氧化低密度脂蛋白扰乱新陈代谢和抑制巨噬细胞生存通过激活miR-9 / Drp1 /线粒体分裂信号通路

文摘

线粒体功能障碍与巨噬细胞损伤有关,但线粒体裂变巨噬细胞胆固醇代谢的作用并不完全理解。在这项研究中,我们探讨了影响miR-9和线粒体分裂巨噬细胞生存能力和胆固醇代谢。巨噬细胞是孵化与氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在体外后,线粒体分裂、细胞生存能力和使用qPCR胆固醇代谢检测,elisa和免疫荧光。ox-LDL治疗显著增加Drp1-associated线粒体分裂。转染的Drp1 siRNA显著减少细胞死亡,减少氧化应激,抑制ox-LDL-treated巨噬细胞的炎症反应。有趣的是,抑制Drp1-related线粒体分裂也改善胆固醇代谢平衡胆固醇流入/流出的转录酶。我们还发现miR-9 ox-LDL-treated巨噬细胞表达下调,管理一个miR-9模仿降低Drp1转录和线粒体分裂,以及它的影响。这些结果表明,信号通过小说miR-9 Drp1 /线粒体裂变轴是巨噬细胞生存能力的一个关键决定因素和胆固醇代谢。

1。介绍

动脉粥样硬化(AS)是一个缺血性心脏病的主要原因。的分子机制,炎症反应和脂质代谢障碍已经被认定为特别重要1,2]。在分子水平上,慢性高脂血症诱发内皮功能障碍,从而促进了胆固醇在血管壁的沉积3]。平滑肌细胞和巨噬细胞摄取过量的胆固醇的中间层迁移到血管壁,导致斑块的形成(4]。因此,增加摄入和减少来自巨噬细胞胆固醇流出被认定为一个重要的贡献者巨噬细胞功能障碍,这是与开发相关的(5,6]。然而,在巨噬细胞胆固醇代谢体内平衡高脂血症压力条件下并没有被很好的研究[7,8]。

线粒体作为细胞的主要能量来源通过氧化磷酸化产生ATP (9- - - - - -12]。运转正常的线粒体消耗血糖和胆固醇生成ATP支持巨噬细胞新陈代谢。可以预见的是,线粒体功能障碍影响胆固醇分解和导致巨噬细胞胆固醇的积累,最终促进斑块的形成(13,14]。因此线粒体是一个潜在的治疗目标旨在调节胆固醇代谢在巨噬细胞15,16]。许多最近的研究报道,事件改变线粒体形态,如裂变、聚变,和自噬,对线粒体功能有重要影响17- - - - - -20.]。在正常情况下,增加线粒体分裂细胞中线粒体的数量,从而提高mitochondria-dependent能量输出(21]。线粒体融合增强线粒体之间的沟通,让他们交换DNA和代谢底物(22维持线粒体稳态),这是至关重要的。线粒体自噬,这称为mitophagy [23),是一个过程,受损的线粒体是通过溶酶体。温和mitophagy变弱不正常的线粒体的数量,促进线粒体生物起源(20.,24]。在一起,这三个线粒体形态变化作为上游线粒体功能的介质。然而,是否异常线粒体形态与巨噬细胞胆固醇代谢障碍仍然未知。

内源性小分子核糖核酸的生物起源始于主小分子核糖核酸的合成,或pri-miRNAs细胞核(25]。pri-miRNAs切成发夹rna被称为pre-miRNAs。pre-miRNAs进一步切成较短的双链微- rnas,然后RNA解旋酶生成一个或两个成熟的单股的小分子核糖核酸(26]。小分子核糖核酸信使调节基因的表达的沉默翻译mrna (26]。成熟的单股的小分子核糖核酸结合Argonaute蛋白质家族成员形成一个RNA-induced沉默复杂(RISC) [27]。然后目标mRNA结合互补基地3非编码区域的RISC (28]。由此产生的不稳定或者乳沟σ地区最终抑制目标信使核糖核酸的翻译。最近的研究表明,微rna可以直接绑定到A / U -(腺嘌呤/尿嘧啶)富守恒的元素在3非编码区域的信使rna在细胞周期停止激活mRNA翻译(29日]。通过这些机制,小分子核糖核酸可以调节各种细胞过程,包括代谢、分裂、分化、凋亡和自噬30.]。我们以前的研究表明巨噬细胞功能和炎症反应是由miR-9监管。此外,最近的研究已经确定了新的角色miR-9调节线粒体功能(31日]。在这项研究中,我们探讨了miR-9对巨噬细胞生存能力和胆固醇代谢的影响与关注线粒体分裂。

2。结果

2.1。ox-LDL激活线粒体分裂和抑制巨噬细胞的线粒体融合

了解线粒体动态变化,以应对ox-LDL治疗,免疫荧光试验被用来研究线粒体形态。如数据所示1(一)- - - - - -1 (c),正常的线粒体杆状的,均匀分散的巨噬细胞的细胞质中。接触ox-LDL之后,支离破碎的线粒体的数量增加,表明干扰线粒体动力学。RNA分析证明了Mff、Fis1 Drp1基因,与线粒体有关的裂变,明显调节响应ox-LDL(数字1 (d)- - - - - -1(我))。有趣的是,水平的线粒体进行Mfn2聚变相关的基因,Mfn1, Opa1接触ox-LDL(数据后明显下降1 (d)- - - - - -1(我))。在一起,我们的数据表明,ox-LDL激活线粒体分裂和抑制巨噬细胞的线粒体融合。

2.2。抑制Drp1-Related线粒体分裂减弱ox-LDL-Induced巨噬细胞死亡

以确定是否需要增加线粒体分裂ox-LDL-mediated巨噬细胞损伤,巨噬细胞和核转染对Drp1和细胞生存能力然后以CCK-8化验。如图2(一个),与对照组相比,ox-LDL显著减少细胞生存能力,这种效应被Drp1减毒核核/ Drp1)。保护作用核/ Drp1施加于巨噬细胞生存能力进一步检查的LDH释放试验。如图2 (b),与对照组相比,ox-LDL促进巨噬细胞LDH释放介质。失去Drp1通过转染核/ Drp1显著减少LDH释放。总的来说,这些结果表明,抑制Drp1持续巨噬细胞生存能力。进一步检查Drp1击倒是否增加细胞活力,凋亡细胞的数量以TUNEL检测。如数据所示2 (c)和2 (d)的数量,与对照组相比,TUNEL-positive ox-LDL治疗后细胞增加。然而,核/ Drp1转染抑制ox-LDL-induced巨噬细胞死亡,就是明证TUNEL-positive细胞数量减少。细胞生存能力也检查了通过分析caspase-3的表达,一个关键proapoptotic酶,这种酶诱发DNA断裂。如数据所示2 (e)和2 (f),caspase-3表达式在巨噬细胞在正常情况下无法觉察的;ox-LDL治疗显著增加caspase-3水平在巨噬细胞,核/ Drp1抑制这种效应。综上所述,这些研究结果表明,抑制Drp1-related线粒体分裂显著减少ox-LDL-induced巨噬细胞死亡。

2.3。抑制Drp1-Related线粒体裂变能提高巨噬细胞胆固醇代谢

在分子水平上,过多的胆固醇积累已被确定为早期诱导巨噬细胞功能障碍,导致动脉粥样硬化的发展32,33]。因此,我们研究了在巨噬细胞转染核/ Drp1胆固醇代谢。CD36和LOX-1参与ox-LDL吸收,而ABCA1和ABCG1参与胆固醇流出(34,35]。CD36 qPCR试验表明,转录和LOX-1应对ox-LDL显著增加(数据3(一个)和3 (b))。相比之下,ABCA1的转录和ABCG1接触ox-LDL(数据后明显下降3 (c)和3 (d))。相反,转染后核/ Drp1 CD31 LOX-1转录是表达下调和ABCA1 ABCG1转录调节(数字3(一个)- - - - - -3 (d))。这表明抑制线粒体裂变能减少胆固醇的吸收、促进胆固醇流出。这一发现被证实通过免疫荧光。如数据所示3 (e)- - - - - -3 (g),与对照组相比,CD36 ox-LDL治疗后调节,ABCA1表达下调。小干扰rna / Drp1转染后,CD36的表达减少和ABCA1表达增加(数据3 (e)- - - - - -3 (g))。这些数据证实,抑制线粒体分裂改善胆固醇代谢。

2.4。ox-LDL引发氧化应激在巨噬细胞通过Drp1-Related线粒体分裂

氧化应激和炎症反应与巨噬细胞功能障碍(36- - - - - -38]。我们也因此检查线粒体分裂是否监管ox-LDL-treated巨噬细胞的氧化应激。通过免疫荧光细胞内ROS水平测定。如数据所示4(一)和4 (b),与对照组相比,ox-LDL治疗显著增加活性氧的水平,和抑制线粒体分裂抑制活性氧的生产。我们还测量了线粒体ROS水平。如数据所示4 (c)和4 (d),与对照组相比,ox-LDL治疗后线粒体ROS水平急剧增加,这种效应被核/ Drp1逆转。最后,我们测定抗氧化活性的酶的变化。如数据所示4 (e)- - - - - -4 (g),与对照组相比,谷胱甘肽,GPX,接触ox-LDL后SOD活性显著下调。然而,通过转染抑制线粒体裂变核/ Drp1显著逆转这种减少谷胱甘肽,SOD、GPX活性。总的来说,我们的数据表明ox-LDL-induced氧化应激是减毒的抑制Drp1-related线粒体分裂。

2.5。ox-LDL诱发炎症反应依赖Drp1-Related线粒体在巨噬细胞裂变

理解Drp1-related线粒体分裂的角色在巨噬细胞炎症反应,ELISA用于测量巨噬细胞的促炎因子水平。如数据所示5(一个)- - - - - -5 (d),与对照组相比,ox-LDL调节il - 6、il - 12, MCP1和肿瘤坏死因子α水平和核/ Drp1转染这些促炎因子的水平下降。符合这些发现,il - 6、il - 12 MCP1和肿瘤坏死因子α转录增加了ox-LDL和抑制核/ Drp1(数据5 (e)- - - - - -5 (h))。这些数据表明,核/ Drp1减毒ox-LDL-induced巨噬细胞的炎症反应。

2.6。通过miR-9 ox-LDL调节Drp1-Related线粒体分裂

我们以前报道,miR-9调节巨噬细胞功能和防止炎症反应通过各种机制(39]。后来的研究进一步描述miR-9施加强有力的影响对线粒体功能(40]。因此我们研究线粒体分裂是否受miR-9 ox-LDL-treated巨噬细胞。事实上,ox-LDL治疗显著降低miR-9水平在巨噬细胞(图6(一))。是否减少miR-9参与ox-LDL-mediated线粒体分裂和巨噬细胞功能障碍,细胞生存能力和线粒体分裂检查在巨噬细胞cocultured miR-9模仿ox-LDL治疗前。如数据所示6 (b)- - - - - -6 (d),与对照组相比,分散的线粒体的数量增加以应对ox-LDL治疗,和miR-9模仿抑制这种效应。我们还发现Drp1转录,但不是Fis1,压抑了miR-9模拟接触ox-LDL治疗之前,这表明miR-9可能调节Drp1表达在转录后的级别(数字6 (e)和6 (f))。此外,CCK-8试验证明了miR-9模仿ox-LDL治疗后维持巨噬细胞生存能力(图6 (g))。同样,miR-9模拟恢复正常水平(数字抗氧化的因素6 (h)和6(我))和抑制促炎因子的转录(数字6 (j)和6 (k)在巨噬细胞)。在一起,这些研究结果突出miR-9的重要作用在调节线粒体裂变,在ox-LDL-treated巨噬细胞氧化应激和炎症反应。

3所示。讨论

在这项研究中,我们发现ox-LDL治疗激活巨噬细胞中线粒体分裂。此外,抑制线粒体分裂显著降低ox-LDL-mediated巨噬细胞损伤。从力学上看,抑制线粒体分裂增加巨噬细胞的生存能力,抑制氧化应激,减少炎症反应,改善胆固醇代谢。我们还发现ox-LDL-induced线粒体分裂是由miR-9巨噬细胞。Drp1 miR-9水平降低导致增加转录,进而激活线粒体分裂。这些结果定义一个小说miR-9 Drp1 /线粒体分裂信号通路影响巨噬细胞功能和胆固醇代谢。治疗策略针对miR-9和线粒体分裂可能因此患者受益。

在高脂血症,巨噬细胞发挥着至关重要的作用在维护平衡胆固醇水平通过调节清道夫受体,胆固醇代谢酶和胆固醇转运蛋白(22]。清道夫受体后最初与自由胆固醇,胆固醇转运蛋白由巨噬细胞促进自由胆固醇的吸收;然后使用线粒体胆固醇生成ATP通过胆固醇代谢酶(41]。重要的是,胆固醇转运蛋白从细胞还能促进过量胆固醇的排泄42]。之间的平衡胆固醇吸收和释放因此影响巨噬细胞的功能。在这项研究中,我们发现基因与胆固醇吸收显著调节,而胆固醇流出明显相关基因表达下调ox-LDL,表明高脂血症增加摄入量和抑制胆固醇在巨噬细胞的释放。过多的胆固醇积累在巨噬细胞促进泡沫细胞形成血管硬化(43]。据我们所知,我们是第一个调查表明,线粒体裂变能提高巨噬细胞胆固醇代谢。然而,有些话题需要进一步调查。首先,需要更多的研究来识别潜在的分子机制线粒体fission-mediated胆固醇受体水平正常化。此外,是否减少线粒体分裂抑制巨噬细胞的线粒体胆固醇代谢仍然未知,应该检查。

microrna基因表达减少通过绑定到3 - - - - - -翻译区(UTR) rna的目标,导致他们的退化44]。microrna的表达谱为癌症的诊断和预后价值,和microrna可能作为抗肿瘤免疫疗法(潜在目标45]。几个microrna与巨噬细胞的胆固醇代谢相关识别。例如,mir - 144 - 5 - p调节巨噬细胞炎症反应的调节TLR2和OLR1[的表达46]。ox-LDL-induced胆固醇在巨噬细胞积累似乎调制通过ERK / AMPK miR-33a SREBP1信号通路(47]。ox-LDL-induced巨噬细胞凋亡和氧化应激也与mir - 140 - 5 - p (48]。此外,mir - 202 - 3 - p upregulation促进泡沫细胞的形成(49]。在这项研究中,我们发现miR-9调节巨噬细胞胆固醇代谢。miR-9施加重要影响糖尿病周围神经病变进展通过调节OSL1-mediated声波刺猬信号通路(50]。巨噬细胞M1极化(40],巨噬细胞泡沫细胞的形成[51),和巨噬细胞炎症反应52)也由miR-9监管。更重要的是,最近的研究也表明,miR-9调节mitochondria-related蛋白质的稳定(31日)和线粒体tRNA-modifying酶(53]。在这项研究中,我们确定了监管机制miR-9-modified线粒体在巨噬细胞裂变。然而,需要更多的动物实验证实我们的发现。

总之,我们发现巨噬细胞生存能力和胆固醇代谢受miR-9 / Drp1 /线粒体分裂信号通路。ox-LDL治疗miR-9水平相对较低,导致upregulation Drp1转录,导致巨噬细胞线粒体分裂。过度线粒体裂变诱导氧化应激、炎症反应和巨噬细胞胆固醇代谢失调。这些发现表明,通过调节巨噬细胞功能miR-9 Drp1 /线粒体分裂信号通路可能是一种治疗。

4所示。方法

4.1。细胞培养

从单核细胞巨噬细胞诱导和分化进行了如前所述[39]。巨噬细胞培养在RPMI 1640介质(美国纽约Gibco)补充10%胎牛血清的边后卫,青霉素和链霉素。ox-LDL 50浓度μg / mL也添加到巨噬细胞中24小时。此外,一个miR-9前体(pre-miR-9)构造和转染成巨噬细胞如前所述39]。

4.2。细胞生存能力分析

巨噬细胞生存能力是评估使用CCK-8工具包(Dojindo、日本)54]。细胞被播种到96孔板的密度 细胞/。细胞被洗两次与100年与PBS和孵化μL培养基含有10% CCK-8解决方案每12 h镀后37°C。吸光度在450 nm量化使用dtx - 880多模标(贝克曼、美国)55]。

4.3。核转染

巨噬细胞在subconfluence镀(10⁵细胞在每个6-well板)没有抗生素,可以干扰核转染效率。第二天,细胞转染与Lipofectamine®RNAiMAX转染试剂(英杰公司13778 - 150年)根据制造商的协议(56]。巨噬细胞与Drp1转染核或控制核,这是购自GenePharma(上海,中国),24 h。小干扰rna转染后,巨噬细胞在RPMI 1640培养基血清饥饿24小时开始之前指定的实验协议(57]。小干扰rna转染48小时后均进行化验。

4.4。ELISA定量分析

谷胱甘肽、SOD、GPX,促炎因子活动量化使用Quantikine ELISA免疫测定试剂盒(研发系统)。总之,小干扰rna转染后巨噬细胞接受,1毫升的新鲜细胞培养基是添加到每个6-well板,弹性蛋白酶和条件培养基收集6小时后接触(58]。的媒体在离心机 15分钟去除细胞碎片。未稀释的条件媒体被用来量化目标蛋白质含量根据制造商的指示59]。所有样品都是一式三份。

4.5。免疫荧光

样本下降一夜之间缓冲福尔马林固定在10%,低温贮藏在30%蔗糖在PBS一夜之间60,61年]。驴血清样本然后堵塞2% 0.1%渐变™20 PBS(抗体稀释剂)在室温下30分钟。抗体稀释如下:TOM20 (Abcam ab186735 1: 100), CD36 (Abcam ab133625 1: 200), caspase-3 (Abcam ab13847 1: 250), ABCA1 (Abcam ab18180 1: 200),在一夜之间,孵化在4°C。样本清洗三次在PBS和孵化与适当的荧光二次抗体(Alexa萤石488/555/647,英杰公司)稀释1:800年在室温下了两个小时。样本清洗三次PBS和孵化与DAPI(σ,B2883) 1分钟。样本然后洗了三次PBS和安装fluoromount (SouthernBiotech)或延长™黄金不变色试剂(表达载体,P10144) [62年]。照片拍摄在Eclipse Ti尼康显微镜数字化或蔡司LSM700共焦显微镜。

4.6。反转录实时定量PCR

从培养细胞RNA提取使用RNeasy迷你包(试剂盒,德国)。互补脱氧核糖核酸合成使用iScript互补脱氧核糖核酸合成装备(Bio-Rad) [63年]。实时PCR进行SYBR绿色大师(TOYOBO、日本)和混合ABI 7500快速实时PCR系统(应用生物系统公司、美国)。相对基因表达是由正常化GAPDH (64年]。

4.7。ROS染色

治疗后,细胞被洗冷PBS然后沾着两种类型的ROS探测器(65年,66年]。DCFHDA(美国分子探针)用于染色细胞内ROS MitoSOX红线粒体超氧化物指标(美国分子探针)被用来染色的线粒体活性氧(67年]。总之,5μg / L DCFHDA和2μg / L MitoSOX被添加到中、在黑暗中孵化大约30分钟。细胞被洗了三次与PBS和DAPI染色,和图片拍摄在Eclipse Ti尼康显微镜数字化或蔡司LSM700共焦显微镜。

4.8。统计数据

结果表示为 。克鲁斯卡尔-沃利斯单向方差分析是用来比较每个测量当有三个或更多独立的团体。组间比较时使用Dunn的多个比较测试执行统计上显著的差异在方差分析确定。一个值< 0.05被认为是显著的。Mann-Whitney测试被用来比较两组。所有的数据进行了分析使用Prism 5.0 (GraphPad软件Inc .)。

数据可用性

所有的数据都包含在手稿和附加文件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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