使用褪黑激素可以减轻化疗的副作用:一个潜在的治疗癌症和衰老的好伙伴

文摘

持续促进衰老和衰老似乎产生不利影响与年龄相关的疾病,如癌症。化疗是一种最有价值的治疗癌症,但其临床应用是有限的,由于不良的副作用。褪黑激素是一种强有力的抗氧化和抗衰老分子,是无毒的,提高疗效和减少化疗的副作用。在本文中,我们首先总结了线粒体的保护作用上下文中的褪黑激素化疗药物引起的毒性。之后,我们汇总的保护行动褪黑激素对老化和化疗,化疗药物引起的有害作用,包括蒽环霉素、烷化剂、铂、抗代谢物,分子靶向药物有丝分裂抑制剂,。最后,我们讨论几个小说在这一领域未来的研究方向。信息编译本文将提供一个全面的参考资料的保护活动上下文中的褪黑激素化疗药物引起的毒性和将有助于未来的研究的设计和增加褪黑激素作为治疗剂的潜力。

1。介绍

所有有机体的功能影响衰老,疾病的细胞蛋白的生产和改变宏观特征的细胞器官或系统功能效率的下降,这可能会增加与年龄相关的疾病,如癌症的发展(1- - - - - -4]。为癌症患者化疗是主要的治疗方法之一(5,6]。化疗药物分为几个类别根据其影响的因素,它们的化学结构,及其与其他药物之间的关系(7]。化疗药物的主要类别包括蒽环霉素(例如,正定霉素(医嘱),阿霉素(阿霉素),和表柔比星)、烷基化剂(如环磷酰胺(CP)、异环磷酰胺,美法仑,和白消安),铂(如顺铂和铂)、抗代谢物(如5 -氟尿嘧啶(研究者用),卡培他滨,甲氨蝶呤(MTX)和吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(如topotecan、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷),有丝分裂抑制剂(如紫杉醇、多西他赛、长春花碱和长春新碱),分子靶向药物,(例如,曲妥珠单抗)8,9]。尽管进步发展的有效的化疗药物,其毒性或副作用多个器官系统和耐药性仍主要障碍他们成功的临床应用7,10]。例如,烷化剂和拓扑异构酶ⅱ抑制剂可以增加二次癌症的风险(急性白血病);蒽环霉素,如阿霉素可引起毒性;和有丝分裂抑制剂可能会导致周围神经损害(10]。

褪黑素,分布广泛,功能多样的分子,也被称为N-acetyl-5-methoxytryptamine [11- - - - - -13]。除了影响昼夜节律,它调节几个分子途径相关的抗肿瘤作用,抗衰老,抗炎,促进睡眠,抗蛇毒素,体重调节、抗糖尿病的活动,和vasorelaxant antifibrotic属性(14- - - - - -18]。褪黑激素的作用在缓解化疗药物毒性老年人一直普遍认为,和各种新的机制已确认(19- - - - - -21]。积累的证据表明褪黑激素提高疗效和减少化疗的副作用22- - - - - -24]。松果体吲哚胺抑制癌症的双重功能,保护正常组织,低毒性,成为一个高度有效的自由基清除剂,影响线粒体稳态和功能25- - - - - -27]。此外,研究表明,褪黑激素是优越在防止自由基破坏与其他抗氧化剂相比,维生素E,β胡萝卜素、维生素C和大蒜油(28,29日]。因此,结果通常表明褪黑激素有良好的治疗用途减少化疗药物的毒性。然而,褪黑素的精确机制保护和影响的关键细胞参数仍需澄清(30.]。

研究褪黑素对化疗药物毒性的保护措施,在此我们评估可用的发布文档关于这个领域的最新进展。首先,我们目前的证据记录线粒体的保护作用的褪黑激素化疗药物的毒性。第二,我们说明并讨论所谓褪黑激素如何预防化疗药物引起的有害作用毒性,增强化疗药物对肿瘤的疗效在不同的器官。最后,我们讨论几个小说在这一领域潜在的未来的研究方向。总的来说,这里的信息编译将提供一个全面的参考为褪黑激素的行为防止化疗药物毒性。

2。褪黑素与衰老之间的相关性

积累的研究表明,褪黑素是一种抗衰老剂,有可能延缓衰老的后果(31日]。老龄化导致昼夜节律紊乱,从而解除对褪黑素合成(1]。褪黑激素的减少高峰在晚上老人与假设一致的是,褪黑激素是与衰老相关的32]。褪黑激素介导的重要信号通路如SIRT1老龄化upregulation可能与衰老有关的抑制剂(33]。此外,衰老是一个重要的致病因素,减少呼吸链的效率,增加电子泄漏,产生自由基,减少了生产ATP,最后导致线粒体功能障碍(34),通过褪黑素,可以改善。此外,褪黑素可能延长寿命35]。慢性夜间褪黑激素显著延长小鼠的寿命和增加他们的免疫能力36,37]。最近的一份报告表明,线粒体合成褪黑素可能是一个关键方面的吲哚在衰老中的作用[14]。

3所示。高级的病人更容易受到化疗的副作用

衰老逐渐限制了多个器官系统的功能储备和化疗药物的药代学和药效学影响,可能影响疗效和毒性的化疗(38]。功能性化疗并发症率随年龄增长,包括慢性心肌病,myelosuppression,肾毒性、粒细胞减少性感染,慢性周围神经病变(38]。有趣的是,有一个相当大的重叠,常见的生理变化发生在正常老化和化疗治疗(39]。线粒体功能障碍的原因或结果,氧化应激的主要驱动因素之一。增加活性氧(ROS)水平和活性氮物种(RNS)发生在衰老和年龄相关的疾病,也被发现在化疗40]。此外,衰老与细胞衰老、DNA损伤,炎症,线粒体功能障碍,端粒长度缩短,化疗也同样与所有这些过程(39]。花生果等人证明,有统计上显著的增加充血性心力衰竭的风险高级女性收到蒽环霉素(41]。顺铂的积累在老年小鼠的肾脏是高于年轻的老鼠,这是高度相关的年龄相关性敏感性cisplatin-induced肾毒性。此外,炎症反应和抗氧化剂的变化信号的老年人肾脏导致了年龄相关性对肾损伤的易感性(42]。也表明,高级的病人更容易体验认知能力下降与乳腺癌的化疗比年轻患者(43,44]。衰老似乎与认知储备,增加化疗后的认知能力下降的风险43]。上述研究表明,衰老的生物过程身体对化疗的反应和退行性变化相互重叠,提高了假设老化可能会增加化疗的副作用。

4所示。褪黑激素的线粒体的保护作用在化疗药物毒性的老化

线粒体功能障碍已被确定为一个重要的事件在老化(chemotherapy-related毒性45,46]。线粒体是一种细胞器ATP生产和决定细胞命运30.]。线粒体的一个重要特性是衰老过程密切相关,包括代自由基、活性氧的生产和RNS放大造成的损害自由基,调节凋亡通路由于干扰线粒体膜电位和容易氧化/ nitrosative压力(1]。此外,化疗药物往往产生自由基,这是细胞死亡的一个关键原因47]。ROS损伤线粒体DNA (mtDNA),导致外在的激活凋亡通路(图1)[48]。此外,ROS干扰钙稳态和诱导脂质过氧化,减少线粒体氧化还原电位和线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物),从而导致膜潜在损失和细胞色素c的释放48]。过多的自由基直接导致线粒体呼吸链氧化损伤和代谢酶,进一步导致更多电子泄漏和自由基的生产(图1)[49,50]。此外,阿霉素减少或抑制细胞抗氧化防御系统的活动,进一步导致氧化应激(46,51]。这将导致额外的分子损伤从而产生恶性循环,最终导致细胞死亡52,53]。

减少细胞死亡,这是打破恶性循环的关键生产和线粒体自由基损伤之间(14]。褪黑素,一种有效的自由基清除剂,是高度集中在线粒体,增强其抵御线粒体氧化损伤的能力(54,55]。然而,衰老会导致生理节奏性的恶化;因此,它导致褪黑素合成障碍(1,56]。已经积累了一定数量的证据表明,补充褪黑激素抵消衰老的加剧影响通过抑制氧化应激、线粒体功能障碍,和炎症(1,57]。各种研究表明,褪黑激素保护线粒体功能障碍,因为它直接免费自由基清除活性和其间接抗氧化性能(30.,58]。褪黑激素有效打击chemotherapy-mediated线粒体功能障碍增加线粒体呼吸链复合物的表达和活动(配合物我和IV),从而增加ATP生产(图1)[59]。褪黑激素能抑制氧化应激时,脂质过氧化作用是压抑和保护线粒体膜结构60]。也记录了褪黑素调节通过调节线粒体膜透性的移位酶外膜(汤姆)注射复杂和mPTP药物活动(图1)[61年,62年]。结果是,保护线粒体膜电位和抑制褪黑激素的释放proapoptotic蛋白(63年,64年]。

与其他抗氧化剂相比,褪黑素的最具吸引力的特性是其代谢产物也调节线粒体氧化还原状态被清除ROS和RNS和维护生物能量学体内平衡和凋亡的影响30.,65年]。褪黑素及其代谢产物形成一个自由自由基清除级联,使褪黑素高效甚至在低浓度,可以防止器官radical-induced不断伤害(66年]。此外,循环3-hydroxymelatonin,褪黑素的主要代谢物,保护线粒体细胞色素c反对自由radical-induced损伤,因此它可能抑制氧化诱导细胞凋亡的线粒体细胞色素c的释放(67年]。

此外,与其他抗氧化剂相比,褪黑素对心脏有保护作用,而不影响阿霉素的抗肿瘤活性,是一个独特的特征的褪黑激素(68年,69年]。有趣的是,一些有益的褪黑激素对线粒体呼吸的影响独立于它的抗氧化活性,但有关其高氧化还原电位(70年]。这种独特的属性允许褪黑激素相互作用电子传递链的复合物,它捐赠或接受电子从而增加电子流,其他抗氧化剂不71年]。褪黑素还通过其他途径产生间接的保护作用,不涉及彻底的清除。褪黑激素可以增强抗氧化防御系统通过刺激基因表达和抗氧化剂的活性59,72年)和改进的从头合成谷胱甘肽(GSH)通过促进gamma-glutamylcysteine合成酶的活性(73年]。

最近的研究表明,褪黑激素能抑制一氧化氮合酶(NOS)的生产水平的NOS基因转录(74年,75年]。此外,它也表明褪黑激素可以选择性地降低心中mitochondria-induced NOS水平,从而提高患者的线粒体功能脓毒症(76年]。除了上述影响,褪黑激素还维护一个健康的线粒体网络通过调节线粒体生物起源、动力学、自噬、mitophagy线粒体核裂变和核聚变,其行动线粒体sirtuin活动(30.,77年]。

5。褪黑激素的作用在Anthracycline-Induced器官衰竭

蒽环霉素是最广泛使用的抗癌药物治疗人类癌症,包括用于急性白血病、何杰金氏病和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌(78年]。像所有其他抗癌剂、蒽环霉素是双刃的剑,因为它们可能会导致肿瘤细胞耐药性的发展,他们对健康组织有毒,特别是心脏(78年]。阿霉素和医嘱是原始的蒽环霉素孤立产生色素的细菌链霉菌属peucetius在1960年代。阿霉素与医嘱单羟基,这促使全世界的研究人员识别五个强力霉素/医嘱类似物,一个可用(idarubicin)是在美国(78年]。大量的研究表明,DOX-induced毒性是基于通过增加活性氧氧化应激和脂质过氧化反应,升高与降低抗氧化剂和巯基组(79年,80年]。与其他器官相比,心脏有丰富的线粒体ROS的源和目标,所以它很容易受到DOX-induced氧化损伤(45]。此外,心脏会消耗更多的氧气和抗氧化防御系统与其它组织相比[有限81年]。因此,心肌细胞表达低水平的过氧化氢酶(CAT)和抗氧化剂selenium-dependent谷胱甘肽,谷胱甘肽-)peroxidase-1是灭活当暴露于阿霉素,从而减少胞质抗氧化剂Cu-Zn超氧化物歧化酶(46,51]。

尽管许多方法旨在预防或减轻阿霉素毒性,这些疗法的能力是有限的保护器官免受损伤,尤其是心脏。相比之下,褪黑激素的抗氧化剂已经被有效地用于减少心肌细胞损伤(82年,83年]。褪黑激素起着心血管的作用对DOX-induced损伤,包括提升R-amplitude ST段和减少,降低血清心肌损伤标志物的水平,保护抗氧化酶活性,减少脂质过氧化反应,改变脂质在大鼠血清(表1)[84年]。褪黑激素改善氧化应激通过控制铁和结合蛋白水平DOX-treated老鼠(85年]。此外,褪黑激素可以促进心肌细胞抗氧化保护酶的活性受到强力霉素的作用。保护作用是由于猫活动的谷胱甘肽水平,刺激增加了褪黑激素(表阿霉素在心肌细胞接触1)[86年]。心肌锌积累可能防止DOX-induced氧化应激,和褪黑激素可以抑制DOX-induced血浆锌水平下降,表明褪黑素可能一个动作在维持血浆锌水平(87年]。此外,心脏功能改善和脂质过氧化作用是减少褪黑素治疗后,表明褪黑素对阿霉素毒性保护作用的衰减脂质过氧化(图2)[88年- - - - - -90年]。阿霉素与心磷脂结合,形成一种不可逆转的复杂;因此,它能抑制氧化磷酸化并防止心磷脂作为线粒体呼吸酶的辅因子(91年,92年]。通过抑制褪黑激素保护线粒体心磷脂注射氧化,促进mPTP药物,导致细胞死亡(93年]。褪黑激素结合阿霉素成功通过AMPK-dependent机制抑制DOX-induced凋亡,表明其潜在的细胞死亡保护剂在阿霉素化疗94年,95年]。另一项研究报道,褪黑素的保护作用是由于抑制DOX-induced心肌细胞凋亡通过阻止DNA碎片(图2)[30.,96年,97年]。此外,褪黑激素不仅能抵抗毒性引起的强力霉素治疗,但也增强了其抗肿瘤活性比维生素E (98年]。阿霉素,时造成严重伤害。Kesik等人发现,褪黑激素改善DOX-induced皮肤坏死的老鼠。此外,它可以提高肿瘤对阿霉素的敏感性在活的有机体内(22,99年]。褪黑激素管理与医嘱减少心肌细胞凋亡的比例(One hundred.]。盐酸表柔比星nitrosative压力只有在心脏组织,增加和褪黑素的保护作用部分是由于其抑制epirubicin-induced nitrosative压力(101年]。这些结果表明,褪黑激素对epirubicin-induced有保护作用毒性(101年]。

6。褪黑激素的作用在烷基化Agent-Induced器官衰竭

6.1。环磷酰胺

CP是使用最广泛的一种烷化剂,其抗肿瘤药和immunomodulating活动已经批准了早期和晚期乳腺癌102年]。CP烷基化物DNA, DNA DNA形成交叉连接;因此,它能抑制DNA合成和导致细胞死亡103年]。也表明,CP对其毒性作用通过提高自由基等活性氧导致脂质过氧化和细胞损伤而褪黑素为一种抗氧化剂防御提供了一个高度chemoprophylactic影响CP-induced细胞毒性(104年,105年]。氧化应激标记和相应的抗氧化防御系统的适应性提高CP管理后,表明氧化应激中起着重要的作用CP-induced损伤肺。褪黑素可防止CP-induced氧化毒性在肺组织(106年]。此外,通过减少膀胱氧化应激和阻塞的生产一氧化氮合酶和过氧亚硝基,褪黑激素上调血红素oxygenase-1 (HO-1),会使P物质(SP)表达,显著改善膀胱症状和降低组织学损害在老鼠CP-induced膀胱炎(表1)[107年,108年]。另一个工作报告,褪黑激素政府减少膀胱损伤和细胞凋亡的upregulation Nrf2和核转录因子NF -κB表达(109年]。此外,褪黑激素cotreatment抑制增生性膀胱上皮的发展,统计学上显著降低细胞增殖和细胞凋亡指数,促进了肤浅的移行细胞的分化细胞CP治疗后(图2)[110年]。CP造成精索小管畸形,降低了精液的小管的上皮细胞,引起显著的成熟停滞和血管周的纤维化(58]。褪黑激素显著提高CP-damaged睾丸的病理表现,表明褪黑激素在CP-induced睾丸损伤的保护作用可能是由于吲哚胺的抗氧化性能58,111年]。此外,褪黑激素有强有力的antigenotoxic效果和抑制对CP-induced毒性对小鼠染色体畸变,这可能与自由基的清除和提高抗氧化状态(112年,113年]。有趣的是,治疗CP-induced与褪黑素在大鼠出血性膀胱炎的特征是全球自主神经系统活动的增加(ANS)和一个重要的优势的同情的语气,这表明褪黑素可能通过nonreceptor机制调节自主神经活动(114年]。

6.2。氮芥

氮芥茉,也称为DNA烷基化剂,是癌症治疗的一个重要类的药物115年]。这些抗癌药物是有效地使用在myelogenic白血病;霍奇金病;肺癌、睾丸、卵巢和乳腺癌;和几个淋巴瘤(116年]。然而,氮芥茉高活性和缺乏选择性;因此,他们产生一些不良的副作用115年]。积累的炎性细胞和促炎细胞因子增加,活性氧,一氧化氮和过氧亚硝基mustard-induced毒性的发病机制。氮芥Mechlorethamin (MEC),可能导致肺泡上皮损伤、出血、炎症、水肿,肺组织中牙槽间的小叶间隔增厚。褪黑激素的抗炎作用,记录能力缓解mustard-induced毒性,充当伊诺抑制剂和过氧亚硝基清道夫在肺部(117年,118年]。此外,炎症和氧化应激可能是机制MEC-induced肾毒性。肿瘤坏死因子-α和il - 1β与MEC应用水平明显增强;褪黑激素改善这些增加和氮氧化物水平升高在肾组织。这支持意见,褪黑激素有抗炎、抗氧化119年]。线粒体途径的抑制褪黑激素显著地抑制女性mustard-induced,表明抑制caspase-dependent线粒体渗透性转换保存从mustard-induced气道上皮细胞凋亡(120年]。

7所示。褪黑激素的作用在Platinum-Induced器官衰竭

7.1。顺铂

顺铂被广泛用作化学治疗剂治疗各种恶性肿瘤在儿童和成人患者中,包括非小细胞肺癌(NSCLC)和乳房,睾丸和卵巢癌(121年]。然而,顺铂的使用是有限的严重副作用如肾毒性、耳毒性(122年]。顺铂引起的抗氧化状态的减少导致疾病的抗氧化防御自由基损伤(122年]。褪黑素及其代谢产物毒性预防顺铂(123年]。褪黑激素直接进行剧毒羟自由基(•OH)和明显变弱肾细胞毒性和DNA碎片引起的顺铂(123年,124年]。褪黑激素治疗促进了Nrf2的积累和HO-1在胞质分数的表达增加,表明褪黑激素抑制cisplatin-induced肾毒性通过激活Nrf2 / HO-1通路(表1)[122年]。顺铂尾气通过过度激活休眠在小鼠卵巢卵泡池没有诱导的原始卵泡卵泡细胞凋亡。预处理与褪黑激素有效保留卵巢cisplatin-induced损伤,影响由MT1膜褪黑素受体(125年]。此外,褪黑素减少cisplatin-induced卵泡损失通过阻塞的磷酸化PTEN / AKT / FOXO3a通路(图2)[126年]。Cisplatin-treatment明显睾丸功能受损,但与褪黑激素联合治疗预防老鼠的睾丸毒性(111年,127年]。因此,褪黑激素是一个潜在的治疗化疗期间代理保护生殖系统。

顺铂引起的耳毒性分子损伤的机理是基于ROS的生成,这妨碍了柯蒂氏器官的生理机能。作为抗氧化和免疫调制器,褪黑素被用于治疗顺铂耳毒性在低剂量使用transtympanic本地应用程序(128年,129年]。褪黑激素变弱cisplatin-induced细胞死亡和减少磷酸化p53凋亡蛋白裂解半胱天冬酶3,和伯灵顿的水平,同时提高凋亡bcl - 2基因和蛋白表达130年]。也逆转了顺铂的影响通过抑制mTOR的过度和ERCC - 1的表达水平和增加Beclin-1和microtubule-associated protein-light chain3-II,导致细胞内自噬小体的发展(130年]。这些研究表明,褪黑激素缓解cisplatin-induced HepG2细胞死亡的细胞凋亡的平衡的角色,autophagy-related蛋白(130年]。

与顺铂化疗也有各种血管的副作用。最近的一份报告表明,褪黑激素治疗期间保护主动脉cisplatin-based化疗(131年]。褪黑激素增加cisplatin-induced人类肺腺癌细胞(细胞毒性和细胞凋亡132年]。褪黑激素结合化疗没有影响生存和不良事件在晚期非小细胞肺癌患者,但显示趋势改善健康相关的生活质量(133年),这表明褪黑激素有可能治疗非小细胞肺癌与顺铂相结合。

7.2。铂

铂是一种第三代铂化合物的活性与结直肠增长,但其临床应用有限归因于周围神经病变进展(134年]。线粒体功能障碍的主要病理机制被认为是oxaliplatin-induced神经毒性,抑制自噬可能也加重神经元的死亡(135年]。褪黑素在神经保护作用oxaliplatin-induced周围神经病变(135年]。此外,褪黑激素预防oxaliplatin-induced疼痛和神经性赤字在老鼠54,135年]。褪黑激素抑制线粒体膜电位的损失和bcl - 2 /伯灵顿比率,以及隔离细胞色素c的释放,同时促进oxaliplatin-stimulated neuritogenesis neuro-2a细胞(135年,136年]。褪黑激素降低oxaliplatin-induced线粒体脂质过氧化水平和蛋白质羰基含量和监管线粒体的变化和非酶的酶抗氧化剂和复杂的呼吸酶(54]。它还改善oxaliplatin-mediated nitrooxidative压力,防止亚硝基化蛋白质和抗氧化酶的损失;因此,改善线粒体电子传递链的功能和维护细胞的生物能源通过增加ATP水平(135年]。褪黑素的保护作用也部分由于预防oxaliplatin-induced通过促进自噬神经细胞凋亡通路的外围和背根神经节(DRG) [135年]。褪黑素还发现抑制蛋白水解激活半胱天冬酶3,保利(ADP-ribose)聚合酶的失活和DNA损伤,从而允许SH-SY5Y细胞抗凋亡细胞死亡(136年]。最近的一项研究表明,褪黑素减少oxaliplatin-induced通过防止谷胱甘肽耗竭和细胞凋亡在肾细胞癌Caki差别mcl1对这些137年]。已经记录的神经炎症反应的脊髓背角oxaliplatin-induced疼痛是一个关键因素。褪黑激素已报道有抗炎和antiallodynia效果在临床前和临床疼痛研究[138年]。

8。褪黑激素的作用在Antimetabolite-Induced器官衰竭

MTX,叶酸的结构类似物,是一种最有效和强大的抗癌药物用于白血病和其他恶性肿瘤(139年]。它是一个重要的组件在急性淋巴细胞白血病的治疗方案,淋巴瘤、骨肉瘤、乳腺癌,以及在头部和颈部癌症139年]。然而,其高毒性,包括胃肠道、肾、神经、肝脏、骨髓毒性,限制了其使用。MTX肠道损伤的主要毒性作用和小肠结肠炎导致吸收不良和腹泻(140年),发病率在儿童和成人的主要原因141年]。表明褪黑素减少MTX-induced氧化应激和小肠损伤的老鼠,这表明补充外源性褪黑激素可以显著减弱MTX-induced肠道损伤,并可能有利于改善人类引起的肠炎MTX(图中2)[141年]。此外,临床研究报道,褪黑素防止MTX-induced小肠通过减少nitrosative应力破坏,蛋白质酪氨酸硝化,保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)激活(表1)[142年]。褪黑激素预处理减毒MTX-induced氧化应激、抗氧化剂酶活性改变,和改进的髓过氧化物酶活性,表明褪黑素可能通过抗氧化和抗炎行动减少肾损害(143年,144年]。褪黑素可防止MTX-induced肝毒性通过抗氧化和自由基清除的活动在雄性老鼠145年]。MTX治疗带来增强中丙二醛水平和髓过氧化物酶活性和降低血液中谷胱甘肽水平,肝脏和肾脏。被抵消这些影响褪黑素,这表明褪黑激素使用时可能有高疗效与MTX(中146年]。

9。在有丝分裂Inhibitor-Induced器官衰竭褪黑激素的作用

紫杉烷,包括紫杉醇和多烯紫杉醇,是常用的化疗药物对各种恶性肿瘤(147年,148年]。紫杉醇具有广泛的抗癌效果。在细胞分裂过程中,紫杉醇抑制细胞周期和诱导细胞死亡的稳定微管和干扰微管拆卸(149年]。紫杉烷类除了改善针对疾病的结果,也会造成相当大的发病率。最常见的和特别棘手毒性是taxane-induced周围神经病变(150年]。褪黑激素在taxane-related神经病变中起着有益的作用151年,152年]。褪黑激素在紫杉烷化疗患者神经病变的发生率较低,这表明褪黑素可能是有用的在预防或减少taxane-induced神经病变和维持生活质量(151年]。此外,褪黑激素保护老鼠从paclitaxel-induced神经性疼痛和线粒体功能障碍在体外(图2)[153年]。线粒体功能障碍与氧化应激在周围神经已被视为一个潜在的机制(153年]。褪黑激素的潜力减少线粒体损伤和神经性疼痛由于紫杉醇一直记录(153年]。

10。褪黑激素的作用在分子靶向Agent-Induced器官衰竭

曲妥珠单抗人源化单克隆抗体,可以用细胞外领域的人类表皮生长因子受体2 (HER2),是一个重要的组件的辅助治疗和转移治疗HER2阳性乳腺癌。赫赛汀佐剂的研究报告,辅助曲妥珠单抗治疗1年提高无病生存期和总生存期早期her2阳性乳腺癌患者(154年]。然而,它的副作用限制佐剂的使用曲妥珠单抗治疗,包括毒性、发烧和发冷、气短、肌肉无力、皮肤皮疹,腹泻,头痛155年]。曲妥珠单抗是一种有效的代理各种肿瘤疾病的治疗。氧化应激标记和血清水平水平高度增强与曲妥珠单抗治疗后;这些变化也逆转了褪黑激素治疗导致接近正常水平,这表明褪黑激素是有效预防trastuzumab-induced毒性(表1)[156年]。

11。褪黑激素增强化疗药物对肿瘤的疗效

越来越多的证据表明褪黑素对多种抗癌特性在不同阶段的肿瘤进展和转移(157年- - - - - -160年]。此外,褪黑素的结合和化疗报道提高抗癌药物的有效性(23,161年]。褪黑激素显著提高化疗药物对癌细胞的细胞毒性。一致,每个与褪黑激素增加化疗药物进入线粒体凋亡细胞的比例由于活性氧过剩,线粒体膜去极化,和高度扩大DNA碎片(162年,163年]。也报道,褪黑激素并不妨碍阿霉素在肿瘤细胞的作用但实际上提高抗癌药物的作用可能是通过抑制的流出P-glycoprotein-mediated阿霉素从癌细胞23]。褪黑素强化cisplatin-induced细胞凋亡和细胞周期阻滞人类肺腺癌细胞(132年]。聚集有关的海拉细胞对顺铂的褪黑激素进一步增加细胞凋亡,改善线粒体结构和功能,显著增加caspase-9-dependent线粒体凋亡[161年]。褪黑激素灭活mitophagy通过阻断c-Jun-N-terminal激酶(物)/帕金,导致抑制凋亡mitophagy,表明褪黑激素增强人类宫颈癌海拉细胞凋亡诱导通过顺铂抑制物/帕金mitophagy轴(161年,164年]。此外,褪黑激素大大增强5-FU-mediated抑制细胞增殖,集落形成,细胞迁移和入侵结肠癌细胞(165年]。这是表明褪黑激素和研究者用协同诱导细胞周期阻滞通过激活半胱天冬酶/ PARP-dependent凋亡通路(165年]。此外,褪黑激素夸张的研究者用的抗肿瘤作用通过抑制磷脂酰肌醇的磷酸化3-kinase PI3K / AKT /伊诺信号通路或促进NF -的易位κB p50 / p65从细胞核到细胞质中,废除他们绑定伊诺启动子;因此,它可以抑制伊诺信号(165年,166年]。此外,褪黑素的抗肿瘤作用加剧紫杉醇在内质网子宫内膜癌细胞系,这表达MT1褪黑素受体(167年]。

12。潜在的未来的发展方向和结论

衰老是一个渐进的过程功能恶化随着时间的推移的生理机制。大约一半的死亡与衰老相关的慢性疾病,包括神经系统疾病、糖尿病、心血管疾病和癌症(168年,169年]。线粒体功能障碍是这些过程的主要驱动力,这发生在衰老和与年龄相关的疾病;他们还发现在化疗治疗(40]。线粒体是自由基的主要生产基地和相关有毒物种(170年]。线粒体功能异常、ROS增加生产、受损的线粒体DNA,减少呼吸系统复杂的活动,和注射增强电子泄漏和mPTP药物化疗agent-induced毒性的病理生理学中扮演关键角色在老化30.]。与褪黑素的两亲性质一致,很容易穿过所有生物障碍并获得访问所有细胞的隔间,是高度集中在线粒体,表明其抗线粒体氧化损伤能力(171年,172年]。首次与褪黑素调节核SIRT1在癌症的生物过程(173年,174年]。SIRT3间接降低细胞ROS防止心脏肥厚性反应(175年]。此外,MnSOD和过氧化氢酶的水平,SIRT3转基因老鼠增加,暗示SIRT3部分负责增强心脏的抗氧化防御机制(175年]。这些证据可能表明褪黑素可能有能力调节线粒体sirtuins蛋白在DOX-induced毒性(176年]。是证明mtDNA病变引起的活性氧或ERK1/2阿霉素引起的直接激活,其次是高架p53的磷酸化,调节基因,如伯灵顿(177年]。ERK2褪黑激素预处理后,磷酸化p38, hsp - 70、磷酸化p53, c-Jun和其他重要的应激蛋白水平恢复正常(178年]。此外,过度的DNA损伤和增强阿霉素引起的活性氧产量,导致PARP hyperactivation和能源消耗,促进necroptosis [179年,180年]。

褪黑激素也通过安全激活线粒体STAT3通路减少心肌红外损伤(181年- - - - - -183年]。在培养的新生大鼠心肌细胞和孤立的老鼠的心脏,褪黑激素减轻前提IR-induced线粒体氧化损伤通过激活JAK2 / STAT3信号通路,以及提高通过激活线粒体mitophagy AMPK-OPA1信号通路(184年- - - - - -187年]。因此,褪黑素可以预防化疗agent-induced线粒体氧化损伤通过类似的途径。除了褪黑激素是一种有效的自由基清除剂,它还维护一个健康的线粒体网络通过调节线粒体生物起源,动力学,mitophagy [188年]。褪黑激素有多个线粒体的好处在阿尔茨海默氏症,通过显著减少ROS-mediated线粒体裂变,线粒体膜电位去极化,线粒体迟到,从而稳定心磷脂;总的来说,这些行动减少增强mitochondria-mediated细胞死亡189年]。

能够很好的证明,阿霉素引起内质网(ER)扩张,表明阿霉素也可能影响ER功能除了在线粒体的行为(190年]。参与蛋白质折叠,钙稳态,和脂类的生物合成191年]。ER应激是指展开蛋白质的积累引起的氧化应激,缺血性损伤、钙稳态失调,和/或增强表达的蛋白质折叠缺陷(191年]。阿霉素刺激ER跨膜压力传感器,激活转录因子6,而抑制x - box结合蛋白1表达,基因激活下游转录因子6 (190年]。x - box结合蛋白1的表达降低ER女伴glucose-regulated蛋白质78水平是至关重要的适应性反应ER应激(190年]。这项研究的结果显示,阿霉素提升ER应激诱导的细胞凋亡反应没有诱导ER陪护glucose-regulated蛋白78,进一步提升ER应激的心(图1)。此外,阿霉素激活caspase-12,一个ER membrane-resident凋亡分子,导致心肌细胞凋亡和心脏功能障碍(190年]。褪黑素逆转tunicamycin-induced ER应激通过防止PI3K / AKT通路,它促进细胞毒性反应通过增强阿霉素C / EBP-homologous蛋白质(切)以及减少生存在人类肝癌细胞(192年,193年]。因此,除了保护线粒体内稳态,维护ER内稳态褪黑激素也可能是一个重要的机制参与antichemotherapeutic药物伤害。这是一个地方更密集的调查是必要的。

大量的临床研究表明,褪黑激素治疗提高疗效和减少化疗的角色,延长生存时间,促进病人的生活质量(82年,90年,194年,195年]。的有利影响褪黑激素管理部分的结果直接免费自由基清除活性和其间接抗氧化性能(30.]。增加报告褪黑激素在动物实验和临床试验的作用无疑将深化我们对褪黑素的保护和有益的机制的理解在化疗。先进一个临床试验包括70名癌症患者(NSCLC)治疗的联合顺铂+依托泊苷或化疗药物+褪黑激素。的基础上完成,部分肿瘤反应率,褪黑激素增强顺铂+依托泊苷的效果,提高了1年生存率。此外,myelosuppression的发生率、神经病变和恶病质是显著降低,表明褪黑激素最好耐受化疗患者(23]。另一个临床试验治疗转移性实体瘤患者共有250人获得各种不同的化疗单独或结合褪黑激素(23]。客观肿瘤回归率和1年生存率被褪黑激素cotreatment再次改进。此外,褪黑激素显著减轻血小板减少的发生率,神经毒性,毒性,口腔炎,衰弱23]。病人包括在这些研究在疾病的晚期,治疗任何一个可能收效甚微。因此,任何好处的褪黑激素疗法似乎异常和应用褪黑激素疗法在癌症的早期阶段似乎是合理的,承诺以更大的好处(23]。尽管其他临床试验(NCT01557478第三阶段;NCT02454855相关,阶段3)褪黑激素减轻化疗的毒性和提高疗效尚未发表,看来有必要使用它更广泛地考虑到分子显然是有益的属性和低毒性。建议治疗化疗所致的褪黑激素的毒性及其与线粒体功能障碍的关系进一步双盲安慰剂对照研究评估;我们预计的额外的有益发现褪黑素的行动cotreatment与化疗药物在接下来的十年。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突有关出版的手稿。

作者的贡献

HJ YXL, LXF设计研究。MZQ、XLQ和LD搜查了文学和写的手稿。ZXY、DSY LWM, ZJ搜查了文学和表,和MZQ画人物。雷诺公司修改了语法和句子。所有作者阅读和批准最终的手稿。志强,金立群许,刘董同样贡献了这项工作。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81572252,81572252),陕西省自然科学基金(2016 sf - 308;2019 sf - 033),项目的Tangdu医院、第四军医大学(2015关键人才;2018关键人才),第四军医大学优秀博士支持项目)(2018 d - 09。

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