NFE2L2是一个潜在的预后的生物标志物和与免疫渗透大脑神经胶质瘤低品位:Pan-Cancer分析

文摘

核转录因子、红细胞2像2 (NFE2L2 NRF2)是一种转录因子,调节各种抗氧化酶。它起着至关重要的生理调节作用氧化应激和炎症反应。然而,NFE2L2在人类癌症的角色还不清楚。我们的研究旨在分析NFE2L2的预后价值在pan-cancer和揭示NFE2L2表达和肿瘤免疫之间的关系。目前的研究显示,NFE2L2显著异常表达,与错配修复(MMR)基因突变在人类pan-cancer和DNA甲基转移酶的表达水平。特别是,pan-cancer生存分析表明NFE2L2表达式与不良总体结果生存(OS),针对疾病的生存(DSS),和无进展时间间隔(PFI)——肾上腺皮质癌(ACC),大脑低年级神经胶质瘤(LGG),胰腺腺癌(PAAD)患者。之间的积极关系还发现NFE2L2表达和免疫渗透,包括B细胞、CD4 + T细胞,CD8 + T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞、树突细胞,特别是在乳腺浸润性癌(BRCA),结肠腺癌(COAD),肾肾透明细胞癌(KIRC) LGG,肝脏肝细胞癌(LIHC)和前列腺腺癌(马)。此外,NFE2L2表达式得分呈正相关,免疫和免疫的表达在LGG检查点标记。总之,这些结果表明,转录因子NFE2L2是一个潜在的预后生物标志物和与免疫LGG渗透。

1。介绍

核转录因子、红细胞2像2 (NFE2L2)是一个redox-sensitive转录因子本地化主要在细胞质中。它广泛表达在食道、甲状腺和其他组织(1,2]。NFE2L2-mediated氧化应激是宫颈癌的一个突出特征3),促进增殖,抑制细胞凋亡,提高宫颈癌细胞的迁移和入侵(4,5),以及增加肿瘤药物抗性(6,7),这表明NFE2L2可能是宫颈癌患者的不良预后的标志(8]。此外,氧化还原肺鳞状细胞癌的亚型(LUSC)是由基因突变NFE2L2 / KEAP1复杂[9]。虽然宫颈癌和LUSC研究,许多研究整个癌症领域依然存在差距。

肿瘤微环境(开心的)是非常复杂的,包含细胞和非细胞的组件。一方面,炎症细胞,包括中性粒细胞和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),抑制免疫功能有益的身上,阻止正常的免疫细胞攻击肿瘤细胞和促进肿瘤生长10,11]。另一方面,免疫细胞浸润时间构成的肿瘤细胞逃避免疫介导的杀戮(所使用的策略12- - - - - -14]。肿瘤相关巨噬细胞(tam)调解免疫逃避和肿瘤发生和发展中起着重要作用[15- - - - - -18]。目前,免疫治疗是肿瘤治疗的一个热门话题。例如,程序性死亡1 (PD-1)和编程death-ligand-1 (PD-L1)抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡被发现通过阻断PD-1 / PD-L1信号通路,从而发挥有效的抗肿瘤作用在肺癌和黑色素瘤(13,19- - - - - -21]。然而,NFE2L2在肿瘤免疫的作用和基本机制是未知的。

在当前的研究中,我们全面分析NFE2L2表达之间的关系,在33个癌症病人的预后。此外,我们探讨了相关性NFE2L2表达和肿瘤免疫。我们的研究结果显示NFE2L2的可能作用在癌症,表明NFE2L2是一个潜在的预后生物标志物和与免疫渗透在许多癌症,尤其是LGG。

2。材料和方法

2.1。样本信息和人类Pan-Cancer NFE2L2表达分析

NFE2L2基因表达数据在31个正常组织和肿瘤细胞系21从Genotype-Tissue获得表达式(GTEx)门户网站(https://gtexport.org/home/)和癌症细胞系百科全书(CCLE)数据库(https://portals.broadinstitute.org/ccle/about)。NFE2L2表达式癌症与正常组织之间的差异进行了分析,结合从GTEx数据库正常组织的数据与数据从癌症基因组图谱(TCGA)。三级RNA序列数据和临床随访信息33类型的癌症患者(ACC:肾上腺皮质癌;BLCA:膀胱移行细胞癌;BRCA:乳腺浸润性癌;塞斯克:子宫颈鳞状细胞癌;胆固醇:胆管癌;COAD:结肠腺癌;DLBC:淋巴肿瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤;光电子能谱:食管癌; GBM: glioblastoma multiforme; LGG: brain lower grade glioma; HNSC: head and neck squamous cell carcinoma; KICH: kidney chromophobe; KIRC: kidney renal clear cell carcinoma; KIRP: kidney renal papillary cell carcinoma; LAML: acute myeloid leukemia; LIHC: liver hepatocellular carcinoma; LUAD: lung adenocarcinoma; LUSC: lung squamous cell carcinoma; MESO: mesothelioma; OV: ovarian serous cystadenocarcinoma; PAAD: pancreatic adenocarcinoma; PCPG: pheochromocytoma and paraganglioma; PRAD: prostate adenocarcinoma; READ: rectum adenocarcinoma; SARC: sarcoma; SKCM: skin cutaneous melanoma; STAD: stomach adenocarcinoma; TGCT: testicular germ cell tumors; THCA: thyroid carcinoma; THYM: thymoma; UCEC: uterine corpus endometrial carcinoma; UCS: uterine carcinosarcoma; and UVM: uveal melanoma) were obtained from TCGA database. All expression data were normalized through log2 conversion.

2.2。MMR基因突变和DNA甲基转移酶分析

异常DNA错配修复系统(MMRs)可能导致肿瘤发生[22]。5 MMR基因的变异水平(一种MSH2, MSH6, PMS2,和EPCAM) TCGA取自数据库。皮尔森相关分析用于评估NFE2L2表达式和MMR基因突变水平之间的关系。此外,DNA甲基转移酶发挥重要作用在改变染色质结构和基因表达23]。NFE2L2表达水平之间的关系,4甲基转移酶(种能阻碍DNMT3B DNMT1, DNMT2、DNMT3A)由皮尔森相关分析评估。

2.3。生存和预后分析

NFE2L2基因表达之间的关系和病人的预后(OS:总体存活率;DSS:针对疾病的生存;发展类金融机构:无病间隔;和PFI:无进展时间间隔)33个癌症与森林可视化情节和kaplan meier曲线。的风险比(人力资源)和95%置信区间计算通过单变量生存分析。

2.4。NFE2L2表达式和免疫特性之间的相关性在数据库计时器

肿瘤免疫评估资源(计时器)数据库包含10897 TCGA样本(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)。RNA-seq表达谱数据被用来评估6免疫细胞的渗透(B细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞、树突细胞)在肿瘤组织。这些6的成绩在33癌症免疫细胞浸润计时器从数据库下载。斯皮尔曼相关分析被用来评估NFE2L2表达和免疫渗透之间的相关性。此外,我们评估NFE2L2表达和免疫之间的关系/基质分数(ImmuneScore和StromalScore)和免疫标记物表达水平检查站被斯皮尔曼和皮尔逊相关分析,分别。基因表达水平显示为log2 RSEM值。

2.5。统计分析

采用克鲁斯卡尔-沃利斯检验分析NFE2L2表达水平在不同组织和癌症细胞系。NFE2L2表达水平的差异在肿瘤组织和正常组织进行评估的 - - - - - -测试。在生存分析,小时价值是由单变量Cox回归分析计算。用于比较患者的生存kaplan - meier曲线分层根据不同级别的NFE2L2表达式。 被设置为所有统计分析的意义阈值。

3所示。结果

3.1。在人类Pan-Cancer NFE2L2的信使rna表达水平

首先,我们分析了NFE2L2表达式在31个使用GTEx数据集类型的组织。如图1(一)通常,NFE2L2膀胱中高度表达,卵巢、阴道,和甲状腺组织。此外,我们下载数据的肿瘤细胞系CCLE数据库和分析NFE2L2表达在这些肿瘤细胞系。结果表明,NFE2L2表达所有21种肿瘤细胞株(图1 (b))。进一步确定NFE2L2表达在肿瘤和正常组织之间的差异,我们获得NFE2L2 TCGA表达数据从数据库。如图1 (c),NFE2L2胆固醇和LUSC组织的表达明显高于正常组织。然而,它在BLCA显著降低,BRCA, COAD, KICH, KIRC, KIRP, LIHC, LUAD,马,阅读,THCA, UCEC与正常组织相比。由于小数量的TCGA正常组织样本数据库,我们进一步集成的正常组织数据GTEx TCGA数据库和肿瘤组织数据从数据库分析NFE2L2表达式在27个癌症类型的差异。结果显示,NFE2L2是这些癌症的异常表达在22个。具体来说,NFE2L2表达更高的组织从7癌症(胆固醇、光电子能谱、GBM LGG, LUSC, PAAD,和STAD)和低组织从15癌症(ACC, BLCA BRCA KIRC, KIRP, LAML, LUAD, OV,马,阅读,SKCM, TGCT, THCA, UCEC,和UCS)比正常组织(图1 (d))。综上所述,这些研究结果表明,NFE2L2异常表达在不同的癌症。

3.2。NFE2L2与MMR基因突变在人类Pan-Cancer和DNA甲基转移酶基因表达水平

MMRs DNA损伤修复机制。功能丧失关键基因在这种机制导致DNA复制错误24],更高的体细胞突变,肿瘤发生[22,25]。评估NFE2L2在肿瘤发生中的作用,我们分析了NFE2L2表达之间的相关性和MMR基因突变的水平。结果表明,NFE2L2表达呈正相关5 MMR基因的变异水平(一种MSH2, MSH6, PMS2,和EPCAM)在人类癌症(图2(一个))。

DNA甲基化是表观遗传修饰,可以改变基因表达(26]。DNA甲基化状态的改变是肿瘤发生的一个重要因素27]。接下来,我们进一步评估NFE2L2表达之间的相关性和4 DNA甲基转移酶。显然,NFE2L2表达式DNMT1的表达密切相关,DNMT2, DNMT3A,种能阻碍DNMT3B和在人类癌症,特别是COAD KIRP LGG, UVM(图2 (b))。总之,这些结果表明,NFE2L2可能通过调节DNA损伤介导肿瘤发生或甲基化。

3.3。在人类Pan-Cancer NFE2L2的预后价值

接下来,我们研究之间的关系在pan-cancer NFE2L2表达与患者的预后。值得注意的是,NFE2L2表达明显与病人的操作系统在7种癌症(ACC, KIRC LGG,内消旋,PAAD,不仅,而且UCS)(图3(一个))。具体来说,NFE2L2似乎4癌症的危险因素:ACC ( , ),LGG ( , ),PAAD ( , ),和UCS ( , )。此外,NFE2L2 3其他类型的癌症是一种保护性因素:KIRC ( , ),内消旋( , ),和不仅( , )(数据3 (b)- - - - - -3 (h))。因为non-tumor-related因素可能导致随访期间死亡,然后分析了NFE2L2表达式和DSS在33个癌症之间的关系。结果显示NFE2L2表达影响病人的DSS在6癌症(ACC, KIRC LGG, PAAD,不仅,和UCS)(图4(一))。具体来说,kaplan meier NFE2L2明显的曲线表明,高表达与预后不良的患者在ACC ( , ),LGG ( , ),PAAD ( , ),和UCS ( , )和相对地KIRC ( , )和不仅( , )(数据4 (b)- - - - - -4 (g))。随后,我们调查了NFE2L2表达式和发展类金融机构之间的关系,发现增加NFE2L2表达式在ACC与不良预后相关( , )和PAAD ( , )但在OV与良好的预后( , )和马( , )(图5)。此外,我们评估了NFE2L2表达和PFI之间的关系。结果表明,高表达的NFE2L2 PFI不利地影响在ACC ( , ),LGG ( , ),PAAD ( , ),和UVM ( , )但有利KIRC ( , )和内消旋( , )(图6)。总之,这些结果表明,NFE2L2表达与患者的预后密切相关,特别是与ACC LGG, PAAD。

3.4。NFE2L2表达式与免疫渗透水平和免疫检查站在癌症标记表达式

免疫细胞在时间影响患者的生存28]。因此,NFE2L2表达之间的相关性和免疫渗透在人类pan-cancer进一步研究。首先,我们下载的6种免疫细胞浸润33从计时器数据库类型的癌症,然后分析之间的相关性NFE2L2表达水平和免疫渗透水平。结果表明,NFE2L2表达明显与渗透6免疫细胞水平呈正相关,包括B细胞、CD4 + T细胞,CD8 + T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞、树突细胞在LGG,马,KIRC COAD, BRCA(图7)。

(即免疫分数。,ImmuneScore) and matrix score (i.e., StromalScore) were used to quantify the immune and matrix components in pan-cancer. NFE2L2 expression was positively correlated with the ImmuneScore in DLBC, LGG, PAAD, PRAD, LAML, and negatively correlated with the ImmuneScore in ESCA, LUSC, THYM, THCA, and MESO (Figure8(一个))。此外,NFE2L2表达呈正相关,在LAML StromalScore LGG, BRCA, TGCT, DLBC, PAAD, PCPG,马,THYM和负相关与StromalScore LUSC(图8 (b))。

免疫抑制剂检查站(艾多酷),小说肿瘤免疫治疗药物,在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用[29日]。随后,我们分析了40 NFE2L2表达之间的关系,常见的免疫基因检查站。有趣的是,在LGG和马,NFE2L2表达与30多个免疫标记检查站,如TNFSF4, CD48因子,CD28(图9)。总的来说,这些研究结果有力地表明,在肿瘤免疫NFE2L2扮演着重要的角色。

4所示。讨论

Pan-cancer分析可以揭示肿瘤的相同点和不同点,提供洞察癌症预防和治疗的设计目标(30.]。最近,许多研究把重点放在了pan-cancer整个基因组的分析,揭示突变,RNA变化,和司机基因与癌症的发生和发展有关,为癌症的早期诊断的重要性和发展的生物标记物(31日- - - - - -35]。NFE2L2是一个转录因子和碱性赖氨酸拉链结构中扮演重要角色的体内抗氧化应激和维护的氧化还原内稳态36]。然而,人类pan-cancer NFE2L2的角色还没有被鉴定,以及是否可以用作生物标记仍然是未知的。在目前的研究中,我们发现NFE2L2异常表达在22个癌症和明显与MMR基因突变和DNA甲基化水平。此外,NFE2L2表达与预后不良(操作系统、DSS和PFI)的患者,特别是那些与ACC LGG, PAAD。此外,我们发现NFE2L2表达呈正相关,免疫渗透水平和免疫标记检查站的表达,特别是在LGG。上述结果强烈表明,NFE2L2可能用作LGG的潜在生物标志物和在肿瘤免疫中扮演不可或缺的角色。

研究表明,NFE2L2可以绑定到KEAP1,它充当一个氧化还原传感器分离NFE2L2从胞质复杂易位到细胞核37,38]。在细胞核,NFE2L2结合抗氧化反应的元素(是)激活解毒的表达,抗氧化和抗炎基因,建立NFE2L2 / KEAP1 /信号通路(37]。破坏的平衡这种途径会导致衰老,炎症和肿瘤药物抗性(39,40]。此外,一些研究已经表明,NFE2L2调节在不同类型的癌症和与肿瘤进展,攻击性,预后不良41]。另一项研究表明,胞质NFE2L2表达与患者的不良预后,而核NFE2L2表达与预后更有利的(42]。此外,NFE2L2异常在肺癌细胞株A549 [43]。这些先前的发现表明NFE2L2可能异常表达在各种癌症和癌症进展中扮演很重要的角色和病人的预后。在这项研究中,我们首次发现的异常表达NFE2L2存在于人类pan-cancer包括ACC, LGG, PAAD。生存分析显示NFE2L2表达在多种癌症与不良预后相关,特别是在ACC, LGG, PAAD。这些结果强烈表明NFE2L2是一个潜在的预后生物标志物在ACC, LGG, PAAD。

在正常情况下,MMRs确保DNA复制的稳定性。MMRs包含多个形成,包括一种/ PMS2 MSH2 / MSH6 EPCAM,它可以识别和正确的基因突变包括基地替换、插入、删除,或不匹配在DNA复制(44]。MMR基因的突变或缺陷会导致基因错误的积累,导致基因组或微卫星不稳定性,导致肿瘤的发生45]。这些表明MMR基因突变是肿瘤发生的预测。在这项研究中,通过相关分析,我们发现NFE2L2表达式与5 MMR基因的变异水平密切相关(一种MSH2, MSH6, PMS2,和EPCAM)在人类pan-cancer。此外,改变DNA甲基化状态导致癌症的发展(46]。最近的研究表明,基因的启动子甲基化是一种常见的癌症表观遗传的特征(47,48]。在我们的研究中,我们还发现NFE2L2表达密切相关的4个DNA甲基转移酶(种能阻碍DNMT3B DNMT1, DNMT2、DNMT3A)在人类癌症,特别是COAD KIRP LGG, UVM。这些结果强烈支持我们的结论NFE2L2的异常表达可能在肿瘤发生中发挥重要作用通过调节MMR基因突变和DNA甲基化水平。

开心的一直是近年来肿瘤研究的焦点。免疫微环境由肿瘤浸润淋巴细胞(尖;B细胞和T细胞)和其他免疫细胞(树突细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)是一个重要组成部分的时间(49,50]。研究表明,免疫细胞在肿瘤方面发挥不可或缺的作用是一把双刃剑,促进或抑制肿瘤进展51- - - - - -53]。在正常情况下,免疫细胞发挥抗肿瘤作用的监测和摧毁癌细胞(54]。另一方面,研究表明,癌细胞可以逃避免疫细胞通过各种机制的监控(55- - - - - -58]。尖已被证明在癌症患者的预后的独立预测因子(59]。CD4 +和CD8 + T细胞是至关重要的时间,参与具体的抗肿瘤免疫反应(60]。中性粒细胞分泌MMP9身上,导致血管生成,肿瘤进展和转移在小鼠移植模型(61年]。巨噬细胞对肿瘤免疫的第一道防线。而不是杀死肿瘤细胞,tam调解肿瘤发展(62年]。这些观察表明,尖在肿瘤进展中起到至关重要的作用。然而,很少有研究的角色NFE2L2的免疫微环境。在这项研究中,我们发现NFE2L2表达式与6的水平显著相关类型的免疫细胞浸润(B细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞)在BRCA COAD, KIRC, LGG和马。这些结果表明,NFE2L2可能导致肿瘤发生或抑制肿瘤恶化通过改变直到状态。这些小说发现构成实质性进展确定免疫渗透NFE2L2的重要作用。

免疫评分的方法来评估浸润CD3 + / CD45RO +, CD3 + / CD8 +、CD8 + / CD45RO +淋巴细胞人口中心和边缘的肿瘤(63年]。制造时间,更高的ImmuneScore或StromalScore表明更多的免疫或矩阵组件(64年]。我们的研究结果显示,NFE2L2表达呈正相关,在DLBC ImmuneScore LGG, LAML, PAAD,马和负相关光电子能谱的ImmuneScore LUSC, THYM THCA,内消旋。此外,NFE2L2表达呈正相关,BRCA StromalScore, DLBC, LAML, LGG, PAAD, PCPG,马,TGCT, THYM LUSC的StromalScore呈负相关。此外,NFE2L2表达之间的相关性和免疫标记意味着检查站NFE2L2的作用在调节肿瘤免疫学在癌症,尤其是LGG。这些结果进一步强烈表明NFE2L2在肿瘤免疫中发挥的重要作用。

5。结论

总之,本研究的结果表明,NFE2L2超表达与病人预后不良和B细胞的渗透水平增加,CD8 + T细胞CD4 + T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,和树突细胞在许多癌症,尤其是LGG。此外,NFE2L2表达式被发现明显与免疫标记在LGG检查站的表达。因此,NFE2L2可能发挥重要作用免疫渗透和LGG潜在的预后的生物标志物。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者声明没有冲突。

作者的贡献

羌族榉和李Xinmei同样对本文亦有贡献。

确认

作者真诚地感谢所有参与者参与了这项研究。这项研究是由美国国家科学基金会支持的中国青年科学家(批准号81802415 YZ),山东省自然科学基金(批准号ZR2018PH025 YZ)和博士科研基金项目的青岛大学附属医院(批准号2796年QJ)。

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