-induced危机。

3.7。免疫组织化学分析

探讨PD的辐射防护作用的潜在机制对中子辐射损害,我们应用IHC检测HO-1分析,扣留1,SIRT - 1。然而,脾细胞性非常高,人工调查得分IHC图片会更容易出错的主体性不同的病理学家。因此,我们进行这部分由ImageJ软件配备包含IHC分析器插件。虽然代表图像没有呈现出鲜明的视觉对比积极染色的职业在不同的组,显著差异仍在观察后统计计算(图8)。例如,HO-1表达显著升高了PD管理D1和D3 pre - ( D1和 D7)和红外( D1和 D7)。至于扣留1和SIRT 1,组间没有明显的变化根据统计分析。虽然不显著,略有增加的衬衫1表达PD后政府还注意到这里。

4所示。讨论

在这项研究中,一个中子辐射诱导ARS采用小鼠模型确定有效的天然抗氧化剂PD能够防止严重的伤害。令人信服的数据积极支持这一假设,表明PD政府改善IR和改善后的存活率IR-induced身体减肥和脾脏和睾丸萎缩(数字1- - - - - -3)。提前,明显的证据表明,PD,有力地既可以提升内部和骨髓造血恢复对中子损失和现在更好的性能在末梢全血计数测试(数字4和9),这进一步确定通过组织学分析脾脏和骨髓(数字6和7)。此外,建议调节细胞凋亡和抗氧化剂在PD信号通路可能发挥了重要作用的辐射防护造血作用(数字5和8)。

中子实验发现以来的1932年,其生物效应已经引起了极大的兴趣,并有堆积如山的相关研究对中子生物,其中单色的中子被越来越多的关注,因为它更可行、合理的机制探索bioresponse中子使用单一层次的能量,而不是复杂的混合物(2]。由于限制的中子通量前面的辐照器,很难使高单色的中子诱发ARS动物模型,因为动物暴露和约束之间的冲突持续时间剂量率不足。然而,我们采用了HINEG系统,它也可以显示14.1兆电子伏的高通量的中子产生鼠标ARS模型利用,来克服这个障碍。与我们对电离光子的先前的研究保护相比,类似的现象,比如存活率下降,体重损失,关键器官萎缩,和造血组织细胞损失也明显的中子ARS模型(18,19]。中子的损害比这高得多的光子,以相对较低的剂量导致类似的结果和先进的即将到来的受伤的高峰,所有这些都促进了中子的洞察力生物学这一状况。

在当前的研究中,PD恢复不到50%的存活率高达100%,显示出其强大的防护能力对中子(图1)。的确,更有说服力,如果中子照射能牺牲大部分的科目。因此,我们将增加总剂量提高设施升级后的中子通量在不久的将来。体重明显下降后最初几天红外风格存在剂量依赖的相关性,最低的平均体重值下降随着剂量爬(图2)。然而,PD政府大幅减少主要身体减肥,反映其功效,帮助通过农业研究所(图的关键的早期阶段2)。

众所周知,造血系统损伤是农业研究所发展的主要因素之一,由于其深刻的损害导致造血subsyndrome积极增殖的祖细胞(20.,21]。很长一段时间,主要对策对红外寻求保护策略来保护受损造血前体细胞或恢复其功能22]。最近,白藜芦醇的强大效果恢复全血细胞减少症引起的电离光子观察(23]。白藜芦醇的前兆,PD施加许多类似的生物医学性能如抗血小板聚集、抗氧化作用、心血管活动、抗炎和immune-regulating函数(24]。在目前的研究中,PD把IR-injured BMNCs(图9),减轻骨髓的细胞结构和微观结构(图7),血液细胞的主要来源,正如所料,减轻外周血细胞减少包括淋巴细胞、粒细胞、白细胞、plt(图4)。此外,相同的趋势被发现在脾标本检查(图6)。除此之外,上述指标遵循相同的趋势随着时间的最小值出现在D3,除了PLT价值进入对D7(图的底部4)。这可能是由于更长的寿命和更少的辐射敏感度的plt淋巴细胞相比,导致外周血plt的相对延迟下降。

细胞凋亡增加最重要的功能是一个礼貌的IR细胞毒性,首先,我们对有核脾细胞进行凋亡检测探索潜在的机制。立即红外后,细胞凋亡率增加,到达山顶价值D1,紧随其后的是稍微连续减少D3和D7(图5)。集体,凋亡有核脾细胞红外后立刻飙升至高潮,显然比血液清单作出了回应。毕竟,花了一些时间发生的细胞凋亡细胞死亡,而存在的延迟血液清单。然而,PD减轻细胞凋亡大大尽管D3和D7与统计时间点差异。更重要的是,世行数据支持PD的凋亡作用辐射防护(图5 (c))。然而,更广泛的调查检测等其他apoptosis-relevant效应器应该考虑对HENR验证antiapoptosis PD的作用在未来的研究。

先前的研究表明,PD可以防止神经元和肝细胞通过增加衬衫1的表达和活动,这是非常重要的造血干细胞的功能(23,25,26]。作为PD表现出极大的性能在缓解HENR引起的造血功能损伤,我们首先假设的衬衫1激活可能改善造血作用。然而,从IHC结果,我们发现PD仅仅略有升高的衬衫1阳性染色。同样,没有观察到显著改变在扣留1包含IHC分析,这是一个重要的抑制剂抗氧化基因Nrf 2。考虑到HENR造成严重细胞死亡,IHC数据反映整体的综合影响脾细胞,前者可能发挥更重要的作用后产生的积极的染色均匀下降HENR不管蛋白质的目标。即使是强大的抗氧化酶,HO-1发现减少了HENR,但它显然是提高PD预处理和post-HERN暗示cytoprotective PD对各种氧化应激和炎症反应的作用[27]。然而,考虑上面提到的混杂因素如HENR-induced细胞死亡和细胞异质性的体内研究,目标更具体的方法直接在特定类型的细胞会在未来采用mechanism-exploration研究。

总之,目前的研究表明,PD起到了保护作用对中子红外损伤小鼠造血作用加速,有核血细胞的抑制细胞凋亡,调节抗氧化功能如HO-1通路。我们的发现可能解释一些特征14.1兆电子伏的高通量的中子引起的生物效应并提出PD可以有力地减轻这些损失,表明其潜在作用的新战略高能中子红外损害的预防。

数据可用性

所有的数据用于支持本研究的发现是由海军在中国医科大学和中国科学院在许可证,所以不能免费提供。请求访问这些数据应通过邮件向郭博士jiamingguonmu@smmu.edu.cn。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

嘉明郭,婷婷刘长马同样贡献了这项工作

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(31900890)、国家自然科学基金的关键项目的中国(11635014)、上海航行程序(19 yf1459000),和海军医科大学内侧保护项目(WL-MS-02)。

补充材料

图S1:在老鼠的照片准备好接受HENR。表S2:表计算剂量值基于直线距离辐射源。(补充材料)

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