) and age- and sex-matched healthy controls (). Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were cultured and stimulated by anti-CD3/CD28. The level of ROS, anion superoxide (O2-), and L-𝛾-glutamyl-Lcysteinylglycine (GSH) was measured by flow cytometry in lymphocytes/CD4+ T cells. The gene expression level of gp91phox, catalase, superoxide dismutase 1/2 (SOD), and nuclear factor-E2-related factor (Nrf2) was also measured by real-time PCR. We found that lymphocytes/CD4+ T cells of RRMS patients at the relapse phase significantly produced higher levels of ROS and O2- compared to patients at the remission phase ( value < 0.001) and healthy controls ( value < 0.001 and value < 0.05, respectively). Interestingly, the gene expression level of gp91phox, known as the catalytic subunit of the NADPH oxidase, significantly increased in MS patients at the relapse phase ( value < 0.05). Furthermore, the catalase expression augmented in patients at the acute phase ( value < 0.05), while an increased expression of SOD1 and Nrf2 was found in RRMS patients at relapse and remission phases ( value < 0.05). The increased production of ROS in CD4+ T cells of RRMS patients highlights the importance of amplifying antioxidant components as an efficient approach to ameliorate disease activity in MS patients."> 氧化还原平衡的CD4 + T细胞复发缓和多发性硬化病人 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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氧化医学和细胞寿命
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氧化医学和细胞寿命/2020年/文章

研究文章|开放获取

体积 2020年 |文章的ID 8860813 | https://doi.org/10.1155/2020/8860813

穆罕默德Javad Tavassolifar Abdorreza nas Moghadasi, Behnaz Esmaeili, Omid Sadatpour,穆罕默德·Vodjgani Maryam Izad, ”氧化还原平衡的CD4 + T细胞复发缓和多发性硬化病人”,氧化医学和细胞寿命, 卷。2020年, 文章的ID8860813, 9 页面, 2020年。 https://doi.org/10.1155/2020/8860813

氧化还原平衡的CD4 + T细胞复发缓和多发性硬化病人

穆罕默德Javad Tavassolifar,1 Abdorreza nas Moghadasi,2 Behnaz Esmaeili,3 Omid Sadatpour,1 穆罕默德Vodjgani,1 和 Maryam Izad1,2

1免疫学,医学院的德黑兰,伊朗德黑兰大学医学科学院

2女士研究中心、神经科学研究所,德黑兰大学医学科学院,德黑兰,伊朗

3免疫学、哮喘和过敏研究所(IAARI),德黑兰大学医学科学院,德黑兰,伊朗

学术编辑器:克里斯托弗·霍斯特Lillig
收到了 2020年8月14日
修改后的 2020年11月01
接受 2020年11月15日
发表 2020年12月07

文摘

作为一个普遍的中枢神经系统自身免疫性疾病年轻人,多发性硬化症(MS)是由T细胞,尤其是CD4 +子集。给定的扰动的证据表明,活性氧(ROS)生产女士发病和进展的一个关键的角色,其监管通过抗氧化分子太重要了。在这里,我们调查了氧化还原系统组件的MS患者的淋巴细胞和CD4 + T细胞。这项研究是进行复发缓和名RRMS患者(女士 )和年龄,sex-matched健康对照组( )。外周血单核细胞(PBMCs)被anti-CD3 / CD28培养和刺激。ROS水平,阴离子超氧化物(O2- - - - - -),和L——glutamyl-Lcysteinylglycine(谷胱甘肽)的流式细胞术测定淋巴细胞CD4 + T细胞。的基因表达水平gp91phox、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD) 1/2,和核factor-E2-related因素(Nrf2)也是衡量实时PCR。我们发现淋巴细胞CD4 + T细胞/名RRMS患者的复发阶段显著较高的活性氧产生和O2- - - - - -相比,患者在缓解期( 值< 0.001)和健康对照组( 值< 0.001和 值< 0.05)。基因表达水平的gp91phox,有趣的是,被称为NADPH氧化酶的催化亚基,在MS患者显著增加复发阶段( 值< 0.05)。此外,过氧化氢酶表达增强患者在急性期( 值< 0.05),而SOD1的表达增加,Nrf2名RRMS患者复发和缓解阶段( 值< 0.05)。ROS的生成增加CD4 + T细胞的名RRMS患者突出放大抗氧化成分的重要性作为一个有效的方法来改善医学患者的疾病活动。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种炎症和免疫介导性疾病中常见的中枢神经系统(CNS)的年轻人(1]。而世界上发病率有增加的趋势,女士疾病预防和管理可以减少社会经济影响2]。遗传因素和环境刺激,发挥实质性作用敏感性[女士1]。迄今为止,许多研究指出,CD4 + T细胞群体的核心作用在疾病发病机理。承认myelin-like肽后,循环CD4 + T细胞渗透进入中枢神经系统,导致脱髓鞘通过各种效应分子(3,4]。此外,越来越多的证据推测氧化应激参与许多自身免疫性疾病的发生和发展,包括[女士5,6]。

术语“氧化应激”被描述为一个扰动平衡活性氧(ROS)和抗氧化分子(7]。ROS指的是一群分子通过reduction-oxidation产生氧化还原反应或电子激发。超氧化物阴离子(O2⋅-)、氢氧自由基(⋅哦),过氧化氢(H2O2)是主要的ROS,突出所产生的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶类、氮氧化物)[8,9]。ROS参与几个生物活性作为第二信使信号级联,特别是在免疫系统和中枢神经系统8]。先前的研究表明,ROS全面影响T细胞分化和增殖10,11]。在正常代谢,抗氧化系统控制ROS-mediated信号通路(7]。活性氧的积累NOX-deficient或早期反应基因的x - 1基因敲除小鼠(IEX-1)增强Th17 [12,13]。此外,减少表达CD25、CD69,生产2被发现的CD4 + T细胞转录因子核对待factor-E2-related因素(Nrf2)活化剂14]。

抗氧化系统酶和非酶的抗氧化剂清除元素。前者主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽还原酶(GR)和硫氧还蛋白还原酶,由Nrf2监管。后者包括降低L - glutamyl-Lcysteinylglycine(谷胱甘肽)15,16]。

迄今为止,氧化应激的意义在自身免疫性疾病的病理生理学,尤其是女士,很好解释。血液样本的数据名RRMS患者建议ROS增加生产和抗氧化能力受损,这是伴随着核因子kappaβ(NF -κβ)刺激17]。更高层次的超氧化物也与microglia-induced髓磷脂降解[18]。氮氧化物的参与在实验性自身免疫性脑病(运算单元),女士的动物模型,也被报道(19]。使用微阵列,显著地调节表达氮氧化物和Nrf2女士在激活病变(20.,21]。同时,显著降低SOD、GPX活动已被证明在隔绝名RRMS患者CD4 + T细胞(22]。富马酸二甲酯(DMF)施加其影响发展女士通过Nrf2通路的激活(23,24]。

关于重要性的氧化应激和CD4 + T细胞在MS发病机理,我们决定研究氧化剂和抗氧化能力的淋巴细胞/名RRMS患者CD4 + T细胞,在复发和缓解阶段,与健康对照组相比。

2。材料和方法

2.1。参与者

29名RRMS患者,诊断基于麦当劳诊断标准[女士25)考虑病人的历史和磁共振成像(MRI),参与了本研究。14例复发阶段( 和 , )和15个患者在缓解期( 和 , )。所有患者指的是伊朗新浪总医院的神经学研究中心,德黑兰大学医学科学院,德黑兰,伊朗。在急性期患者的入选标准包括不接受任何疾病修饰治疗(儿童)和皮质类固醇之前至少三个月。所有的患者在缓解期阶段收到了干扰素-β。此外,15名健康对照组(12个女性和3男性, )参加这项研究被定义为个体没有女士史或其他自身免疫和炎症性疾病。

患者和健康对照组没有收到任何抗氧化补充剂前至少4周取样。参与者被告知的过程研究,并获得了知情同意。所有参与者的伊朗的起源。研究伦理委员会批准德黑兰大学医学科学院(TUMS)“IR.TUMS.MEDICINE.REC.1398.044。”

2.2。细胞培养

外周血单核细胞(PBMCs)是由聚蔗糖密度梯度分离沉降(Lymphodex, Inno-Train,德国)。PBMCs培养的浓度 细胞/好,激活与可溶性反CD3 / CD28马伯(0.1μg / mL)(瑞典Mabtech) 1640年RPMI 72小时介质(美国Gibco),含有10% ( )的边后卫(Biosera-France fb - 1001)和1% Penicillin-Streptomycin解决方案100 x (Biosera-France)和孵化37°C湿润5%股份有限公司2。

2.3。流式细胞术

评价细胞内活性氧的生产水平,ROS和过氧化物检测化验设备(美国ab139476)使用。根据说明书,大约 培养细胞收获、清洗和孵化与渗透绿色探针(与过氧化氢反应,过氧亚硝基(ONOO⎯)、羟基自由基(HO)、一氧化氮(NO)和peroxyradical (ROO))和橙色探针(特别是超氧化物反应(O2⎯在37°C) 30分钟。同时,谷胱甘肽水平使用谷胱甘肽是一种抗氧化剂分子测量试验设备(美国ab112132)。简单地说,细胞培养后, 细胞被收获,水洗,孵化和硫醇绿色染料20分钟在24°C。分析细胞内ROS /超氧化物和CD4 + T细胞中谷胱甘肽,反CD4-APC(美国Biolegend)添加到细胞以前沾ROS /超氧化物和谷胱甘肽探针通过流式细胞术和评估。ROS /过氧化物及谷胱甘肽产量计算基于不同刺激,如果细胞的平均荧光强度。

2.4。实时聚合酶链反应

评估基因表达水平的gp91phox, NADPH氧化酶亚基,和抗氧化剂酶,包括猫、SOD1, SOD2, Nrf2,从刺激细胞总RNA提取RNX-plus解决方案(RN7713C、Sinaclon、伊朗)根据制造商的指示。RNA浓度和完整性测量使用NanoDrop(热费希尔)。孤立的RNA DNase对待我(美国Fermentas)消除基因组DNA。随后,互补脱氧核糖核酸合成使用互补脱氧核糖核酸合成装备(美国热费希尔科学)。实时PCR进行ABI第一步+实时PCR系统(应用生物系统)使用2 x SYBR绿色qPCR混合+(火箭)(Ampliqone、丹麦)。这些基因的相对表达水平是由18 s rRNA规范化2−看家基因和计算ΔΔCt方法。引物的序列表中列出1。
基因名字 正向引物( ) 反向引物( )
gp91phox CTGGAAACCCTCCTATGACTTG GTGATGACCACCTTCTGTTGAG
猫 TGCTGAATGAGGAACAGAGGAA CCTCACAGATTTGCCTTCTCC
Nrf2 CCATTCCTGAGTTACAGTGTCT CTGTGGAGAGGATGCTGC
SOD1 AGCGAGTTATGGCGACGAAG CAGCCTGCTGTATTATCTCCA
SOD2 CTCAGGTTGGGGTTGGCT TGAAGGTAGTAAGCGTGCTCC
18 s rRNA GTAACCCGTTGAACCCCATT CCATCCAATCGGTAGTAGCG
表1
通过实时PCR引物用于基因表达分析。
2.5。统计分析

所有的分析是由社会科学统计软件包(SPSS)软件版本21.0 (SPSS Inc .);芝加哥,美国)。单向方差分析和图基的事后测试被用于比较超氧化物和CD4 + T细胞谷胱甘肽水平名RRMS患者和健康对照组之间。此外,基因表达的分析研究组之间进行了使用其他软件(2009年版)。数据表示为 。结果与 值小于0.05被认为是重要的。

3所示。结果

淋巴细胞的活性氧和抗氧化剂水平的评价/ MS患者的CD4 + T细胞,29名RRMS患者复发和缓解阶段和15名健康对照检查在当前的研究中(表2)。
特征 名RRMS患者 控制( )
复发阶段( ) 缓解阶段( )
入选标准 名RRMS患者复发 患者接受干扰素-β 健康的成年人
排除标准 免疫抑制药物在前3个月的历史 其他药物的历史 自身免疫性疾病史
性别(女性/男性) 11/3 12/3 12/3
年龄(年)
eds得分 - - - - - -
疾病持续时间(年) - - - - - -
表2
MS患者和健康对照组的特点和一些包含和排除标准。
3.1。ROS /超氧化物和谷胱甘肽生产名RRMS患者CD4 + T细胞的增加

名RRMS患者为研究氧化应激现象,我们分析了ROS /过氧化物生产谷胱甘肽细胞内水平如果刺激淋巴细胞和CD4 + T细胞。淋巴细胞第一次被封闭在一个向前和散点图。CD4 + T细胞产生活性氧/超氧化物和封闭的淋巴细胞谷胱甘肽进行了分析。控制策略确定ROS /超氧化物和封闭的淋巴细胞和CD4 + T细胞谷胱甘肽生产数据所示1和2。

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图1
代表控制策略ROS /超氧化物和淋巴细胞谷胱甘肽生产的名RRMS患者和健康对照组。ROS /超氧化物和生产谷胱甘肽(a)如果和(b)刺激淋巴细胞是由流式细胞术在无污点的(绿线),健康对照组(橙色线),名RRMS患者复发和缓解阶段(分别为红色和蓝色线)。
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图2
代表控制策略ROS /超氧化物和CD4 + T细胞谷胱甘肽生产名RRMS患者与健康对照组相比。ROS /超氧化物和生产谷胱甘肽(a)如果和(b)刺激CD4 + T细胞是由流式细胞术在无污点的(绿线),健康对照组(橙色线),名RRMS患者复发和缓解阶段(分别为红色和蓝色线)。

显著更高的生产活性氧在淋巴细胞和CD4 + T细胞在名RRMS患者复发阶段相比,缓解期患者和健康人( 值< 0.02和 分别为值< 0.001)(数据3(一)和3(b))。ROS水平也增加了名RRMS患者在缓解期与健康人相比( 值< 0.05)。此外,我们观察到高架O2- - - - - -生产的名RRMS患者淋巴细胞复发阶段相比,缓解阶段( 值< 0.05)(图3(c)),而O2- - - - - -显示增加产量在名RRMS患者CD4 + T细胞复发阶段相比,缓解期患者和健康人( 值= 0.002, 分别为值< 0.001)(图3(d))。


图3
ROS /过氧化物生产谷胱甘肽细胞内水平衡量的淋巴细胞和CD4 + T细胞流式细胞术名RRMS患者和健康对照组。活性氧产量(a)和(b)淋巴细胞CD4 + T细胞过氧化物生产(c)淋巴细胞和CD4 + T细胞(d)和细胞内谷胱甘肽水平(e)淋巴细胞和CD4 + T细胞(f)隔绝名RRMS患者复发和缓解阶段和健康对照组。单向方差分析是用来研究在研究群体的差别。图基的事后测试是用来比较的意思。 值≤0.05; 值≤0.001。

我们还发现了一个更高级别的谷胱甘肽在名RRMS患者淋巴细胞比健康人复发和缓解阶段( 值< 0.05和 值< 0.001)。有趣的是,谷胱甘肽水平在名RRMS患者的淋巴细胞增加缓解与复发阶段(阶段相比 值= 0.004)(图3(e))。此外,细胞内谷胱甘肽水平增强在名RRMS患者CD4 + T细胞复发和缓解阶段比健康人( 值> 0.05和 分别为值< 0.001)(图3(f))。

3.2。名RRMS患者的抗氧化分子的基因表达增加

有更好的见解关于氧化应激的作用分子女士,我们还研究了氧化剂之间的平衡(NOX-gp91phox)和抗氧化剂(SOD2,猫,SOD1和Nrf2)激活淋巴细胞在基因表达水平。gp91phox基因表达有显著增加的病人在健康受试者相比,复发阶段( 值< 0.05)。猫的表达水平增加在名RRMS患者复发阶段相比,缓解期患者和健康者( 值< 0.05)。SOD1调节在名RRMS患者复发和缓解阶段相比,健康对照组( 值= 0.003, 值< 0.05)。尽管SOD2的基因表达增加比健康人在复发阶段,它不显著( 值= 0.08)。此外,我们发现了一个高表达Nrf2名RRMS患者比健康对照组复发和缓解阶段( 值< 0.05)(图4)。

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图4
氧化剂和抗氧化剂分子检查实时PCR名RRMS患者和健康对照组的激活淋巴细胞。gp91phox的基因表达水平(a)、(b)猫,(c) SOD1, (d) SOD2, (e) Nrf2研究在名RRMS患者复发和缓解阶段和健康对照组。单向方差分析是用来研究在研究群体的差别。比较方式,图基的事后测试使用。 值≤0.05; 值≤0.001。

4所示。讨论

女士作为常见的中枢神经系统炎症性疾病,主要是由致病性T细胞,尤其是CD4 + T细胞(3]。众所周知,氧化应激在炎症反应的发展有关键作用在自身免疫性疾病如女士(8]。然而,对氧化剂和抗氧化剂分子的平衡在名RRMS患者CD4 + T细胞在不同阶段的疾病。在最近的研究中,第一次,我们识别出了氧化破裂的发生在名RRMS患者CD4 + T细胞复发阶段。

几项研究指出ROS和O的变更2⋅-在一些自身免疫性疾病或其他氧化应激相关标记(13,26]。我们最近的研究也表明活性氧的增加产量在内存中银屑病患者的CD4 + T细胞(27]。在这里,我们表明,活性氧和O2⋅-生产更高水平的名RRMS患者CD4 + T细胞复发阶段与缓解期和健康对照组相比。ROS增加生产和受损的抗氧化能力也在名RRMS患者的血液样本,最终导致激活NF -κβ(17]。通过诱导细胞粘附分子的表达(如ICAM-1、VCAM-1 PECAM-1)在BBB的内皮细胞,这是怀疑ROS可能增加炎症细胞的迁移,尤其是T细胞,中枢神经系统(28]。有趣的是,microglia-induced髓磷脂降解也与丰富的氧化剂分子像超氧化物18]。ROS也与T细胞的活化和分化,MS发病机制中的关键协调器(29日]。在IEX-1基因敲除小鼠,ROS-mediated信号被证明能增加IL-17生产后T细胞激活(13]。

除了线粒体呼吸链,ROS的产生从分子氧是由一个家庭的酶称为NADPH氧化酶类(nox) [8]。在不同的亚型,NOX2提出了发病机理和实验性自身免疫性脑脊髓炎女士作为一个关键组成部分。值得注意的是,gp91phox调节表达,NOX2的催化亚基,被发现在活化的小胶质细胞和巨噬细胞早期病变[女士20.]。gp91phox表达的增加也在[MOG-induced实验性自身免疫性脑脊髓炎19]。与之前的研究一致,我们观察到显著上升gp91phox表达名RRMS患者的CD4 + T细胞活跃阶段。也许,NOX2-derived ROS在CD4 + T细胞有助于MS发病机理。

提出了自氧化剂分子的激活炎症的主要原因之一MS发病机理,内源性抗氧化酶可能发挥关键作用来控制组织损伤的疾病。过氧化氢酶和SOD1 / SOD2的主要酶抗氧化剂活性氧解毒得到特别关注(30.]。我们发现猫的高表达基因在名RRMS患者活跃阶段相比,缓解阶段以及健康对照组。Emamgholipour等人还演示了mRNA表达显著增加,过氧化氢酶的活性的PBMCs名RRMS患者相比,控制(31日]。以前,过氧化物酶病mRNA表达和活性的增加酶过氧化氢酶在灰色和白色已报告的MS患者,主要在小胶质细胞(32,33]。一些研究也报道增加MS患者的脑脊液和血浆中过氧化氢酶活性(34,35]。在SOD的背景下,我们的研究结果发现过度的SOD1名RRMS患者CD4 + T细胞,但SOD2表达水平研究人群相类似。根据先前的研究,细胞内SOD1蛋白质以及mRNA在PBMCs增加干扰素-β1 b治疗(36]。SOD1的调节表达是在血液和病变的急性和慢性病人[女士37,38]。然而,研究显示显著降低SOD和稳定的活动的猫从名RRMS患者CD4 + T细胞分离22]。其他研究显示没有明显的血小板SOD1和SOD2活动MS患者和健康对照组之间的差异(39]。

除了酶抗氧化剂,抗氧化系统包括小分子。减少谷胱甘肽,谷胱甘肽,其中一个电子给体,协调防御活性氧(30.]。这里,增强生产谷胱甘肽在名RRMS患者CD4 + T细胞被揭露,复发和缓解阶段。整合,增加血液中的谷胱甘肽水平的MS患者被报道(17]。不一致,一些研究报道较低或没有统计上显著差异水平MS患者的CSF或全血谷胱甘肽水平(35,40]。

维持细胞的氧化还原平衡,抗氧化系统应当加以控制。在这方面,NF-E2-related因子2 (Nrf2)的重要性作为一个关键监管机构的抗氧化系统是描述41]。数据也表明,早些时候Nrf2不足或低表达水平可能会加剧疾病病理学(在实验性自身免疫性脑脊髓炎42,43]。在我们的研究中,我们观察到一个更高的CD4 + T细胞的表达Nrf2名RRMS患者与健康人相比。最近,病变的急性高Nrf2表达活跃,复发,和进步女士病变,主要在少突胶质细胞,据报道(21]。Nrf2调节表达的细胞核和细胞质中浸润的巨噬细胞和星形胶质细胞活跃的病变女士已经证明(44]。值得注意的是,Gopal等人提供了第一个证据关于Nrf2通路的激活DMF-treated MS患者(24]。随后,循环免疫细胞诱导抗炎转变子集Nrf2 upregulation后表达患者DMF(女士所示45]。

5。结论

在目前的研究中,第一次,我们强调了体内氧化还原系统的扰动稳态名RRMS患者的淋巴细胞和CD4 + T细胞。与增强并行生产活性氧和超氧化物阴离子,NOX-gp91phox名RRMS患者的表达也增加。此外,我们观察到一个更高的表达水平的抗氧化成分如过氧化氢酶、谷胱甘肽,SOD1 Nrf2。看来,抗氧化分子被激活调节T细胞的氧化还原体系MS患者。然而,激活不足以克服ROS。所以,氧化破裂最终可能导致炎症性T细胞的极化。因此,我们的研究结果表明,CD4 + T淋巴细胞减少障碍通过增加抗氧化活性,和他们对氧化应激的反应可以有效改善症状。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究得到了德黑兰大学医学科学和医疗服务(格兰特没有:97-03-188-40385)。我们感谢所有的病人和健康受试者参与这项研究。

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