发酵小麦胚芽提取物作为氧化还原调制器:减轻Endotoxin-Triggered主要培养大鼠肝细胞氧化应激

文摘

生物活性的化合物,如苯醌衍生物在发酵小麦胚芽提取物(FWGE)有一些积极的影响人类和动物一样的整体健康状况。因为可用数据的抗氧化活性FWGE是有限的,我们的研究的目的是探讨它对细胞氧化还原内稳态的影响应用鼠来源的主要肝细胞细胞培养。文化被挑战脂多糖(LPS)治疗2 8小时触发炎症反应。此外,文化传媒则同时补充有或没有FWGE (Immunovet®, 0.1%和1%)。为了监测细胞的代谢活动文化,CCK-8测试应用,而活性氧(ROS)生产使用Amplex红色方法测量。丙二醛浓度的培养基作为特定标记的脂质过氧化和细胞溶解产物的谷胱甘肽过氧化物酶的活性也决心要监控的氧化还原状态的文化。基于我们的研究结果,可以得出结论,FWGE没有显示在任何应用浓度在细胞培养细胞毒性的影响。此外,FWGE有效地降低细胞ROS生产和脂质过氧化反应速率LPS-induced炎症反应。然而,有限合伙人不治疗,更高浓度的FWGE ROS和丙二醛合成的速度增加。这个观察可能指的是高剂量FWGE prooxidant活动,这是一个关于肿瘤细胞重要的有益影响。 However, in case of noninflamed hepatocytes, considering the results of glutathione peroxidase activity, the application of the product did not result in severe oxidative distress. In accordance with the abovementioned findings, FWGE as a redox modulator, applied in the appropriate concentration, can serve as a promising candidate in the supplementary therapy of patients suffering from various inflammatory diseases, decreasing the free radical generation, thus avoiding the occurrence of cytotoxic effects.

1。介绍

基于它的各种有益的生物效应,发酵小麦胚芽提取物(FWGE)成功地用于人类医学,主要在支持性疗法的人患了癌症。生物活性compounds-most重要的是不同的苯醌derivates-found FWGE提供显著的抗癌作用通过影响几个细胞分子机制(1]。FWGE刺激免疫反应对肿瘤细胞通过减少细胞膜的mhc i表达和呈现更有效的癌症细胞是被自然杀伤(NK)细胞(1]。此外,FWGE增加肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)生产的巨噬细胞,进而提高对肿瘤细胞的免疫反应,抑制血管生成,增加靶细胞的细胞凋亡(2]。此外,FWGE也能够增加白介素1α(il - 1α),2、IL-5和il - 6水平(3),这被认为是炎症反应的主要调控分子。超出其免疫调节作用,FWGE可以提高氧化应激在肿瘤细胞,诱导细胞产生自由基造成的破坏(4]。此外,它有能力影响碳水化合物和核苷酸代谢的癌细胞。作为一个例子,己糖激酶的抑制酶,它能够降低细胞ATP生产和阻碍戊糖的合成,这对细胞分裂是必要的(5]。此外,FWGE阻碍核苷酸还原酶酶的活动,直接减速核苷酸的生产所需的DNA合成(6]。结果所有提到的影响,FWGE能够有效地减少几种恶性肿瘤类型的扩散和增加这些细胞的凋亡。这些发现最初在研究证实HT-29结直肠腺癌和HL-60白血病细胞株(2]。由于FWGE的高效的抗肿瘤活性,检测到肿瘤生长速度慢,导致寿命更长。FWGE-triggered改进的一般健康状况和癌症恶病质的成功预防也可以导致更好的预后(7]。肿瘤的生长和转移形成的下降速度被描述在许多形式的肿瘤的情况下,如在黑色素瘤、神经母细胞瘤,并在不同的颈,睾丸,或甲状腺癌类型(6]。

调制的细胞和体液免疫反应,FWGE可以作为一个相当大的效应不仅对肿瘤细胞的免疫调节活动,也由于其一般免疫刺激性影响(6]。显著增强的免疫应答中检测出FWGE治疗,预先免疫抑制小鼠,主要源于有效的诱导分化和爆炸转化淋巴细胞(8]。除了这些结果,FWGE能够用于不同免疫介导性疾病和解决环磷酰胺治疗引起的免疫抑制效应(6,9]。相当大的抗炎活性FWGE也发现基于酶抑制环氧合酶(COX),成功地支持非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)的作用7]。

关于FWGE的潜在的抗氧化作用,含有高浓度的生物活性自由基清除剂分子,只有有限的数据是可用的。据报道,以减少活性氧簇(ROS)的数量,如超氧化物阴离子自由基(10]。然而,进一步的研究需要涉及FWGE的抗氧化活性。

在人类医学中的应用后,FWGE也介绍给同伴动物兽医实践,基于其免疫刺激性,抗炎,并建议的抗氧化效果,它可以作为一个合适的候选人维护和改善病人的一般健康状况(11]。FWGE可以高的应用重要性的老年人,疲惫不堪的动物,在各种慢性疾病12]。此外,应用FWGE同伴动物受到肿瘤疾病也可能是有前途的,基于其抗肿瘤活性和改善一般健康状况的能力。此外,FWGE也可以有效地用作鸡(自然生长促进剂11)和土耳其(12),有助于提高生产力和农场动物的健康状况。按照其抗菌活性,FWGE是被证明是有效的治疗支原体感染(13),在鸡减轻鼠伤寒沙门氏菌的传播;此外,不同应用疫苗的效率也可以提高凭借FWGE免疫刺激性的影响(14]。

尽管上述描述的因素(如抗肿瘤,免疫刺激性,抗炎,抗菌活动只可用数据有限可能FWGE对真核细胞的抗氧化状态的影响。因此,在本研究中,我们旨在调查FWGE的影响(Immunovet®)的氧化还原内稳态以及肝脏的氧化状态。调查进行了使用原代肝细胞培养的鼠的起源,可以适当的工具来观察模型的确切分子机制在细胞水平上。这在体外study-applying老鼠被广泛使用和接受的模式动物研究可以与相关服务和有价值的信息关于FWGE-induced改变农场和伴侣动物,而且在人类身上。

2。材料和方法

在这项研究中使用的所有试剂都购自Sigma-Aldrich(达姆施塔特,德国),除非另有说明。动物描述以下程序进行严格按照国家和国际法律制度的指导方针和经当地动物福利委员会大学的兽医,布达佩斯,害虫县的政府办公室,食物链安全、植物保护、水土保持局,匈牙利布达佩斯。

2.1。细胞分离和培养条件

分离和培养的主要鼠肝细胞进行了基于我们以前开发并发布的方法(15]。简单地说,肝细胞隔离使用8-week-old Wistar鼠(约执行。200 - 250克)。动物被保存和美联储根据实际的匈牙利和欧洲的动物福利法律。二氧化碳麻醉后,中位数进行剖腹手术后的中空腔腔静脉的彩色和胸部分caudalis。肝脏通红,抽血通过门户系统,使用不同的缓冲区和多步灌注。为了重新循环缓冲区,收集到的特征数量的解决方案是通过腔静脉caudalis。

肝脏灌注,300毫升乙二醇四乙酸(EGTA, 0.5毫米)包含汉克斯平衡盐溶液(hbs)缓冲区,200毫升EGTA-free hbs缓冲区,最后,130毫升EGTA-free hbs缓冲区,补充了50毫克IV型胶原酶(美国赛瓦,杜伊斯堡,德国)和2.5毫米CaCl₂和MgCl₂被使用。

肝脏灌注期间,所有的应用缓冲区热身与Carbogen 40°C和含氧(95%啊₂,5%的公司₂);速度设置为30毫升/分钟。胶原酶含有缓冲循环直到完整的肝实质的解体。切除后肝胶囊和破坏,细胞悬液使用无菌纱布过滤表。细胞悬液放置50分钟到25毫克/毫升牛血清白蛋白(BSA)包含冰冷的哈佛商学院为了避免不受欢迎的集群的形成。

肝细胞分离使用低速多步差速离心(3 * 100×g, 2分钟),和收获的小球resuspended在威廉姆斯的媒介E补充50毫克/毫升庆大霉素,2毫米谷氨酰胺,20 IU / L胰岛素,4μNaHCO g / L地塞米松,0.22%₃,在第一个24小时的培养有5%胎牛血清的边后卫。

resuspendation后,肝细胞的可行性被台盼蓝排斥试验测试,总是超过90%。细胞的数量取决于细胞计数在伯克室进一步调整适当的细胞浓度为10⁶细胞/毫升。肝细胞被播种到96 -格林尼格林尼6-well高级TC细胞培养菜(Bio-One匈牙利Kft。、Mosonmagyarovar匈牙利)之前涂上胶原蛋白I型(10μ用200 g / cm2)μL /播卷96 -孔板和2毫升/在6-well盘子。文化孕育在37°C和100%相对空气湿度。细胞培养媒体改变了4 h后,汇合的单层细胞培养24小时后获得孵化(图1)。

2.2。培养细胞的治疗

24小时后,培养细胞治疗使用细胞培养媒体补充0(控制)或10μg / mL沙门氏菌血清型。沙门氏菌感染中脂多糖(LPS) 2和8 h培养时间。进一步的控制和LPS-challenged文化,子组准备使用0.1%和1% FWGE准备从Immunovet®,水飞蓟素(50μg / mL)或熊去氧胆酸(UDCA, 200年μg / mL)包含细胞培养基。后两个情况下,文化被接受证明王亚南和抗氧化物质。

获得FWGE工作解决方案(Immunovet®), 1 g FWGE颗粒的均质使用迫击炮,直到收到细粉和溶解在10毫升无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)的解决方案。获得了股票的解决方案(100毫克/毫升;10%)在不同的过滤步骤,使用纱布表(3层,2 *过滤),一个细胞过滤器(70μ孔隙大小),无菌过滤(0.22μ孔隙大小)最后(美国默克密理博,伯灵顿,MA)。股票的解决方案(10%)和PBS稀释浓度1%和0.1%。

96 -和6-well盘子,6复制准备每一个治疗组( )。6-well板块,2 - 8 h孵化后,采集标本的细胞培养基。此后,井用PBS洗净,并使用哺乳动物细胞细胞溶解蛋白质提取试剂(m /™,热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。所有的收集样本存储在进一步分析−80°C。

2.3。测量细胞的代谢活动,细胞外的H₂O₂丙二醛含量、谷胱甘肽过氧化物酶活性

治疗后,代谢活动在96孔板的细胞培养使用CCK-8化验检查(美国罗克维尔市Dojindo),监控NADH + H的总量⁺产生的细胞分解反应,成功也反映潜在的细胞毒性效应。根据制造商的指示,10μL CCK-8试剂和100年μL威廉姆斯的介质被添加到培养细胞,和2 h后孵化37°C,吸光度测量在450 nm Multiskan走3.2读者(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。

细胞外H₂O₂浓度的培养基中检测使用红色荧光Amplex方法(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。30分钟后孵化的50μ我刚做好,Amplex红(100μ0.2 M)和合(U /毫升)包含50工作方案μ在室温下L培养基(21°C),荧光( ; )检测使用一个维克多X2 2030荧光计(珀金埃尔默,沃尔瑟姆,妈,美国)。

丙二醛(MDA)浓度的标记在细胞培养中脂质过氧化作用是监控媒体与特定的比色检测。根据协议,300年μ我刚做好的硫代巴比土酸(稍后通知)与100年股票的解决方案是混合μL细胞培养基。解决方案是在95°C的环境1 h后10分钟冷却在冰上。吸光度测量在532 nm Multiskan走3.2读者(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。

作为一个最著名的抗氧化防御系统的成员,谷胱甘肽过氧化物酶酶活性的细胞溶解产物也使用比色动力学分析确定。起初,GPx缓冲区分析是根据制造商的协议,准备和455年μ我是混合了25μL (NADPH化验试剂和5μL衬底(叔丁基过氧化物)的解决方案。吸光度是不断的减少检测到340海里(初始延迟:15秒;区间:10秒;阅读数量:6)。酶活性是使用公式计算由制造商提供。

2.4。统计数据

所有的数据分析使用R 3.5.3。软件(GNU通用公共许可证,自由软件基金会,波士顿,MA,美国)。96 -和6-well盘子,六井被包含在一个治疗组。正态分布和方差齐性检验Shapiro-Wilk测试和列文的测试,分别。不同群体之间的差异进行评估使用单向方差分析(方差分析)和图基事后测试的两两比较。结果的评估 (SEM)。被认为重要的差异 。结果FWGE、水飞蓟素和UDCA治疗组各自的对照组相比(有限合伙人免费或有限合伙人补充对照组)。有限合伙人补充的影响被认为是主要作用与对照组相比没有有限合伙人的待遇。

3所示。结果

3.1。测量细胞的代谢活动

培养细胞的代谢活动监控使用CCK-8试验,表明细胞需氧微生物分解代谢的过程。根据我们的结果,大部分应用治疗无法影响文化的代谢活动,除了观察到显著降低2 h的长0.1% FWGE ( ;图2(一个))风险敞口有限合伙人挑战组和长8 h水飞蓟素和UDCA ( 和 ;图2 (b))有限合伙人自由控制细胞的治疗。

3.2。测量H₂O₂生产

细胞的细胞外ROS生产(H₂O₂细胞培养基浓度)与Amplex红色监控方法。ROS浓度升高后的孵化时间有限合伙人治疗组(2 h孵化: ;8 h孵化: ;数据3(一个)和3 (b))。

在细胞培养有限合伙人治疗,FWGE应用在1%显著增加细胞ROS浓度培养基2 h和8 h后孵化( 和 ,数据3(一个)和3 (b))。类似于这些发现,ROS生产明显和有偏见的增加由于2 h水飞蓟素和UDCA治疗没有有限合伙人应用程序(水飞蓟素: ;UDCA: ;图3(一个))。

另一方面,有限合伙人触发海拔ROS水平显著降低了应用FWGE和水飞蓟素补充8 h后孵化(0.1% FWGE: ;1% FWGE: ;水飞蓟素: ;图3 (b))。

3.3。丙二醛浓度的确定

为了监控细胞培养中的脂质过氧化过程,MDA浓度测量后的媒体都孵化。没有有限合伙人的细胞治疗,FWGE应用在1%浓度引起的MDA水平明显高于2 h后以及8 h孵化时间(2 h: ;8 h: ;数据4(一)和4 (b))。然而,有限合伙人一起治疗,1% FWGE显著降低MDA孵化后的生产时间(2 h: ;8 h: ;数据4(一)和4 (b))。类似于这些发现,有限合伙人2 h后曝光,FWGE应用于低浓度以及水飞蓟素和UDCA治疗显著降低MDA浓度的细胞培养上清液(0.1% FWGE: ,水飞蓟素: ,UDCA: ;图4(一))。

3.4。谷胱甘肽过氧化物酶活动的测量

谷胱甘肽过氧化物酶的活性细胞溶解细胞的酶是监测8 h后孵化。作为有限合伙人的挑战的影响,酶活性显著升高( ;图5)。两个应用FWGE浓度随着水飞蓟素和UDCA孵化减少谷胱甘肽过氧化物酶的活性在细胞培养没有LPS处理(0.1% FWGE、水飞蓟素和UDCA: ;1% FWGE: ;图5)。有限合伙人暴露的细胞,只有UDCA治疗能够减少谷胱甘肽过氧化物酶酶的活性显著的方式( ;图5)。

4所示。讨论

在目前的研究中,细胞的影响FWGE应用于不同浓度主要培养大鼠肝细胞进行调查。FWGE标准化提取发酵酿酒酵母调整后,收益率为0.4毫克/克2,6-dimethoxy-p-benzoquinone。FWGE代谢活动的影响和氧化还原内稳态的细胞培养相比,监控和分析的王亚南代理水飞蓟素和UDCA。应用浓度FWGE建立基于现有文献资料。在其他的研究中,1% FWGE(10毫克/毫升)显示细胞毒性,抑制细胞生长的活动24小时孵化后,在胰腺和乳腺肿瘤,它有细胞毒性的影响已经在0.5%4]。此外,高灵敏度的致瘤的细胞不一定符合FWGE的潜在的细胞毒性影响健康,nontumorigenic细胞类型。然而,考虑到相对较高的脆弱性主要肝细胞文化对不同的毒性作用,在我们的研究中,应用FWGE 0.1%和1%(1和10毫克/毫升)浓度。剂量的有限合伙人(10μg / mL)确定以前在我们研究关于使用主肝细胞炎症过程模型(16),模仿严重的炎症反应。孵化时间(2和8 h)也选择按照类似的调查在肝细胞进行细胞培养,模拟急性和亚急性肝发炎。

细胞代谢活动与CCK-8监控方法。的帮助下分析,信息可以获得关于需氧微生物分解代谢的生物氧化过程通过筛选细胞NADH + H +生产。基于我们的研究结果,在有限合伙人的情况下挑战细胞培养,稍微但显著减少异化的活动中检测出样品处理0.1% FWGE(图2(一个))。这轻微的降低可能并不意味着强烈的细胞毒性作用,但可以引用重排的活动不同的代谢过程。因此,根据我们的调查结果,FWGE没有造成细胞毒性效应在1%和0.1浓度2和8 h后孵化时间在正常的生理情况下肝细胞。

ROS生产、氧化应激的关键指标,监控了H的决心₂O₂细胞培养基的浓度。ROS的产生有限合伙人参与文化显著升高的影响1% FWGE应用2 h和8 h后孵化(数字3(一个)和3 (b))。这一发现表明,应用FWGE浓度升高可能导致健康的肝细胞不受氧化应激炎症。这些效应相比,在有限合伙人文化挑战的情况下,类似于水飞蓟素治疗,FWGE能减少氧化应激的强度(图3 (b))。出于这个原因,我们的研究结果的基础上,它可以表示,FWGE可以显示不同的效果在活性氧的生产健康细胞和文化受到严重的炎症过程。据推测,在第一个场景中,可能有轻微prooxidant活动在高剂量,而在后一种情况下,它可以与有关抗氧化效果。根据应用浓度等不同因素,大量的调查可以发现在文献中提到的可能性prooxidant分子认为是抗氧化剂的影响。作为一个例子,赞成和类黄酮的抗氧化活动(17]或叫醌、应用广泛的农场动物饲料添加剂和氧化还原调制器(18),被描述在体外以及在活的有机体内条件。

H₂O₂,在我们的研究中,调查中起着多方面的作用在调节细胞氧化还原内稳态(19]。根据我们最近的知识,类似于Ca^{2 +}、ATP或营地,H₂O₂属于集团主要二级信使分子(20.]。其浓度增加会导致细胞形态学的改变和新陈代谢,减少或增加细胞增殖;此外,它还参与免疫细胞的激活。这是非常重要的,正常的,井然有序的生产H₂O₂是必要的开发和维护所谓的氧化积极压力,导致有益的生理效应和有效的细胞适应不同的外部因素19]。由这个原因,ROS生产高强度并不一定意味着病理改变的细胞,只要它发生的范围内适当监管和氧化积极压力有益。prooxidants的存在可以导致的氧化压力,可以开车去细胞损伤等损伤的DNA和蛋白质与脂质过氧化作用强度增加(19]。也是一个重要方面的抗肿瘤活性FWGE部分基于prooxidant提取的效果,因为增加的H₂O₂生产和因此发生氧化遇险需要肿瘤细胞的破坏,导致经济增长放缓和较小的肿瘤大小(4]。

关于我们研究的结果,FWGE可以推测政府在高剂量增加活性氧生产健康的肝细胞;然而,在炎症过程中,申请时间较长,在较低和较高的浓度,能够降低H₂O₂生产的细胞,恢复正常氧化积极压力的条件。提出的数据提醒合适的治疗剂量的重要性,避免在过高的应用抗氧化剂浓度导致prooxidant活动健康的有机体。

的一个主要后果的氧化应激可以增加细胞脂质过氧化作用和随后的细胞膜的损伤,导致膜透性的增加。脂质过氧化作用是通过测量监控MDA浓度的细胞培养基,这表明细胞膜的状态。FWGE管理在高剂量(1%)MDA浓度显著增加,同样ROS生产,在有限合伙人参与文化模仿健康条件后孵化时间(数字4(一)和4 (b))。相比之下,MDA升高产量有限合伙人引发炎症,与活性氧的生产关系,是有效地减少在应用FWGE浓度2 h后孵化和1% FWGE提取8 h后孵化(数字4(一)和4 (b))。这些结果与ROS生产指选择适当浓度的意义FWGE为了避免偶然地发生prooxidant效果正常,健康的环境。然而,因此应用FWGE可以作为适当的工具不仅显著降低细胞自由基产量也避免可能的膜损伤引起的强烈的脂质过氧化作用。

整个谷胱甘肽系统的功能被评估监控与谷胱甘肽过氧化物酶测定应用NADPH + H⁺所需金额转换谷胱甘肽回到它减少了谷胱甘肽还原酶的形式。谷胱甘肽是一种最著名的抗氧化剂,谷胱甘肽过氧化物酶酶氧化,而参与生成自由基的绑定和灭活。与我们的测量,我们可以获得更准确的图片关于整个谷胱甘肽系统的功能,这一个至关重要的细胞内antioxidant-refers氧化状态的细胞。

根据目前的结果,LPS处理显著增加谷胱甘肽过氧化物酶的活动(图5),反映出更强烈的功能和能力的抗氧化防御系统由于LPS引起氧化压力。此外,其他研究也显示出类似的结果对于增强谷胱甘肽过氧化物酶酶活性在LPS挑战老鼠的肝脏(21]。类似于水飞蓟素和UDCA FWGE能够显著减少谷胱甘肽的活性防御系统在有限合伙人参与细胞培养。温和的FWGE造成的谷胱甘肽过氧化物酶活性下降,表明整个细胞的氧化状态,表明观察ROS、MDA水平升高并不一定导致noninflamed肝细胞的氧化压力。为了澄清可能的物种特异性差异,进一步的调查使用细胞培养模型的伴侣动物源在未来也将是有益的观察FWGE在这些目标物种的影响。

5。结论

总结我们的研究结果,它可以表示,提取FWGE包含Immunovet®产品应用于适宜浓度并不具备在rat-derived原代肝细胞培养细胞毒性效应。FWGE有效降低ROS培养细胞生产和连续发生脂质过氧化作用的有限合伙人在应用引发了炎症在体外肝模型。尽管FWGE更高浓度的附带prooxidant活动也提醒的,它并不一定导致氧化压力。总之,FWGE作为氧化还原调制器可以提供良好的可能性在缓解炎症相关的氧化压力,防止细胞破坏,因此改善总体健康状况。

数据可用性

所有相关数据分析了在目前的研究可从相应的作者(mackei.mate@univet.hu)请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

特别感谢必须授予加布里埃尔罗维奇,凯瑟琳Steiger和卡班的专业的帮助和援助。这项研究的部分资金由NKFIH(批准号124586)匈牙利国家研究开发和创新。这项工作是由欧盟和欧洲社会基金共同投资协议(批准号efop 3.6.1 - 16 - 2016 - 00024, efop -操作- 16 - 2017 - 00012,和efop - 3.6.3 vekop - 16 - 2017 - 00005,项目名称:“加强科学替代通过支持学生的学术研讨会和项目,开发一个指导过程”)。

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