次生代谢产物与抗氧化活动的公认的治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS):“实验证据”

文摘

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种致命的运动神经元疾病,特点是上下运动神经元的进行性损害脊髓或球的水平。氧化应激(OS)与线粒体功能障碍和电子传递链的恶化因素导致神经退化和执行一个潜在的ALS在发病机制中的作用。天然抗氧化剂分子已经被提议作为治疗的另一种形式的预防与年龄相关的神经系统疾病,包括肌萎缩性侧索硬化症。研究支持,规定在细胞还原/氧化(还原)的流程正在越来越多地与这种疾病,和抗氧化剂药物是针对一个有前途的治疗途径。在策略用于获得新药,我们可以突出次生代谢物的隔离化合物从自然资源,随着半合成衍生物,对应于市场上大约40%的药物发现。在这些化合物中,我们强调含氧和含氮的化合物,如黄酮类、香豆素类、生物碱类,除了脂肪酸,已经在文献中脱颖而出的抗氧化性能,包括在全球数百万人的饮食的一部分。因此,本文旨在介绍和总结近年来发表的主要文章,这代表着治疗潜在的抗氧化化合物的天然治疗ALS的起源。

1。介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),也被称为夏科或卢伽雷氏症,是一种进步,最终致命的神经退行性疾病,其特征是影响大脑皮层和脊髓运动神经元控制肌肉的自愿的运动(1,2]。目前分类的模式出现的病理家族(10%的病例),也称为歧视,在一个常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传,或者x连锁的方式,和零星的(90%的病例),也称为sALS,这不是遗传基因(3]。这两种类型的肌萎缩性侧索硬化症分享最常见的症状,表现为肌肉无力、抽搐、痉挛,随后导致肌肉的损伤。在最先进的阶段,症状扩展到呼吸困难、吞咽困难,瘫痪,最终死于呼吸衰竭症状出现后3 - 5年内(4,5]。

ALS是最常见的运动神经元疾病,即使机制进化神经退行性障碍导致运动神经元的损失并不完全是已知的(6,7]。组织病理学数据显示神经元大小,减少损失和神经纤维萎缩,空泡形成,大型神经元附近的空地,像海绵一样的外观由海绵状结构(8]。

其发生率与年龄增加有关,因为它发作大多在成年人在50 - 65岁之间,在男性比女性更普遍,比率约为1.6:1 (4,9]。大部分的流行病学研究都是在欧洲进行的,ALS发病率的2 - 3人每年每100000人。此外,ALS的患病率增加8.58例每100000名居民在英国人口预计将在2020年(5,10]。

参与多种病理生理机制和细胞功能障碍疾病的致病因素。其中,以下脱颖而出:活性氧积累,线粒体功能障碍,神经炎症,改变RNA加工,谷氨酸会引起细胞凋亡、蛋白质错误折叠和聚集,自噬,受损轴突运输和神经丝聚合和内质网压力。此外,环境因素有助于病因,如酒类、烟草、体育活动,接触化学和金属,和辐射1,10- - - - - -12]。

氧化应激是高度相关的开发和进展ALS的神经退化。ROS的稳态平衡生产的变化尤其相关的突变形式的抗氧化酶SOD1(铜/锌ion-binding超氧化物歧化酶编码),据报道这是ALS的最常见的诱发因素。超过150种不同的突变酶的不同部分中描述,其中包括G93A(93改为丙氨酸甘氨酸),H46R 46(组氨酸在密码子改变了精氨酸)和A4V(丙氨酸密码子4更改为缬氨酸)。这个特殊的酶负责催化过氧化物(O2的转换^{- - - - - -})为过氧化氢和氧。其突变引起的结构不稳定,促进酶错误折叠,和由此形成的细胞毒性蛋白总量单独或与其他蛋白质。因此,有一个酶活性和增加活性氧的生产,导致恶化至关重要的细胞过程的监管和线粒体功能障碍(4,13- - - - - -16]。

没有治疗ALS,目前药物治疗是有限的,因为只有两种药物被美国食品和药物管理局批准用于治疗的疾病:利鲁唑,神经保护药物街区glutamatergic神经传递,最近,抗氧化药物药物不良反应。这些帮助延缓疾病的进展,延长寿命的2 - 3个月(2,17]。

因此,新药的获得,能够有效地实现治疗阿森纳的差距,以协助治疗和减少疾病的发展过程,介绍了自己是一个优先级。在策略用于获得新药,我们可以突出次生代谢物的隔离从天然产物化合物,半合成衍生物,对应于市场上发现大约40%的药物(18]。

关注ROS的影响疾病的发展,兴趣自然化合物具有抗氧化潜能已成为增加。根据流行病学研究主要集中在神经退行性疾病,它是发现有显著差异等疾病的发病率在民族有不同的饮食习惯,记录相关的饮食富含抗氧化剂的减少发病率。因此,不同类型的化合物具有抗氧化特性的生化可以突出显示,如:茶多酚,提供防止活性氧和调节代谢瀑布(19,20.];类胡萝卜素,它执行抗氧化剂和中和活动对活性氧(19- - - - - -22];抗氧化维生素如维生素C和E,等等(13,14,23]。因此,本文旨在介绍和总结近年来发表的主要文章,这代表着治疗潜在的抗氧化化合物的天然治疗ALS的起源。从这个意义上说,关键字“抗氧化活性,”“肌萎缩性脊髓侧索硬化症”,“天然产品”,和“次生代谢物,”等等,都包含在搜索到数据库“ScienceDirect”,“Pubmed”,“periodico》斗篷,”“临床试验”,“网络科学,”和“谷歌Academico”, 3月14日期间,2020年4月10日。

2。次生代谢产物与ALS潜在的抗氧化作用及其可能的应用

2.1。生物碱

生物碱包括最大的含氮化合物,特点是包含一个或多个在杂环氮原子。提供超过12000种化合物是已知的通过各种渠道如动物、细菌、植物和真菌(24,25]。图1介绍了一些著名的生物碱的化学结构,如尼古丁(1)吗啡(2),(3)和咖啡因。氮、氧、碳和氢的化学元素是构成其基本公式,以便其分子量不同g摩尔在100年和900年之间¹。揭示了这类化合物是一种最有前途的次生代谢产物肌萎缩性侧索硬化症治疗由于其不同的作用机制,可协作进化来防止这种疾病(26- - - - - -28]。

有人建议,增加细胞外谷氨酸主要是由于异常发生在谷氨酸转运体EAAT2 / GLT-1并导致肌萎缩性侧索硬化症。骆驼蓬碱、beta-carboline生物碱可能通过激活EAAT2 / GLT-1基因表达增加的细胞摄取谷氨酸(29日]。间接机制是由生物碱与商业利鲁唑药物的使用,旨在阻止水平的提高在血脑屏障(BBB) [2230.]。从这个意义上讲,洛佩兹和Martinez-Luis表明聚芳生物碱prosobranch软体动物(Lamellariasp)抑制P-gp,证明增加细胞吸收不同的药物耐药细胞系(31日]。然而,在本文中,我们将重点介绍其作为抗氧化剂的作用机制的好处,因为生物碱有能力转换自由基物种在活性物质32,33]。因此,研究探讨了采用生物碱的优点与这个目的,单独或包含在一种制药和几个来源34- - - - - -37]。

例如,为了评估两个喹啉分离生物碱的抗氧化活性花椒属植物rhetsa根树皮,Zohora和合作者通过DPPH实验表明,化合物8-methoxy -N-methylflindersine(4)和zanthodioline(5)(图1)提出自由基清除活动(在μg / mL) 和 ,分别,陶醉强力的抗氧化活性38]。

其中,littoralis p .测定。树是一种常见的热带、亚热带和温带地区。Koolen等人从空中部分分离出七个化学生物碱的植物,其中包括两个已知的生物碱,hydroxytyrosol(9)和尿苷(12)和五个新生物碱,即alternamide (6), alternamide B (7), alternamine (8), N - (3 4-dihydroxyphenethyl)甲酰胺(10)和alternamine B(11)(图1)。生物评估显示,高的抗氧化自由基清除效果ethanolic含有生物碱提取alternamide B(1.10相对Trolox equivalent-RTE), alternamide (0.85 RTE), alternamine B (0.65 RTE)与积极控制槲皮素(5.62 RTE) (39]。

代理等人研究了生物碱mitraphylline(13)和isomitraphylline(14)(图1)获得水叶提取物的提取(ALE)钩藤tomentosa目前酚醛含量高(153.51μ每毫克提取g没食子酸当量)。ALE在体外抗氧化活性的调查,执行用DPPH、abt和铁降低抗氧化能力(收紧)分析,得到的值 μ克毫升¹, mmolTrolox / mg AA和提取,以及 mMFeSO₄/ mg AA和提取,分别呈现温和的活动(40]。

旨在获得新生物碱,Aldulaimi和合作者隔绝Alphonsea圆柱形王两个小说异喹啉生物碱,即iraqiine(15)和kareemine(16)(图1)。在体外进行抗氧化活性,结果显示48.77和101.66的值μ克毫升¹,分别。在同样的测试中,五个额外的生物碱进行了测试,其中,O-methylmoschatoline (144.15μg / mL)比kareemine [41]。

然而,尽管上面的例子,研究有关这个问题的论文,使用“抗氧化”和“生物碱”作为关键词在学者、范围的最后5年,可以发现822篇论文引用这些条款在抽象和/或标题(42]。添加“ALS”一词时,没有发现任何文章和类似的结果中观察到其他数据库(Web科学、Pubmed和ScienceDirect)。这些作品永远存在的生物碱从不同来源获取和评估他们的生物相容性和抗氧化活性在体外使用不同的方法(43,44]。与ALS协会经常出现通用的方式,因为神经退行性疾病的一种治疗方案是使用这种方法(45]。

缺乏研究文献中执行特定的临床前或临床试验对ALS和没有治疗巩固生物碱尽管优势可以通过两个主要的问题,不容易标准化批次重现性和扩大46]。由于这些原因,使用分离生物碱分子可以克服这些缺点。另一种可能性是alkaloids-loaded在纳米级系统开发新配方的组织/器官定位和BBB渗透见文献[47,48]。

最后,生物碱可以减缓ALS由三个假想的行动的机制,如前所述。几项研究证明令人满意的结果的抗氧化活性;因此,临床试验(第一阶段)是必要的为了更好地理解前面提到的机制,推进这种治疗方案以提高病人的生活质量。

2.2。类黄酮

类黄酮是酚类化合物来源于芳香氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸,广泛存在于植物。其结构由黄素核(17)包含15个碳原子排列成三个戒指(C6-C3-C6),标记为a, B, C,如图2。这些化合物有一个广泛的药理,抗氧化和抗炎脱颖而出,主要与对抗等神经退行性疾病相关的肌萎缩性侧索硬化症(49]。

众所周知,过程如氧化应激、神经炎症,和神经细胞凋亡与ALS合作发展;从这个意义上说,冬天等人评估的影响草莓提取物富含花青素(18)(图2)与肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型(G93ASOD1突变),随着这类黄酮抗氧化,抗炎,抗凋亡活动建立在先前的研究50- - - - - -52]。试验表明,在一个剂量的2毫克/公斤/天,豚鼠遭受显著延迟大约17天发作的疾病,除了增加平均寿命约为11天。组织学分析显示出显著减少脊髓损伤相比,突变体豚鼠不处理提取。出于这个原因,本研究强调花青素潜力治疗这种疾病,可以发展更复杂的药理测试(53]。

在文献中有报道表明突变超氧化物歧化酶(SOD1)在85位置的甘氨酸和精氨酸是ALS发病的根本原因。利用类黄酮的抗氧化活性kaempferida(19)和山柰酚(20)(图2),这项研究由Srinivasan和Rajasekaranb评估通过分子对接聚合对SOD1亲和力。山柰酚描绘更强的疏水相互作用与目标kaempferida相比,因此将其视为一种可能的原型的设计新药治疗肌萎缩性侧索硬化症(54]。

建筑师和合作者也证明kaempferida和山柰酚的作用,从巴西绿蜂胶提取,作为一个可能的替代肌萎缩性侧索硬化症的治疗和预防。在这项研究中,kaempferida (15μ和山柰酚(3.0 M)μ米)测试对Na^{2 +}细胞(超氧化物诱导)SOD1基因突变。SOD1基因突变的结果显示显著的抑制作用,以及在免疫印迹分析,这表明,山柰酚诱导自噬通过AMP激活的蛋白激酶,表明这是一个可能的神经保护机制,强调这种化合物作为一种良好的治疗选择的治疗肌萎缩性侧索硬化症(55]。

一种称为非瑟酮类黄酮(21)(图2),一种天然抗氧化剂,已经提出了许多好处在某些退行性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。因此,王等人在体外分析突变细胞(hSOD1G85R和hSOD1G93A)在活的有机体内化验与hSOD1转基因老鼠为了评估的效率化合物SOD1 ALS。非瑟酮治疗改善运动障碍,延长寿命,并证实了神经保护的抗氧化效果,提出这类黄酮作为一个强劲的候选药物治疗肌萎缩性侧索硬化症的治疗价值56]。

对小鼠的研究显示,第一步发展的ALS可能理解增加存在SOD1单体和聚合运动神经元。在这个角度来看,Ip和合作者进行测试在网上图书馆4400药物和天然化合物中耦合SOD1二聚体。这些化合物之间,七个最好的结果进行聚合和分裂SOD1体外过氧化氢诱导的浓度从20μM - 100μm .化合物22(图2)透露,quercetin-3 -β-D-glucoside呈现最好的结果,因此,它可能是一个潜在的治疗抑制剂SOD1的错误折叠和聚集,因此,可以推迟肌萎缩性侧索硬化症的临床症状57]。

的使用人参替代治疗ALS是周期性的,但是没有科学证据,这些影响可能与增加细胞的生长因子的表达神经系统和较高的抗氧化活性。由于这些原因,江等人研究了人参提取物的影响,富含类黄酮,在剂量的40和80毫克/公斤B6SJL-TgN (SOD1G93A)转基因小鼠。结果显示延误疾病的迹象和增加生存的出现(58),指出这个根的潜力和可能的作用机制。

Korkmaza等人发现慢性管理5毫克/公斤的类黄酮素7,8-dihydroxyflavone(23)(图2),一般植物中发现Godmania种和Tridax procumbens在小鼠肌萎缩性侧索硬化症(SOD1G93A) 105天显著改善电动机赤字造成的。这个结果被认为是与复合穿过血脑屏障的能力和运动神经活动因此可以减少疾病的临床表现(59]。

正如前面提到的,差的形成折叠蛋白质总量内部或外部神经细胞是神经退行性疾病的原因之一,如肌萎缩性侧索硬化症。从这个意义上讲,Joshi和合作者,通过在体外研究Cos-7细胞免疫荧光染色检测原发性E6-AP和Hsp70抗体的浓度为15μg / mL, mycetin黄酮类(24)(图2)能够消除或抑制不同蛋白质的聚合,减少折叠蛋白质的包容和导致减少肌肉麻痹的症状(60]。

过多的谷氨酸神经的刺激会导致大量的Ca^{2 +}当积累在线粒体,触发生产活性氧的增加氧自由基的形成,就像这激发导致caspase3的激活,这似乎参与许多神经退行性疾病的病因,如肌萎缩性侧索硬化症。在这种背景下,Shimmyo et al .,在活的有机体内研究与谷氨酸引起的小鼠在体外测试与神经细胞,表明杨梅酮24(图2)抑制glutamate-induced会由三个路线:减少细胞内钙通过磷酸化NMDAR (N甲基D-aspartate受体),抑制氧自由基,抑制capase-3 [61年]。

铝与一些神经系统疾病有关,包括阿尔茨海默病、帕金森病、和肌萎缩性侧索硬化症;建议这个神经毒性可能与这一事实有关铝能够产生活性氧(ROS) (60]。在这个角度看,Sharma et al。62年)评价槲皮素的抗氧化活性(25)(图2),剂量为10毫克/公斤体重/天的小鼠氧化应激引起的铝(10毫克/公斤体重/天)。结果表明,槲皮素减少神经元凋亡和减少自由基的产生,除了妨碍神经退行性组织学变化引起的铝。

壮族等人分析了通过质谱和分子对接SOD1非共价相互作用和选定的黄酮类化合物,如槲皮素、芦丁、柚皮苷和橙皮素等。化合物的研究旨在确定一个更突出的抑制apo-SOD1复杂的聚合能力。通过这些技术,结果表明,柚皮苷(26)(图2)提出了更好的聚合抑制形象,被认为是一个有趣的化合物治疗肌萎缩性侧索硬化症(63年]。

在文献中提到过,谷氨酸毒性是一个主要的贡献者的外观ALS和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。因此,Elmann和合作者64年孤立的倍半萜烯内酯achillolide和类黄酮3,5,4 - - - - - -trihydroxy-6 7 3 - - - - - -trimethoxyflavone(27)(图2)蓍属fragrantissima植物在Na和测试^{2 +}谷氨酸神经母细胞瘤细胞的老鼠欣喜若狂。结果表明,化合物星形胶质细胞免受氧化应激引起的细胞死亡和抑制小胶质细胞激活,证明其显著的保护作用。在这个意义上,我们强调的重要性,类黄酮作为治疗的潜在工具对减少出现症状的时间和增加生存的ALS患者,无论是抗氧化剂,neuroanti-inflammatory, antiprotein聚合机制。

在网上和在活的有机体内引用的测试研究表明,提取富含类黄酮,以及他们的孤立的,可能治疗ALS通过不同机制的行动,如减少脊髓损伤、SOD1抑制,抑制运动神经元聚合,抑制caspase3,减少活性氧。这些化合物可能会导致延误疾病的迹象的外观,减少临床表现。因此,通过评估这些化合物的毒性和建立治疗剂量,他们可能有资格接受更先进的药理测试,如临床试验。

2.3。香豆素类

香豆素是另一类次生代谢物在文学中实现承诺分子由于其结果对神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症。基于这些事实,Mogana等人测试了抗氧化能力在体外东莨菪亭(28)隔绝Canarium patentinervium(图3),从氯仿提取和净化通过硅胶色谱使用氢原子转移(帽子)和简单的电子转移(集)方法。这香豆素强有力的抗氧化潜力( μ米),证明其行动能力在疾病引起的氧化应激65年]。

在体外研究对DPPH、羟基和abt自由基清除活性由Kumar等人来确定物质的抗氧化能力在胡芦巴种子提取物(生长foenum-graecum),比如trigocoumarin(29)(图3),进行。表达的提取物的抗氧化活性并显示其效率在降低DPPH自由基,能够减少395的浓度的50%μ克/毫升( )(66年]。

氧化应激在NSC34诱导大鼠的运动神经元理发师和合作者的存在和没有几个化合物。其中,香豆素esculentin(30)(图3)是唯一一个研究化合物的能力直接缓冲自由基,促进细胞保护作用。本文不礼物的形式取得的这些化合物(67年]。

Hasnat和合作者发表了乙酰胆碱酯酶抑制的结果,以及在体外和在活的有机体内抗氧化活性的灵芝生长在发芽糙米(GLBR)香豆素(31)(图3)提出了第四之间最主要的化合物的高效液相色谱分析发现的13 GLBR提取。在体外结果显示抑制过氧化反应的发生在老鼠的大脑细胞诱导铁^{2 +}。然而,在在活的有机体内结果,没有明显的变化可以观察到当剂量100毫克/公斤管理在治疗组(68年]。

李Seeram确定从七木酚素的存在,以及两个香豆素类孤立的丁醇提取枫糖浆(MS-BuOH),被确认为东莨菪亭和fraxetin(32)(图3)。这些香豆素进行评估的抗氧化活性和获得的值和 μ分别g / mL。因此,这些化合物更好的结果相比,七个孤立的木酚素(值之间不等和 μg / mL)和对称二苯代乙烯中糖的枫糖浆(> 2600μg / mL)。此外,fraxetin还显示一个更好的结果相比,维生素C ( μg / mL) (69年]。

Glutamatergic过度传播与一些神经退行性疾病如ALS相关联。为了分析种子提取物的抗氧化和神经退行性能力Amburana cearenses,佩雷拉和合作者提升研究是由谷氨酸会诱导PC12细胞培养。在孤立的化合物,methyl-3-coumarin(33)被发现(图3)。隔离主要含香豆素类,包括化合物33岁的提升,24小时后,谷氨酸引起的死亡减少17%,在1000年除了诱导神经保护μ克/毫升(70年]。

测试提取物的抑制氧化应激的能力中药白芷基数,这礼物furanocoumarin次生代谢物,月亮和同事研究了其影响减少ROS水平BV2细胞激活脂多糖(LPS)。这是观察到显著降低ROS水平的浓度10到50μ克/毫升。在活的有机体内测试执行使用剂量100毫克/公斤的口服药物期间大鼠14天。结果表明提取脊髓损伤后的神经保护作用。以这种方式,提取可能的神经肌萎缩性侧索硬化症等疾病的能力,主要是由于减少细胞因子水平推断(BV2细胞受损时71年]。

相同的植物属,Angelicae牡蛎,评价其抗氧化效果针对神经退行性疾病的公园和合作者,香豆素类的存在在这个工厂已被确认在之前发表的作品Ryu et al。72年]。在体外测试对DPPH和还原能力的测定表明,乙醇提取显示的毫克/毫升DPPH的清除。乙醇提取物也表现出强烈的抗氧化活性的 μg / mL,展示更有效的水和methanolic提取物相比,和积极的控制α生育酚( μg / mL)。体内自由基的引发和传播可以与过渡金属元素,如铁和铜作为强大的催化剂氧化反应。补充测试,金属螯合活性,包括添加不同浓度的提取、甲醇和FeCl₂。ethanolic提取的强调与铁的结合能力^{2 +}验证了(73年]。

的影响锦鸡儿turfanensis在神经炎症抑制被歌等评估。在36个化合物中提取,一个新的香豆素,caraganolide(34),观察(图3)。每个化合物的评价进行LPS-induced BV2细胞,和caraganolide演示了一个的 μg / mL,把最好的活动在所有孤立的化合物,包括积极的控制(二甲胺四环素)相比 μ克/毫升(74年]。

从天线部分的提取Ducrosia ismaelis阿希,摩根和合作者能够隔离补骨脂素(35)和isopsoralen(36),以及其他化合物(图3)。在体外抗氧化活性的香豆素类证明消除过氧化自由基,还原能力不如其他组件的提取;然而,抑制可溶性环氧化物水解酶(医师)补骨脂素是有利的,表明这种化合物可以提高抗氧化防御机制,因此被认为是一种很有前途的复合肌萎缩性侧索硬化症等疾病(75年]。

不同等人进行分子对接,使用汽车码头工具1.5.6程序和球型工具1.5.6包,预测七叶灵和hinokitol的抑制能力。在目标monooxidase b,七叶灵(37)(图3)获得更有利的亲和力,与自由能-9.6千卡/摩尔的结果,而共晶配体左旋多巴和hinokitol(38)的结合能-7.7千卡/摩尔和-7.2千卡/摩尔,分别。所有六个评估不同的目标、七叶灵表现出最好的结果相比,上述配体。Monooxidase B中发现外部线粒体膜,其功能障碍的细胞器可能与常见的神经退行性疾病如ALS和阿尔茨海默病(76年]。

在神经退行性疾病如ALS,化合物激活signal-regulated激酶磷酸化(ERK)和元素响应binding蛋白(分子)被认为是神经保护药物。基于这些信息,中村等人进行磷酸化产能在人类A172细胞felopterin(39)和auraptene(40)隔绝柑橘类水果(图3)。香豆素类提升ERK的活化和分子,表明香豆素环可能是药效团负责激活中枢神经系统的神经保护作用[77年]。

一般来说,有一个改善应对神经退行性疾病如ALS通过使用孤立的或植物提取物含有香豆素。当执行结果是有前途的在网上,在体外,实验在活的有机体内,揭示其抗氧化效果,延长神经细胞的程序性死亡,和神经保护,减少自由基。

大多数香豆素类天然产物可能是抗氧化活性测试,减少DPPH,抑制诱导过氧化反应,减少glutathione-induced死亡,和神经保护的感应。一般来说,有一个改善处理神经退行性疾病,如肌萎缩性侧索硬化症,通过使用孤立的或植物提取物含有香豆素。结果希望在计算机执行时,体外、体内实验,揭示其抗氧化效果,延长神经细胞的程序性死亡,和神经保护,除了减少自由基。

2.4。其他代谢物

除了次生代谢物在天然产物抗氧化作用已经提到治疗肌萎缩性侧索硬化症,这也是常见的存在其他代谢物提取或分数的提取存在于叶,水果,和根,以及在真菌和藻类等其他天然产品78年- - - - - -80年]。从这里,我们将现在的丹宁酸的存在和抗氧化机制,萜类化合物、木脂素类、醌类、皂甙,methylxanthines,芥子油,脂肪酸治疗肌萎缩性侧索硬化症。

2.5。丹宁酸

单宁是次要的多酚植物代谢产物通常存在于从各种各样的植物提取物81年,82年]。研究含有单宁的植物提取物的几个已经报告了他们的生物活性治疗各种疾病,如神经退行性疾病、糖尿病、肺部感染、风湿、和肾脏疾病(83年,84年]。

在这个角度看,Auddy和合作者评估通过在体外和在活的有机体内测试,以前所未有的方式,消除自由基的毒性和效果与ethanolic和水提取物中常用的三种植物的印度药:Sida等,Evolvulus alsinoides,香附子。结果表明,三种植物的水注入(1毫克/毫升)没有显示在PC12细胞株毒性MTT测试。至于抗氧化效应的验证,结果表明,在abt测试中,ethanolic提取美国等提出了一个更好的结果,16.07μg / mL,紧随其后大肠alsinoides和c . dactylon,值为33.39μ和78.62克/毫升μ分别g / mL。至于水注入,值分别为:172.25μ克/毫升大肠alsinoides,273.64μ克/毫升c . dactylon和342.82μ克/毫升美国等。在脂质过氧化作用的结果(TBARS),水注入大肠alsinoides展示了三个注入一个最好的结果89.23μ克/毫升。在活的有机体内研究没有显示显著的结果,作者属性实验模型是无效的由于高,快速和广泛的体内抗氧化的降解。结果是有前途的连续性测试和验证活动的神经退行性疾病(85年]。

Banerjee等人报告在体外研究,评估黑李子皮的抗氧化活性和果汁提取科学被称为气味清香cumimi的桃金娘科家庭。水提取物的抗氧化活动证实了羟基自由基,超氧化物自由基,而稳定的自由基,1-diphenyl-2-picryl-hydrazil (DPPH)。的果皮的值是468μg / mL, 260μ克/毫升和168μ分别g / mL。因此,它的抗氧化活性美国cumini具有显著的抗氧化活性。作者属性这一活动的单宁的提取和皮水果可能是重要的对抗疾病的深入研究,包括肌萎缩性侧索硬化症(86年]。

多酚的抗氧化活性主要是氢与氧化还原性质和捐赠(87年,88年]。意识到这些属性,Mahesh和合作者进行研究,以评估的抗氧化效果和植物原产于印度,榄仁树属chebula(使君子科),传统上用于治疗各种疾病在亚洲。消除超氧化物自由基、羟基自由基、一氧化氮自由基与水提物的果皮t . chebula评估显示显著的结果值为0.031毫克/毫升,0.097毫克/毫升和0.744毫克/毫升,分别。因此,尽管单宁分数没有孤立的,作者属性抗氧化性能的更大的贡献。它还强调了学习的重要性t . chebula可能应用在神经退行性疾病的治疗89年]。

含有植物性多组分,称为莲花®28日,除了其他化合物,类黄酮和单宁。它有抗氧化活性报道了金斯伯格和合作者,也评估了神经活动的提取PC12神经细胞株对毒素β25 - 35(10毫米),谷氨酸(40毫米),MPTB(5毫米),和3-NP(10毫米)。面对这些神经毒素,PC12细胞表现出减少线粒体功能障碍后莲花28治疗,从而减少细胞氧化能力。减少由莲花®28可以归因于直接消除活性氧生成的PC12细胞或干扰的生成羟基自由基(90年]。

常和同事评估在体外五methanolic提取物的抗氧化活性和神经保护效应干燥地区的植物Spatholobus suberectus(SSE),钩藤rhynchophylla(保证)officinarum成分(效果范围),Drynaria财富(DFE),山楂(CPE)。分析提取的分数,这验证了SSE提取含有较高含量的类黄酮,而保证和效果范围提取包含更高比例的单宁和常用药用,分别。他们的抗氧化效果进行评估4意味着:HRP-luninol-H₂O₂、pyrogallol-luminol CuSO4-Phen-Vc-H₂O₂,Luminou-H₂O₂。保证提取HRP-luninol-H展示了良好的抗氧化活性₂O₂和CuSO₄-Phen-Vc-H₂O₂化验,各自的值 μ克/毫升, μ克/毫升。这些值近似,在某些情况下,比积极的控制:维生素C ( μ克/毫升, μg / mL)和Trolox ( μ克/毫升, μg / mL) (91年]。

关于神经保护评价、neurogrowth效应在H₂O₂的五个提取物在PC12评估。最好的神经保护效应的提取CPE,保证,上交所的浓度从0.5到5.0不等μg / mL, CPE的神经保护从78.1到107.2%,85.7%至54.1的保证,和SSE 46.3 - 65.7%,而积极的控制AC-DEVDCHO (N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-al)值从23.9到37.5%。因此,提取有潜力成为加深在活的有机体内治疗神经退行性疾病的研究,其中包括肌萎缩性侧索硬化症(91年]。

在Adewale和他的同事们进行的这项研究的叶子茄属植物macrocarpon植物典型的印度,其抗氧化活性验证在老鼠的保护组织,尤其是肝脏和大脑,对铁诱导脂质(Fe^{2 +})。水提取物显示级别的类黄酮和酚类化合物(单宁的存在)。结果表明,水提物的叶子美国macrocarpon显示二硫酸高铁引起的脂质过氧化反应的抑制抑制的价值 %浓度为3.33μg / mL,显示比槲皮素更有效控制(浓度 μg / mL)。因此,叶的水提物美国macrocarpon面对一个强大的抗氧化剂代理,提供保护肝脏和大脑组织的氧化损伤,这地方作为一个潜在的未来的分析治疗ALS和神经退行性疾病92年]。

另一个在体外研究是由Hamamcioglu和合作者,在评估潜在的神经保护作用的PC12细胞(dPC12),以及抗诱变剂的和antigenotoxic影响物种的植物Glaucium acutidentatum的罂粟科家庭进行了。methanolic提取,500的浓度μg / mL,造成细胞损伤显示更好的结果,H₂O₂值80至90%的神经保护,水提物相比,利率在75%到65之间。也观察到的水提物没有细胞毒性(96%到90),而methanolic提取了温和的细胞毒性在任何浓度(75%到67)。另一个重要的数据证明在相同的研究是关于神经炎指数,这是强烈的神经保护作用有关。值越高,越好神经的结果(93年),因为它表明神经再生。发现在的存在只有H₂O₂、神经炎浓度下降 μ米,而控制细胞治疗的价值 μM和提取(methanolic和水),在一个500的浓度μg / mL,表现出的价值观 μM和 μM,分别。此外,提取显示抗诱变剂的活性抑制(75.0和74.8%)和antigenotoxic活动。这是一项开创性的研究antigenotoxic活动。结果显示强劲的候选人多个退化性疾病的治疗,包括肌萎缩性侧索硬化症(94年]。

上述研究与含有单宁的提取治疗ALS证明缺乏深入研究,考虑到他们不进行体内实验,因此局限于体外研究,,因此,没有后续的临床前测试和肌萎缩性侧索硬化症的临床试验。可能这个实验的连续性与化合物的隔离和量化,考虑到大部分的研究没有介绍气相色谱技术。

2.6。萜类化合物

萜类化合物是萜烯的化合物进行氧化。许多研究已经报道的萜类化合物在疾病的治疗95年- - - - - -97年]。其中一个研究是由Kiaei和合作者通过celastrol的神经退行性活动的评价(41)(图4)、三萜、孤立的从中国工厂雷公藤家庭的卫矛科。在这项研究中,神经保护效应中检查G93A SOD1 ALS转基因小鼠模型。研究表明,治疗与celastrol显著改善运动机能,延缓ALS症状,也导致小鼠的体重减少。另一个相关的结果是增加生存的G93A老鼠celastrol处理,登记9.4%和13%剂量的2毫克/公斤/天,8毫克/公斤/天,分别。此外,增加了30%的神经元集中在腰椎表明一种保护作用。组织学分析显示降低TNF -α,进气阀打开,CD40和GFAP免疫反应性。因此,celastrol可以是一个有前途的治疗剂治疗肌萎缩性侧索硬化症(98年]。

在网上和在活的有机体内评估的根中提取的植物化学物质存在芦笋adscendens(AAE)的工厂Liliaceaee家庭是由Pahwa和高尔,旨在评价益智药,antiamnesic,抗氧化活动。预测活动的光谱对物质和Pharmaexpert用于(通过)在网上研究。在活的有机体内莨菪碱诱导研究antiamnesic活动进行评估。最后,益智药活动被评估的效果评估提取AAE与抗氧化酶的皮质和海马体的老鼠和乙酰胆碱酯酶。提取显示,除了其他次生代谢物,萜类化合物的存在。结果在网上指出,显著降低证明的记忆丧失在活的有机体内研究。此外,AAE提取大大减少氧化应激的水平在老鼠的皮层和海马99年]。

李等人研究的神经保护效应sesquiterpenoid, ECN (7β——(3-ethylcis-crotonoyloxy) 1α- (2-methylbutyryloxy) 3, 14-dehydro-Z-notonipetranone)(图42)4)获得Tussilago farfara发芽,从菊科家庭,由Nrf2(核转录因子红细胞2)对PC12细胞氧化应激,以及潜在的ECN激活Nrf2诱导哦¹也观察ECN的保护作用(10μ米)的实验模型动物退化。结果表明对H的保护作用₂O₂和6-hydroxydopamine (6-OHDA) %, 500年%浓度的抑制作用μM H₂O₂和250年μ6-OHDA M,分别。的ECN同样也有不错的效果的积极监管ARE-luciferase活动(细胞系旨在监测抗氧化反应的感应元素),以及Nrf2感应的哦¹信使rna表达。结果还显示一个互动ECN和Nrf2 Keap1修改半胱氨酸硫醇,导致积极的调节哦¹。此外,ECN的管理改善多巴胺能和运动神经损伤(One hundred.]。

2.7。木酚素

木酚素是一组的植物化学物质,是由氧化二聚两个phenylpropanoid单元(101年]。研究有关使用含有木脂素类的植物提取物也被报道在文献中治疗神经退行性疾病(102年,103年主要由过氧化dismutase-SOD1的机制。在这些报告之一,Lahaie-Collins等人评估sesamine(43)(图5)、木酚素隔绝芝麻(胡麻属indicum L)和树皮fagara植物、神经保护、抗氧化,抗炎作用PC12神经元细胞。复合1-methyl-phenylpyridine (MPP +)作为氧化损伤诱导物。结果表明,在picomolar剂量(10^-12年米),sesamine保护PC12神经元细胞的氧化应激,衰减60% MPP +引起的细胞死亡,除了减少活性氧的生产。进一步的结果显示增加SOD蛋白质的生产,以及过氧化氢酶的减少。Sesamine显示,防止潜在的神经退行性疾病(104年]。

梅等人孤立12木酚素的水果构树植物,其中9未出版。ethanolic提取的木酚素进行评估其抗氧化活动通过MTT和DPPH引起的PC12神经元细胞H₂O₂和清除DPPH自由基的能力。结果表明,所有ethanolic提取物在抗氧化活动,有效减少H的作用₂O₂CP12细胞系。化合物44、45、46、47和48(图5)证明DPPH自由基清除活性值为236.8μ156.3米,μ273.9米,μ281.1米,μ60.9米,μM,分别与H₂O₂浓度从0.16到100μm .木酚素48显示最好的抗氧化活性。后续研究可以应用这些木酚素pharmacotherapeutic治疗ALS和额外的神经退行性疾病(105年]。

Sesamine(图5),如报道之前,也是研究的对象Shimoyoshi et al。他们检查的可能性sesamine影响小鼠的认知能力下降加速了衰老(SAMP10)。分析方法显示的变化与年龄相关的氧化应激在大脑活性羰基物种(CRs)老鼠sesamine处理。结果表明,小鼠接受sesamine获得更好的结果在回避与衰老和强迫游泳的任务。氧化应激在大脑皮层和肝脏显示减少老鼠用木酚素治疗。这些结果表明,sesamine由抗氧化活动防止大脑功能障碍(106年]。

2.8。醌类

类似于其他次生代谢物,醌类中提取已报告在研究肌萎缩性侧索硬化症治疗和不同的神经退行性疾病107年- - - - - -109年]。

这些报告之一,由陆et al .,证明ethanolic提取物的抗氧化作用的根源大黄baill植物的蓼科家庭,俗称大黄。植物化学的分析提取了醌类化合物的存在(emodine 49)和联蒽醌(aloe-emodine 50)(图6),除了其他成分。大黄提取物显著降低神经元的数量与浓缩和支离破碎的DNA,尤其是在10的浓度μ2和5克/毫升(浓度μg / mL结果差)。研究表明大黄提取物对细胞氧化的保护作用,这可能带来显著的结果进一步研究治疗ALS和其他神经退行性疾病(109年]。

Vegas-Hernandez和合作者的抗氧化效果评估rapanone(51)(图6),一个自然的苯醌孤立的Myrsine植物,对螯合铁取消活动,保护潜在的损伤引起的叔在线粒体丁基氢过氧化物。结果表明配合物的形成与熨斗II和III,铁氧化二世和过氧化自由基,抑制Fenton-Haber-Weiss反应,有效地展示在浓度对氧化应激的保护效应50和300μm .结果显示的防护潜力rapanone对线粒体脂质过氧化作用在50岁μM值比积极glycol-bis (2-aminoethylether)N,N,N ,N - - - - - -四乙酸(EGTA) μ在200μm .因此,rapanona出现与药物潜在的治疗疾病发生氧化应激如神经退行性疾病(110年]。

研究萜类、木酚素和醌类更有限的文献;然而他们表现出更深入的研究,旨在治疗肌萎缩性侧索硬化症。与研究单宁,这三种代谢物,尽管一些研究发现,拥有先进的在活的有机体内在不同的路径研究,呈现显著的结果。很少有研究报道了隔离的主要化合物和不透明的报告提取方法。最后,尽管进行了在活的有机体内研究尚未报道,或在临床试验评估。这可能与隔离的困难,因为人们还不了解的萃取方法研究。

2.9。皂苷

皂甙的经典定义是基于其表面活性和洗涤剂的属性,在水中形成稳定的泡沫。皂素是一种糖苷类化合物,可以归类为甾体皂苷、三萜皂苷,可以形成胶体的解决方案,泡在水里,像肥皂一样,如果混合搅拌。皂苷在植物的根和叶,抗菌,抗菌、抗病毒、抗癌、抗氧化剂活动,除了它能刺激胶原蛋白的形成,一种蛋白质,这种蛋白质在伤口的愈合过程中发挥作用111年- - - - - -113年]。

许多已报告皂苷对神经保护的目的,包括madecassoside (52)114年- - - - - -117年),人参皂苷(53)118年- - - - - -120年第四,套(54)121年)(图7)。皂苷的神经保护产权不相关的一个过程,但一系列的独立和相关流程,促进其再生能力的神经网络直接促进细胞存活,改善神经突生长和恢复轴突和突触的活动。这些代谢产物还可以防止神经元故障通过改变神经递质水平,受体,和使者114年,121年]。从这个意义上讲,madecassoside(52)是一种三萜皂苷的生物活性化合物分离积雪草的(左)城市报道说,有可能保护运动神经元的变性和增加转基因老鼠的寿命与ALS SOD1G93A [114年]。

在模型中使用一种lipopolysaccharide-induced ALS的老鼠(有限合伙人),两种不同剂量的madecassoside测试, 和毫克/公斤/天,分别。相比对照组(没有madecassoside治疗的小鼠),madecassoside未能延缓疾病的发生,但是可以显著延长小鼠的生存时间11.4和9.4天,分别是( )(113年,114年]。madecassoside也抑制一氧化氮(NO)的生产(一种无害的组件时出现在少量,但不良当大量分泌)、前列腺素E2 (PGE2),和其他炎症因素RAW264.7细胞巨噬细胞lipopolysaccharide-induced(有限合伙人)和胶原诱导关节炎大鼠模型,可以解释其神经保护和抗炎作用113年]。

一项研究显示,Sasmita et al ., madecassoside(52)介绍了一种有效的antineuroinflammatory剂,能够影响基因和蛋白质组件涉及神经炎症,降低细胞内的活性氧(ROS)水平56.84% BV2小神经胶质细胞系,相比只与LPS刺激。本研究的结果表明,madecassoside成功和显著调节基因和蛋白质表达的诱导一氧化氮合酶(间接宾语),环氧酶2 (cox - 2)、信号传感器和转录激活1 (STAT1)和核因子(NF -κBκB),所有proneuroinflammatory组件。此外,madecassoside的基因表达显著增加血红素氧合酶1 (HO消炎组件¹相比LPS组)175.22%,表明这种化合物在治疗神经退行性疾病是一个重要的盟友(115年]。

由刘et al .,在另一项研究中,研究人员评估madecassoside的保护作用(52)有限合伙人的老鼠和神经炎症引起的认知过程,它是观察到治疗madecassoside(120毫克/公斤,专营。)14天减少LPS-induced神经毒性,减少认知缺陷和抑制炎性细胞因子的生产,如白介素1测试版(il - 1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和白介素6 (il - 6),通过核转录因子的激活信号与红细胞核转录因子2 (Nrf2)。此外,治疗改善血红素氧合酶(HO)¹)蛋白质含量,通过积极监管Nrf2 LPS-stimulated神经毒性。总的来说,这些结果表明,madecassoside是有效预防神经退行性疾病通过改善记忆功能由于其抗炎和激活Keap1-Nrf2 / HO的活动¹信号(113年]。

额外的研究madecassoside(52)提取积雪草的(CA)也进行了发展潜力的评价抑制酶瑟琳娜消旋酶(SR),一种酶负责L-serine转换成D-serine,一种氨基酸在谷氨酸coagonist n -甲基- d -门冬氨酸受体,其兴奋过度参与一些神经退行性疾病,包括肌萎缩性侧索硬化症。作者观察到,SR酶的活性显著抑制的CA提取。CA的浓度提取20μ40 g / mLμg / mL抑制SR活动(的85%和99% ),分别。酶抑制试验表明madecassoside人老的抑制剂值madecassoside是26μ米,这是最低的在SR抑制剂最新报道,给这种化合物抗炎、神经保护、抗凋亡、抗氧化活动ALS的动物模型116年]。

皂苷含量是草药中的皂甙人参可以分为三组(图8)基于结构差异:原人参二醇组(55)(包括Rb1而已,Rb3、Rc和Rd), protopanaxatriol组(56)(再保险、射频、Rg1 Rg2衍生产品),和Oleanano组(Ro变体)(57)117年- - - - - -119年]。不同的研究表明的组件人参L人参皂苷,尤其是Rb1而已,Rb3, Rc, Rd,再保险公司Rg1, Rg2, Rg3,有显著的治疗效果在各种神经系统疾病如记忆、焦虑、抑郁、癫痫、中风、事故ALS,阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),和亨廷顿氏舞蹈症119年]。每个人参皂苷分子可能是有效的治疗各种疾病的中枢神经系统(CNS)。例如,生物活性人参皂苷成分Rg1减少活性氧(ROS)和负调节proapoptotic蛋白质细胞毒性,细胞中和氧化应激,导致神经保护治疗脂多糖(LPS) [117年,118年]。在人参皂苷含量存在的潜力成为一个优秀的复合治疗神经退行性疾病,其神经保护作用可能发生由于调制神经元钙通道。一些研究表明,人参皂苷Rg1(58)(图8),panaxatriol皂素,减少活性氧簇(ROS)的生产,释放细胞色素c细胞溶质,抑制caspase3活动,并降低一氧化氮(NO)生产,减少一氧化氮合酶的诱导蛋白质水平(间接宾语),除了报道救援过氧化氢造成的细胞损伤的负调控NF -κB信号通路,以及一种蛋白激酶的激活和ERK1/2 [118年,122年,123年]。

江的一个初步研究et al。58)和人参根显示有益ALS使用SOD1G93A转基因小鼠模型,描述延迟疾病的发作和长期存活率。这项研究中,结合抗炎,抗氧化,抗凋亡,对中枢神经系统和免疫效果在文献中报道,鼓励Ratan et al。119年)评价人参皂苷的影响(G-Re)(59)(图8及其对人类的行动)神经炎症超氧化物歧化酶1 (SOD1)通过政府2.5μ化合物的g / g ALS症状hSOD1G93A老鼠。作者观察到治疗G-Re减少运动神经元的损失和Iba-1的表达(电离分子钙绑定适配器1),一个microglia-specific钙结合蛋白,在转基因小鼠的脊髓hSOD1G93A,表明可能的神经保护作用。相比,除了hSOD1G93A老鼠相同的年龄,那些接受G-Re显示显著减少促炎的表达蛋白质,像CD14蛋白质和TNF -α与TLR4信号通路有关。G-Re政府还导致phospho-p38减少蛋白质含量与细胞死亡和有抗氧化作用,减少HO的表达¹。这些结果表明,ginsenoside-Re有力antineuroinflammatory影响肌萎缩性侧索硬化症,抑制TLR4通路。

第四套(AST-IV)(54)是一个小皂素和的主要活性成分黄芪,抗炎、抗病毒、抗衰老的免疫调节和神经保护作用。这种化合物的神经保护效应中观察到神经小神经胶质细胞中存在AST-IV 1到5的浓度μmol / L保护的小胶质细胞死亡引起的有限合伙人和消极监管促炎介质的释放,包括白介素il - 1β、白介素、肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α),一氧化氮,以及4 toll样受体的表达(TLR4) MyD88和核转录因子κB (NF -κ这些细胞的B)。这些结果表明,AST-IV对小胶质细胞产生抗炎作用,可能通过抑制TLR4 / NF -κB信号通路和保护神经元免受microglia-mediated细胞死亡通过炎性M1小胶质细胞转化为M2消炎表型,表明这种化合物的潜在治疗神经退行性疾病(120年]。

期间可能的有利影响的证据在体外和在活的有机体内研究显示在上面的研究中,是一种成就的起点的新治疗方案治疗肌萎缩性侧索硬化症。然而,重要的是要注意,这些研究证明缺乏方法论的标准化样本的使用,从商业上获得皂苷(113年,117年,120年,124年植物提取物,116年]。缺乏标准化的样品可以影响在这些初步结果的再现性测试。

2.10。Methylxanthines

甲基黄嘌呤(methylxanthines)杂环有机化合物甲基黄嘌呤的衍生物,因此由耦合环pyrimidinedione和咪唑。他们几乎存在于100种13植物王国的命令,包括茶(茶树L)、咖啡(Coffea可可(sp),Theobroma可可L),通常被包括在日常人类饮食在许多饮料和食品非常常见,如咖啡、茶、可可、巴拉圭茶,可乐。咖啡因(60),茶碱(61),和可可碱(62)(图9)是主要的methylxanthines可以从天然来源125年,126年]。

Methylxanthines被广泛用作药物,在一系列药用领域,如中枢神经系统兴奋剂,支气管扩张剂,冠状动脉扩张器,利尿剂,抗癌辅助治疗,,最近,他们已经提出了一个潜在的有益健康的影响在神经退行性疾病的治疗,心脏保护,糖尿病和生育126年]。

咖啡因是一种非选择性的methylxanthine对抗腺苷酸受体,是世界上使用最广泛的精神实质。长期消费已经被证明是预防神经退行性疾病,如帕金森(127年),(老年痴呆症128年),和肌萎缩性侧索硬化症129年]。多年来,人们认为咖啡因的摄入可能与神经退行性疾病的风险增加有关。然而,Fondell和他的同事们(129年)进行了纵向分析基于超过1010000名男性和女性在五大群组研究,他们评估之间的联系的咖啡因,咖啡,茶叶消费和ALS的风险。结果表明,1279例ALS随访平均18年的记录。咖啡因摄入量与美国手语的风险无关;结合多元调整风险(RR)比率为0.96 (95% CI 0.81 - -1.16)。同样,无论是咖啡还是茶与美国手语的风险有关。因此,这个大型研究的结果没有展示任何咖啡因或咖啡因饮料协会与美国手语的风险(130年,131年]。

数据发现Fondell和合作者129年]重申Herden获得的结果和Weissert [132年]在调查377年新诊断ALS患者饮用咖啡和ALS风险之间的关系,他们证明饮用咖啡和之间的负相关疾病的风险。

Onatibia-Astibia等人,Sonsalla et al。125年,127年)报告说,咖啡因的摄入提高认知功能,防止神经衰弱,恢复神经可塑性和线粒体生产在APPswe中年大鼠和小鼠模型的阿尔茨海默氏症。关于肌萎缩性侧索硬化症,咖啡因被认为是神经保护,得罪₂腺苷受体在大脑中,从而保护运动神经元从会128年,129年]。从这个意义上讲,蒙泰罗et al。126年],Kolahdouzan和Hamadeh [130年],和Herden Weissert [132年]也加强的有利影响咖啡因的摄入提高运动活动的背景下,通过机制的神经保护和神经退行性疾病neurorestoration营养蛋白质,这表明咖啡因是一种有前途的复合治疗神经退行性疾病。

咖啡因是研究最多的methylxanthine关于它对神经退行性疾病的影响。根据上面的与病人的研究报道中,咖啡因的消费显示ALS患者的保护作用。另一方面,有一个缺乏证据神经保护这种化合物的作用机制,并有必要扩大在这一领域的研究,使用在网上,在体外,在活的有机体内实验,不仅说明咖啡因对神经退行性疾病的影响,也探讨新methylxanthines可能显示一个潜在的对这些疾病的影响。这些结构可以探索新化合物的设计,可能会更有前途,促进行动的了解其可能的机制。

2.11。硫配糖体

硫配糖体中丰富的化合物辣木属主要的物种辣木属鉴定,据报道,抗炎,抗氧化,抗癌,抗糖尿病的活动。物种最丰富的芥子油苷现在是四点(α- - - - - -l-ramnopyranosyloxy)苄芥子油,也称为glucomoringin (GMG) (63)。和相关的硫代葡萄糖甙水解产品,异硫氰酸酯(itc)(64),吸引了研究人员由于其神经保护作用[133年- - - - - -136年]。异硫氰酸酯是植物化学物质含有硫和氮从芥子酶作用后硫代葡萄糖甙。Myrosinasin-catalyzed水解的中性pH值的GMG释放生物活性化合物4 - (α- - - - - -l-ramnosiloxy) -benzylisothiocyanate (GMG-ITC)(65)(图10)[135年,136年]。

许多研究显示食用蔬菜的好处十字花科和辣木科异硫氰酸酯的主要来源。这些化合物被认为有助于大规模减少神经退行性疾病发展的风险,因其antiamyloidogenic、抗氧化和抗炎作用。异硫氰酸酯的预防和治疗能力ndd被广泛探讨过去年135年]。

从这个意义上讲,Jaafaru和合作者137年)评估的神经活动GMG-ITC(65)通过消除活性氧在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞(写明ATCC®crl - 2266™),观察GMG-ITC的存在(1.25μg / mL)之前的发展减少氧化应激条件的表达cyt-c(细胞色素C), p53(也称为TP53基因和肿瘤蛋白p53基因),Apaf-1 (apoptosis-activating因素1),伯灵顿(BCL-2-associated蛋白质X) CASP3, CASP8, CASP9(蛋白参与细胞凋亡蛋白酶通路),同时积极监管的bcl - 2基因(B细胞淋巴瘤蛋白2)线粒体凋亡信号通路。鉴于这些结果,作者认为GMG-ITC预处理可以减轻神经细胞氧化应激的条件,减少活性氧的水平生产和保护细胞免于凋亡通过可能的神经退行性疾病的途径137年]。

在另一项研究中,Galuppo et al。136年评价GMG-ITC对抗肌萎缩性侧索硬化症的治疗效果在活的有机体内使用SOD1tg小鼠生理发展SOD1G93A在16周左右的年龄,可以认为是遗传疾病的模型。老鼠一天治疗一次与GMG(10毫克/公斤)bioactivated芥子酶(20μ腹腔内注射L /鼠)的疾病的发作前两个星期,和另一个前两周的治疗是长期的牺牲。结果显示显著差异处理和未经处理的小鼠与GMG-IT ( ),证明管理GMG-IT能够延缓疾病的发生大概有两周的时间,可能由于其免疫调节,抗炎,抗氧化剂,和凋亡的影响,表明这种化合物可能是一个潜在的药物用于治疗这种疾病。

近年来被广泛研究了硫代葡萄糖甙因其抗炎和抗氧化潜能。然而,很少有研究在文献中报告他们的行动在神经退行性疾病,如肌萎缩性侧索硬化症。初步研究显示神经细胞和动物这些化合物的影响,但作用机理和影响的程度还有待进一步调查更健壮的临床前和临床研究。

2.12。脂肪酸

越来越多的涉及神经退行性疾病的研究表明,神经元特别容易受到氧化损伤由于其多不饱和脂肪酸含量高的膜,高耗氧量和弱抗氧化防御(138年]。脂肪酸是必不可少的脂质分子支持细胞膜的结构完整性,提供能量和协助信号通路。研究表明,更高的多不饱和脂肪酸的摄入量ω3认为neuroprotectives与降低美国手语的风险(139年]。

另一方面,Boumil等人估计omega - 3的影响(Ω3)(66)和ω- 6 (Ω(67)(图6)11)在小鼠的运动神经元的功能表达突变的人类超氧化物dismutase-1 (SOD1)。作者指出,补充Ω3和Ω6等价物加速运动神经元的病理和死亡;然而,10倍Ω6没有变化Ω3(1毫克/公斤)显著延迟在运动神经元病理,包括小运动神经元的保护功能在终端阶段,表明一个重要的平衡Ω6和Ω3可能会暂时保存运动神经元函数在ALS的晚期阶段,这可能提供了一个实质性的改善生活质量受影响的个人(140年]。

评估的治疗潜力脂肪酸治疗ALS, Tefera和合作者141年)观察triheptanoin脂肪酸的影响(68)(图11)、heptanoate甘油三酯治疗SOD1G93A人类基因过表达突变的老鼠。他们观察到sf11 - 028饮食喂养的大鼠(成分组成的典型的其他老鼠的饮食),修改为35%口服triheptanoin,开始P35区域(35天),显示衰减在运动神经元的损失70天的33%。这个结果,结合压力强度的后肢,它演示了一个延迟的损失强度与triheptanoin hSOD1G93A小鼠治疗,表明这种化合物延误的损失运动神经元和运动小鼠的症状的出现。

根据Dias-Amarilla et al ., nitro-fatty酸(没有₂fa)亲电子信号形成组织中炎症介质,能够诱导cytoprotective通路和多向性的抗氧化剂,包括基因调控方式的响应因子2 (Nrf2)与红细胞核转录因子有关。这些研究者证明nitro-arachidonic酸(没有₂aa)或nitro-oleic酸(没有₂oa)管理在星形胶质细胞表达hSOD1G93A绑定到ALS的浓度5μM诱导抗氧化剂效果通过激活的Nrf2与增加谷胱甘肽的水平。此外,星形胶质细胞表达hSOD1G93A没有的治疗₂足总阻止运动神经元的毒性,证明其对星形胶质细胞的抗氧化影响能够防止运动神经元的死亡在ALS文化模型(142年]。

Trostchansky和合作者也评估转基因SOD1G93A老鼠的反应后与ALS的治疗16毫克/公斤/天nitro-oleic亲电酸(没有₂oa)皮下注射。这是观察到没有₂oa的握力和性能显著提高rotarod(也称为旋转酒吧评估运动协调和平衡)相比,动物处理车辆或油酸(AO),建议没有₂oa作为一个有前途的治疗化合物(143年]。

ALS的另一个重要的脂肪酸是二十二碳六烯酸(DHA)(69)(图11),一个重要的脂肪酸,调节神经系统的主要功能,包括神经炎症,和监管的预处理和突触后膜的形成,减少在肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者和临床前小鼠模型(144年]。基于这些信息,托雷斯et al。144年)进行膳食补充DHA的小鼠模型fASL B6SJL-Tg (SOD1G93A),他们发现,富含DHA的饮食显著提高雄性老鼠的生存7%(平均10天超过130天的寿命)和延迟的运动障碍(基于步幅)和损失的重量与ALS转基因相关( )。另外,补充DHA导致增加的抗炎脂肪酸( ),较低浓度的循环等促炎细胞因子TNF -α( 在男性),减少免疫反应性氧化DNA损伤的标志(8-oxodG)腰椎脊髓(LSC)和保存运动神经元的数量比未经处理的。文献也表明脂肪酸为主要的抗氧化作用机制的行动。

由于脂肪酸的重要性对细胞膜的结构和完整性,这些化合物进行了调查与潜在的神经保护作用。在小鼠模型研究显示获得的有益补充和脂肪酸,如DHA,欧米伽- 3 (Ω3)和ω- 6 (Ω6)。尽管如此,重要的是要强调,需要补充数量尚未完善。一些研究表明,神经保护效应来源于脂肪酸之间的平衡(140年]。因此,进一步的研究需要建立神经保护潜力,神经保护机制,脂肪酸的数量来确保这一效应。

3所示。结论

不幸的是,仍然没有有效的和/或治疗治疗这种疾病,和一些药物市场上只是为了减缓疾病的进展。其中最有前途的治疗选择,抗氧化剂可以高亮显示的效果,因为这种疾病直接相关的氧化应激和细胞死亡。在这种背景下,天然产品的相关性与潜在的抗氧化作用报道综述,强调在含氧和含氮的化合物能够在氧化还原平衡,衰减或减少这些影响的影响神经和运动细胞。其中,我们强调多酚、类黄酮、香豆素、生物碱为主要代谢物,以及不饱和碳氢化合物,如脂肪酸及其酯类,这是全世界的饮食的一部分,被认为是有前途的选择。行动的机制与这些代谢物的活动尚未完全阐明,但研究指出,天然产物能够调节氧化还原作用对细胞基本流程,保持一个适当的环境代谢活动和健康的功能,因为他们存在,在某些情况下,间接的影响低,多个目标。尽管如此,仍有一些研究相关的毒性作用,机制的行动,和策略的分子修改使用这些原型通过全合成或半合成,这可能导致进一步的临床前和临床试验,并最终获得安全、有效的化合物可以改善ALS患者的结果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者承认金融支持Fundacao德帕罗Ciencia e Tecnologia邻近的伯南布哥做(FACEPE),联邦大学的伯南布哥(UFPE)州立大学的帕拉伊巴(UEPB),慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq) Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比(披肩),Fundacao de Apoio尽管做Estado达帕拉伊巴(FAPESQ)和Pro-rectory研究生研究(PROPESQ / PB)。

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氧化医学和细胞寿命

天然生物活性产品具有抗氧化特性的有用的2020年神经退行性疾病