p53:关键蛋白调节肺纤维化

文摘

肺纤维化是一种逐步加重致命的疾病,是一种严重的公共卫生问题。尽管这种疾病的发病率增加,缺乏有效的治疗方法。近年来,肺纤维化的发病机制已成为一个研究热点。p53肿瘤抑制基因的重要角色在细胞周期、细胞凋亡、肿瘤发生、恶性转变。先前的研究p53主要关注它在肿瘤疾病中的作用。深入调查后,几项研究已经与肺纤维化。本文综述了p53和肺纤维化之间的关系,目的是提供新颖的想法提高临床诊断,治疗和预后的肺纤维化。

1。介绍

慢性肺纤维化是一组,不可逆的,致命的间质性肺疾病,主要发生在中年和老年人1]。主要表现为纤维化和蜂窝胸膜下和基底膜的改变,以及胶原蛋白的沉积和纤维化病灶周围细胞外基质(ECM)。肺纤维化最终导致危及生命的结构性变化在肺组织和肺通气量和扩散的损失(2]。最常见的类型的肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。IPF的生存中位数只有2 - 4年(3]。因此,它是一个严重的肺病,威胁人类的健康。肺纤维化的发病率与人口老龄化的增加。不幸的是,肺纤维化的发病机制仍知之甚少,没有有效的治疗药物4]。因此,重要的是要阐明肺纤维化的发病机制,确定合适的治疗药物。

目前认为肺纤维化的发展和进展归因于异常修复后重复肺泡上皮细胞(AEC)损伤不同刺激响应性(5]。受伤的肺泡上皮细胞(aec)可以分泌各种细胞因子、转化生长因子等β1 (TGF -β1),肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和血小板源生长因子(PDGF) [6- - - - - -8]。这些细胞因子可以促进纤维母细胞的发展重点通过多种途径,如肺epithelial-mesenchymal转换(EMT)间充质细胞的增殖,骑自行车成纤维细胞的招募9]。这导致大量胶原沉积,最终影响正常的肺组织结构和功能(10)(图1)。

很长一段时间,肺纤维化的炎症反应的作用仍有争议。一般来说,肺纤维化被认为是一种慢性炎症性反应(11]。会引起炎症反应由肺泡上皮细胞在损伤(12]。炎性因子可以直接在肺肺泡;这可能加重损伤,但也可能形成一个恶性循环的一部分通过相关炎症细胞和淋巴细胞的激活13)(图1)。然而,炎症反应可能不是必要的开发和肺纤维化的进展。它可能只发生在肺纤维化的早期阶段14]。然而,证据支持的参与肺纤维化的炎症反应仍然缺乏。损伤和失调修复在肺纤维化的机制尚未定义。因此,过早得出结论,炎性反应并不参与肺纤维化的起源和发展。

在肺纤维化的发展和恶化,原子能委员会的保护,抑制EMT的肺成纤维细胞,抑制肺成纤维细胞增殖和胶原蛋白分泌,减轻炎症反应对延缓肺纤维化的进展[至关重要15- - - - - -17]。深入研究显示多个蛋白和信号通路,在肺纤维化提供。根据最近的发现,p53被认为发挥关键作用的发展和肺纤维化的进展通过细胞凋亡的调制,老化,氧化应激,EMT等细胞过程。本文论述了p53在肺纤维化中的作用。

2。p53

p53基因是一个重要的肿瘤抑制基因,位于人类染色体17 p13.1,由11个外显子和10个内含子。自1979年首次被发现,这种基因已经研究“热点”(18]。p53蛋白单体含有393个氨基酸残基(19]。n端包含一个transactivation域(少量)和脯氨酸域(PRD),和C末端(CT)是一个免费的展开域可以与DNA结合在一个未指明的方式(20.]。这两个末端连接由一个核心dna结合域和一个相对较短的tetramerization域(TD) [21]。野生型p53基因可以接受多个突变,包括点突变、删除、转移和重组22- - - - - -24]。野生型p53蛋白的检测是困难由于其半衰期短(25]。突变型p53蛋白质的空间构象不同,他们有更长的半衰期。因此,他们可以使用免疫组织化学方法观察。

p53基因是最重要之一,迄今为止被充分研究过的肿瘤抑制基因(26]。由于其关键作用在正常细胞生长,抑制恶性肿瘤的生长、调节细胞周期,p53基因(通常被认为是保护27]。激活p53在回应各种刺激,可以适应压力transcription-dependent或独立的方式28]。通过广泛的研究,发现p53发挥关键作用,不仅在癌症,但也在肺纤维化的规定。

3所示。p53与肺纤维化的关系

在一项研究中,研究人员收集了10个病人的肺组织和肺纤维化检测p53的单链构象多态性(SSCP)。9点突变被发现在十肺组织样本。大部分的p53基因的突变发生在中央区域(29日]。在另一项研究中,研究人员收集了来自14个患者的肺组织特发性肺纤维化(IPF)和19个健康人。他们发现p53基因IPF患者的肺组织中高度表达,和观察到的主要形式是野生型p53基因。因此推测,野生型p53基因的增强可能是代偿反应身体的伤害。p53蛋白可能防止受伤的或异常的细胞的增殖和减轻肺组织损伤通过调节细胞周期(30.]。Korthagen等人分析了p53基因的单核苷酸多态性(snp)从66年的肺组织IPF患者和353名健康对照,发现rs12951053 rs12602273 IPF患者的生存有显著相关性。航空公司的四年存活率是22%,非是57% (31日]。

一些研究已经解决了p53与肺纤维化的关系。生产的众多方法体内的肺纤维化模型,最常见的方法是注射药物,包括博来霉素(BLM),胺碘酮,和石棉32]。一个气管内的BLM的滴注法是最受欢迎的。最初,这届政府赔偿原子能委员会,这些受损的细胞释放多种炎症因子,包括TGF -β1,加快EMT过程和肺成纤维细胞的增殖。这将导致更多的胶原蛋白的分泌,进而加速肺纤维化。许多肺纤维化的初步研究利用这个模型(33,34]。BLM的气管内的注入小鼠后,成功的建立了肺纤维化模型后28天,这是发现,p53蛋白表达显著升高在这些小鼠的肺组织35]。在其他的研究中,建立了小鼠的肺纤维化模型通过BLM的气管内的注入到WT p53-deficient老鼠。这些研究报告的数量显著减少p53-deficient小鼠肺组织损伤和胶原沉积的价格相比野生型小鼠(WT) (36]。这一发现表明,抑制p53表达能延缓肺纤维化的进展。

4所示。肺纤维化的潜在机制参与p53-Mediated监管

4.1。细胞凋亡

细胞凋亡是一种程序性细胞死亡和一个关键过程,调节体内平衡组织,组织,和内部环境水平37]。目前有三个细胞凋亡通路:死亡受体凋亡通路,线粒体凋亡途径和内质网凋亡通路(38]。虽然这三种细胞凋亡通路并不完全相同,细胞凋亡是最终完成半胱氨酰天冬氨酸proteinase-related蛋白质(39]。已经证明过量的肺泡上皮细胞凋亡发生在肺纤维化的开发和发展,在这一阶段,肺成纤维细胞有抗细胞凋亡的主要功能40,41]。因此,原子能委员会的减轻细胞凋亡或肺成纤维细胞凋亡的增强可以有效地减少肺纤维化的程度(表1)。

研究人员已经构建了一个老鼠的肺纤维化模型使用一次性气管内的BLM的滴注法。结果表明,细胞凋亡的II型原子能委员会与肺纤维化小鼠的肺组织中明显增强,而p53蛋白的表达明显增加。相比之下,淘汰赛的p53蛋白有效减毒肺纤维化,和II型肺泡上皮细胞的程度(AECII)细胞凋亡也明显缓解,这表明p53蛋白可能加速肺纤维化的发展和发展原子能委员会诱导细胞凋亡(42]。在临床研究执行TdT-mediated dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色的组织,原子能委员会的肺组织细胞凋亡显著增强在IPF患者与正常对照组的肺组织。进一步的研究表明,p53蛋白的表达和apoptosis-related蛋白质caspase-3 (CASP3)和伯灵顿的显著增加,抗凋亡蛋白bcl - 2是大幅减少。这表明p53蛋白促进原子能委员会在肺纤维化细胞凋亡,这可能是有关p53-mediated线粒体凋亡[43]。最近,p21蛋白被发现。p21蛋白是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂家族的重要成员(44]。p21蛋白有两个主要功能域:c端PCNA-binding域和一个氨基端CDK-cyclin抑制域。PCNA可以绑定到DNA聚合酶δ和许多其他的蛋白质参与DNA合成,促进DNA合成。p21直接抑制DNA合成与PCNA与其他DNA合成蛋白质绑定(45]。许多研究表明p21的重要的监管作用的起源和发展作为主要下游蛋白p53肺纤维化。细胞凋亡和细胞衰老的成功的监管p53常常需要p21的参与。原子能委员会还发现,细胞凋亡和p53蛋白的表达和p21蛋白在肺组织的IPF患者与正常肺组织相比明显增加。这是进一步证实,这个过程可能是有关Fas / Fasl-mediated受体细胞凋亡[46]。上述研究表明,原子能委员会p53蛋白的影响细胞凋亡在肺纤维化的发展和恶化可能是参与线粒体和死亡受体凋亡通路(图2)。

此外,一些研究已经证明,p53蛋白可以诱导细胞凋亡在肺成纤维细胞和myofibroblasts肺纤维化的进展,这可能进一步延迟肺纤维化的进展。虾青素对myofibroblast凋亡的影响也进行了研究。结果表明,虾青素可以诱导myofibroblast通过激活细胞凋亡的线粒体凋亡通路。进一步的研究证实了p53蛋白的关键作用在这个过程47]。在另一项研究中,发现没食子酸能显著诱导细胞凋亡在肺成纤维细胞与小鼠肺纤维化。这是进一步认为,这个过程可能是有关p53-mediated线粒体和死亡受体凋亡通路(48]。

4.2。细胞衰老

衰老是一种抑制细胞增殖,细胞周期的逮捕在G0期或G1 (49]。形态,细胞与增广核表格和聚合染色质50]。可以在几个方面建立衰老的模型。最常见的方法包括药理干预在细胞水平上,在动物。最常见的药物诱导化疗药物顺铂和半乳糖。检测衰老依赖等指标β牛乳糖(β加)、端粒和端粒酶,伴随老化异染色质疫源地,senescence-associated分泌表型(SASP)。在这其中,β加最早发现和使用最常见的衰老标记。这种lysosome-derived酶增加衰老细胞中溶酶体的生物合成(51- - - - - -53]。这是一个特殊的标记细胞衰老。

最近的研究表明,体内分泌表型,端粒损伤,表观遗传变化,线粒体自噬损伤等病理过程可能是参与细胞衰老的发生和发展54]。在深入研究中,人们发现细胞衰老在肺纤维化中起着重要的作用,这主要包括原子能委员会老化和肺纤维母细胞衰老。原子能委员会,大多数研究表明,肺纤维化的进展,原子能委员会老化加剧,导致细胞周期阻滞,原子能委员会的屏障功能,激活和成纤维细胞增殖、胶原沉积,和疤痕形成55,56]。在肺纤维化的进展、肺纤维母细胞年龄和分泌许多细胞因子,促进原子能委员会的转换肺成纤维细胞一方面,和肺成纤维细胞myofibroblasts (57,58]。因此,胶原蛋白分泌增加,肺纤维化的进展加速。因此,重点药物治疗肺纤维化的研究集中在原子能委员会的延迟衰老和肺纤维母细胞衰老(表2)。

小鼠肺纤维化模型构造了BLM的政府调查p53和胶原蛋白沉积之间的相关性。结果表明,胶原蛋白沉积和p53蛋白表达在BLM-induced老鼠在WT老鼠相比显著增强。原子能委员会确认机制老化,A549细胞BLM对待。结果发现,体内标记的表达β牛乳糖在A549细胞明显增强,与p53蛋白浓度的方式也明显增加,表明p53促进原子能委员会老化和加速肺纤维化的进展59]。据报道,在肺纤维化的进展,p53-mediated原子能委员会老化可能是意识到通过p21蛋白的激活。在激活p53蛋白,p21蛋白可以抑制细胞随周期变动的蛋白酶的活性化合物(CyclinE-CDK2)来调节细胞周期和DNA修复,最终,维持细胞G1长期阶段。此外,p53蛋白的表达可能是由白细胞介素- 6 (il - 6)、interleukin-17 (IL-17)、干扰素-α(正α),和其他相关细胞因子。这样的细胞因子可以绑定到相应的膜受体,导致体内信号的激活p53 [60]。

p53的影响在肺纤维母细胞衰老的规定已被证实在临床研究从IPF患者肺组织收集并与组织从健康的肺部组织。结果表明,肺成纤维细胞的端粒IPF患者的肺组织明显缩短,和的表达β牛乳糖是显著增强,显示明显的衰老,体内蛋白质p53、p21, p16起到了至关重要的作用[61年]。Cyclooxygenase-2 (cox - 2)是一种特定的PGE2上游激酶。传统认为,cox - 2在肺纤维化起促炎作用。相比之下,一些研究表明,cox - 2主要在肺纤维化具有抗炎作用。因此,cox - 2在肺纤维化中起着保护作用,可以抑制其发展(62年,63年]。我们小组发现,当依托泊苷加入MRC5细胞(人类胚胎肺成纤维细胞)产生一个模型的老化,p53蛋白的表达明显增加。进一步研究表明,p53蛋白的表达是由cox - 2蛋白。cox - 2可能会推迟衰老通过抑制肺成纤维细胞p53蛋白表达(64年]。Interleukin-18(地震)被发现诱导肺成纤维细胞的衰老通过激活p53蛋白,加速肺纤维化的进展。当地震受到抑制时,肺纤维化是有效地治愈和p53-mediated肺纤维母细胞衰老是有效地抑制65年)(图3)。

4.3。氧化应激

氧化应激紧张状态是由于氧化与抗氧化系统之间的不平衡(66年]。当有过多的活性氧(ROS)或体内抗氧化剂不足,更多的活性氧将出现在组织或细胞,这可能引发氧化应激,导致组织或细胞损伤(67年]。氧化应激是肺纤维化的发病机制之一,这可能发挥重要作用在肺纤维化的进展促进原子能委员会坏死、诱导上皮细胞凋亡,调节细胞因子的表达,参与EMT (68年- - - - - -70年]。此外,特定的氧化损伤肺成纤维细胞也可以延缓肺纤维化的进展(71年]。以前,药物治疗肺纤维化的设计主要集中在原子能委员会的减轻氧化应激。医学临床代表氧化治疗肺纤维化的N-acetyl-L-cysteine (NAC),在原子能委员会可以防止氧化损伤,从而延缓肺纤维化的进展(72年]。Polyhexamethylene磷酸胍(PHMG-p)是一种消毒剂的主要组成部分。PHMG-p能诱导原子能委员会损伤,促进肺纤维化。PHMG-p A549细胞的报道导致显著增加细胞凋亡的程度,以及显著的ROS和P53蛋白表达的水平。此外,p53基因敲除后添加PHMG-p A549细胞,细胞的氧化损伤诱导显著降低(73年]。这一发现支持了假设的有害影响PHMG-p对A549细胞可能与氧化还原反应的激活和P53蛋白表达。

这是发现在开发和肺纤维化的进展,p53蛋白的表达呈正相关,氧化应激的程度(表2)。p53的方式调节氧化应激水平仍不清楚。阿米替林的影响,研究了抗抑郁药物,在治疗肺纤维化。结果表明,阿米替林能抑制一氧化氮合酶的表达(间接宾语),丙二醛(MDA)和脂质过氧化物,并提高谷胱甘肽(GSH)的表达,从而减轻氧化应激水平,延缓肺纤维化的进展。进一步研究表明,阿米替林的抗氧化应激可能是相关监管p53 [35]。

考虑到更广泛的了解p53,发现p53蛋白氧化与抗氧化作用的双重功能,根据氧化应激的程度(74年]。针对不同程度的氧化应激,p53可能起到氧化和抗氧化作用75年]。目前,大多数研究支持假设的增强表达原子能委员会在肺纤维化的早期阶段可以修复oxidation-induced原子能委员会伤害在某种程度上由于轻微程度的氧化应激。p53蛋白提高细胞的抗氧化能力的表达上调glutaminase-2 (GLS2)和增加谷胱甘肽的水平和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。在疾病的进展,氧化应激损伤继续增加,和ROS生成将增强细胞损伤,因为p53蛋白的过度表达可以直接作用于启动子含有抗氧化反应独联体元素(战神)抑制核转录因子E2-related因子2 - (Nrf2)诱导的基因表达(76年,77年)(图4)。因此,假设在肺纤维化的早期阶段,当氧化应激的程度很低,p53蛋白可能作为指导基因修复原子能委员会在某种程度上。随着病情的发展,ROS和其他氧化应激相关产品积累到一定程度,和p53蛋白加速肺纤维化的进展。

4.4。EMT

最近的研究表明EMT之间的密切相关性和肺纤维化的发展和进步78年]。为了应对各种刺激,原子能委员会可能转化为肺成纤维细胞。随着肺成纤维细胞的数量增加,肺纤维化的程度也增加(79年]。大量研究表明,TGF -β1是一个关键细胞因子EMT的感应。TGF -β1最初结合的跨膜丝氨酸/苏氨酸受体膜的AEC,导致上游小母亲的磷酸化对decapentaplegic2 (Smad2)或小母亲反对decapentaplegic3 (Smad3)羧基末端,然后转移到细胞核形成三聚物和小的母亲反对decapentaplegic4 (Smad4)。核转位后,小妈妈反对decapentaplegics (Smads)然后绑定到其他转录因子调节EMT-related基因的表达,导致细胞连接的功能障碍,细胞骨架重排,细胞迁移和细胞入侵和增强,最终EMT (80年]。

山本等人对A549细胞BLM,发现A549细胞的形态发生了巨大变化。与此同时,alpha-smooth肌肉肌动蛋白的表达(αsma), EMT的标记蛋白,显著增强,这表明EMT过程已经启动。进一步的研究发现,p53可能参与整个EMT过程。BLM Ser15在p53蛋白的磷酸化,抑制MDM2的绑定,消极的监管者,p53,促进EMT过程(81年]。王等人。47)提出了一个截然不同的意见。他们诱导A549细胞的分化,添加不同浓度的TGF -β1,发现p53蛋白的表达。假设p53抑制EMT的过程。研究之间的差异可能与下列因素有关。虽然这两个模型在体外EMT模型,它们是两个不同的模型。直接与BLM A549细胞的破坏不仅会导致EMT而且病理过程与细胞损伤有关。然而,它仍然是未知的过程是主导。此外,这两个实验在体外测试和可能,因此,没有模拟完整的内部环境。因此,需要进一步的实验来验证EMT的p53功能的作用。

5。肺纤维化的诊断和治疗

目前,肺纤维化的诊断和评估主要依赖于综合分析病人的病史、临床表现、高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和肺功能测试,以及支气管镜检查或必要时肺活检82年]。血清学测试是一个有价值的工具,用于疾病筛查和评估。血清学测试无创、安全、方便。不幸的是,在肺纤维化,没有特定的疾病评估(血清学测试83年]。许多临床研究表明血清p53蛋白的表达水平与肺纤维化的严重程度呈正相关。因此,可想而知,p53可以诊断或肺纤维化严重程度的评价指标。目前,我们认为,肺纤维化的诊断主要依靠计算机断层扫描(CT)和病理活检。单纯依赖血清p53浓度对肺纤维化的诊断是不公正的。血清p53水平只能作为辅助参考肺纤维化的诊断。鉴于p53与肺纤维化的严重程度的相关性,评价血清p53表达的评估条件的变化证实了肺纤维化患者可能成为未来临床现实。

肺纤维化模型的建立气管内的滴剂BLM的p53基因敲除小鼠和WT透露大大减少胶原蛋白沉积在p53基因敲除小鼠的肺组织,显著降低肺纤维化(36]。这些观察表明p53基因敲除可以延缓肺纤维化的发展。几个MDM2-p53抑制剂目前正在临床试验作为癌症治疗(84年]。这些试验的药物治疗肺纤维化提供一些参考。然而,与肺纤维化的发病机制有关,p53蛋白有不同的潜在机制的行动原子能委员会和肺成纤维细胞。因此,理想的药物将双向调节这两种类型的细胞通过不同的机制。Caveolin-1脚手架域肽(CSP)减缓小鼠肺纤维化的进展通过增加退化MDM2、p53的抑制p53表达在原子能委员会。此外,与原子能委员会的减少伤害,CSP减少p53的退化MDM2在肺成纤维细胞(36]。这反过来促进p53蛋白的表达,从而导致肺成纤维细胞凋亡的增加和延迟肺纤维化的进展。然而,这样的双向调节的药物比较少见。目前,最可行的方法是有针对性的药物治疗与原子能委员会或肺成纤维细胞作为目标。这种方法会改变p53的表达和降低肺纤维化的进展。

6。总结与展望

证据支持的重量的假设p53的表达水平展示与肺纤维化的严重程度正相关。然而,p53特定不同的细胞和不同角色有不同的作用机制。在肺纤维化的进展,原子能委员会p53的增加可以促进细胞凋亡,诱导衰老,加剧氧化损伤,促进EMT的进展,促进肺纤维化的发展原子能委员会。肺成纤维细胞,p53的增加可促进肺成纤维细胞的细胞凋亡,加剧氧化应激,延缓肺纤维化的发展。与此同时,增加p53也能导致肺成纤维细胞的衰老。这种多样性很难进一步阐明p53在肺纤维化的调控机制,发现相应的药物治疗。因此,为未来治疗肺纤维化,目标p53的表达在不同的肺组织的细胞是一个可能的方向研究未来的研究需要进一步关注以下几点。

数据从目前的大多数研究都支持认为损害原子能委员会发起肺纤维化和推动其发展。最终在肺纤维化病变肺成纤维细胞的大量增殖,大量分泌的胶原蛋白。因此,损害原子能委员会或肺成纤维细胞的增殖在整个肺纤维化的过程更重要?尽管原子能委员会可能是最重要的,这种观点是投机,缺乏有效确认的证据。

p53原子能委员会行动有不同的机制和肺成纤维细胞。这是一个挑战的发展目标p53药物治疗肺纤维化。我们认为,当前研究p53在肺纤维化的底层机制相对肤浅。大多数研究没有解决p53蛋白的功能。例如,使用的分子机制p53调节原子能委员会和肺成纤维细胞是未知的。此外,p53磷酸化网站用来调节细胞凋亡与衰老原子能委员会和肺成纤维细胞是未知的。必须澄清这些问题来进一步了解p53的肺纤维化的作用。

很少有研究针对p53的药物治疗肺纤维化。然而,许多药物目标p53开发癌症治疗。可想而知,这些药物可能对肺纤维化的治疗有益。

自从p53在不同的细胞有不同的作用机制,两个点是至关重要的新药发展的目标p53治疗肺纤维化。首先,我们需要澄清是否药物主要目标原子能委员会或肺成纤维细胞。第二,我们需要识别的信号转导机制,通过药物对其影响。针对特定细胞和专门调制p53表达这些细胞能达到一个更好的治疗结果。

缩写

αsma:	Alpha-smooth肌肉肌动蛋白
原子能委员会:	肺泡上皮细胞
原子能委员会:	肺泡上皮细胞
AECIIs:	II型肺泡上皮细胞
阿瑞斯:	抗氧化反应独联体元素
ATR:	Rad3-related蛋白质
β加:	β牛乳糖
BM:	骨髓
BLM:	博来霉素
CASP3:	Caspase-3
CASP7:	Caspase-7
CASP8:	Caspase-8
cox - 2:	Cyclooxygenase-2
CSP:	Caveolin-1脚手架域肽
CT:	C终点站
CT:	计算机断层扫描
EMT:	Epithelial-mesenchymal转换
GLS2:	Glutaminase-2
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
HRCT:	高分辨率计算机断层扫描
il - 6:	白细胞介素- 6
IL-17:	Interleukin-17
地震:	Interleukin-18
正,α:	干扰素-α
伊诺:	一氧化氮合酶
IPF:	特发性肺纤维化
MDA:	丙二醛
MDM2:	小鼠两分钟gene2
南京:	N-Acetyl-L-cysteine
NADH:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NRF2:	核因子E2-related因子2
PDGF:	血小板源生长因子
PHMG-p:	Polyhexamethylene磷酸胍
珠江三角洲:	脯氨酸域
ROS:	活性氧
SASP:	Senescence-associated分泌表型
Smad2:	小妈妈反对decapentaplegic2
Smad3:	小妈妈反对decapentaplegic3
Smad4:	小妈妈反对decapentaplegic4
Smads:	小妈妈反对decapentaplegics
单核苷酸多态性:	单核苷酸多态性
SSCP:	单链构象多态性
泰德:	Transactivation域
道明:	Tetramerization域
TGF -β1:	转化生长因子-β1
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
TUNEL:	TdT-mediated dUTP缺口末端标记
WT:	野生型。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

气吴和张Ke-jia起草和橡皮手稿。姚明周编辑手稿。所有作者都同意提交和发布工作。气吴和张Ke-jia同样应该考虑这个工作和co-first作者。

确认

这项研究是由徐州医科大学的优秀人才研究资助(批准号。D2019005和D2019022),江苏高等教育机构的自然科学基金(批准号kjb180016 17日),中国的青年自然基金会江苏省科学技术厅(批准号BK20160229)。

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