鞣花酸通过抑制保护多巴胺神经元NLRP3 Inflammasome激活小胶质细胞

文摘

神经炎症病理过程中起着关键作用的帕金森病(PD)。nod样受体蛋白3 (NLRP3) inflammasome高度位于小胶质细胞,参与神经炎症的过程。的激活NLRP3 inflammasome已被证实为帕金森病的进展。因此,抑制NLRP3 inflammasome激活PD治疗可能是一个重要的切入点。鞣花酸(EA)是一种天然多酚被广泛发现在柔软的水果、坚果、和其他植物组织与抗炎,抗氧化,神经保护属性。然而,机制EA-mediated抗炎和神经保护尚未完全阐明。在这项研究中,一个脂多糖(LPS)诱导大鼠多巴胺(DA)神经损伤模型来确定执行EA保护DA神经元的影响。此外,DA神经元MN9D细胞系和小胶质细胞BV-2行了探索是否通过NLRP3-dependent EA-mediated神经保护机制。结果表明,EA改善LPS-induced DA大鼠黑质神经元损失。此外,抑制小胶质NLRP3 inflammasome信号激活参与EA-generated神经保护,就是明证以下的观察。 First, EA reduced NLRP3 inflammasome signaling activation in microglia and subsequent proinflammatory cytokines’ excretion. Second, EA-mediated antineuroinflammation and further DA neuroprotection from LPS-induced neurotoxicity were not shown upon microglial NLRP3 siRNA treatment. In conclusion, this study demonstrated that EA has a profound effect on protecting DA neurons against LPS-induced neurotoxicity via the suppression of microglial NLRP3 inflammasome activation.

1。介绍

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病,其特征是深选择性的损失在黑质多巴胺(DA)神经元(SN) [1]。临床表现包括静态震颤、运动缓慢,姿势不稳定、刚度、和其他运动障碍(2]。到目前为止,只有少数药物已经用于治疗PD,他们中的大多数只是缓解症状,不能阻止DA神经元的死亡(3]。

是公认的与年龄相关的过度氧化应激导致DA自动氧化作用,α-核蛋白积累,和神经胶质细胞的激活4[],它的主要原因是神经炎症5]。此外,神经炎症,由小胶质激活和浸润T细胞在神经损伤的网站,被认为是一位杰出的贡献者进步PD的发病机制(6]。小胶质细胞是天然免疫系统的免疫屏障。而由外部条件刺激,如脑损伤、炎症、和病原体,小胶质细胞容易成为激活并接受形态与吞噬肥大和功能的变化。最重要的是,活化的小胶质细胞可以分泌大量的促炎因子,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-1β(il - 1β),地震(7]。这些促炎因子的积累导致了DA神经元的逐步丧失。然而,毒害神经的因素,如α-核蛋白,发布的持续受损DA神经元,进而诱发二次活化的小胶质细胞,这些活化的小胶质细胞也分泌促炎因子,并进一步导致DA神经元的损失。因此,恶性循环导致长期存在和进步哒神经退化出现(8]。总的来说,拥有一个有前途的潜在抑制microglia-mediated神经炎症PD治疗。

最近,inflammasomes验证作为细胞内促炎的模式识别受体(PRRs)发起和传播存在炎症。大型multiprotein复杂,inflammasome新兵pro-caspase-1通过ASC(衔接分子凋亡speck-like蛋白质包含一张卡片),然后继续分裂细胞因子前体,如pro-IL-1βpro-IL-18,到成熟的il - 1β和地震最后介导免疫反应对病原体感染和组织损伤9]。到目前为止,五个不同类型的inflammasomes已确定,包括NLRP1 NLRP3, NLRC4 Pyrin,没有黑色素瘤2 (AIM2) [10]。特别是NLRP3 inflammasome已经涉及神经炎症的过程,是高度位于小胶质细胞(11]。越来越多的证据显示激活NLRP3 inflammasome发挥了重要作用在神经退行性疾病的恶化12]。因此,抑制NLRP3 inflammasome激活可能是帕金森病治疗的一个重要切入点。

鞣花酸(2、3、7日8-tetrahydroxybenzopyrano 5 4 3-cde benzopyran-5-10-dione, EA)是一种多酚存在于许多植物,如植物石榴,葡萄,覆盆子,黑莓,草莓,和核桃。EA展品的药理活性,如抗氧化和抗炎作用13]。最近的研究证实,EA发挥神经保护与各种神经系统疾病。例如,EA生成神经保护和改善认知障碍在散发性阿尔茨海默病(AD)动物模型(14]。此外,EA是表示对缺血性中风提供神经保护15]。然而,潜在的机制尚不清楚。在这项研究中,老鼠物质nigral立体定位单一注射的脂多糖(LPS)引起DA神经元损失进行调查EA-exerted神经保护和底层机制。这些研究结果将为未来提供证据的应用EA PD治疗。

2。材料和方法

2.1。试剂

EA ( ),有限合伙人(大肠杆菌O111: B4), 6-hydroxydopamine (6-OHDA)和盐酸阿朴吗啡获得Sigma-Aldrich(美国圣路易斯,CA)。酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒TNF -α,il - 1β,地震-从Elabscience购买生物技术有限公司有限公司(武汉,中国)。MTT试验设备是来自北京Solarbio科技有限公司有限公司(中国,北京)。小核RNA)对NLRP3从GenePharma购买(上海,中国)。Anti-CR3补体受体(OX-42目录没有。Ab1211)和酪氨酸羟化酶(TH,目录不。Ab113)抗体购自Abcam(美国Cambridge, MA)。Anti-caspase-1(目录号22915 - 1 - ap),电离钙结合适配器molecule-1 (Iba-1、目录号10904 - 1 - ap),β肌动蛋白(目录号20536 - 1 - ap)、肿瘤坏死因子-α(目录号17590 - 1 - ap), il - 1β(目录号66737 - 1 - ig),地震(目录号10663 - 1 - ap),兔免疫球蛋白(目录号SA00001-2),和鼠标免疫球蛋白(目录没有。SA00001-1)抗体购自Proteintech集团(美国芝加哥,IL)。Anti-NLRP3(目录号orb101128)抗体购自Biorbyt(英国剑桥)。

2.2。动物和治疗

雄性Wistar鼠(200 - 250克,8 - 10周)买的在第三军医大学实验动物中心。所有试验程序进行依照中国准则的动物保健和福利,和本研究获得批准从遵义医科大学动物保健和使用委员会(遵义,中国)。老鼠适应它们的环境实验前1周。所有的动物被随机分配到五个实验小组,每组六个老鼠:控制,EA(50毫克/公斤),有限合伙人,有限合伙人+ EA(10毫克/公斤),和有限合伙人+ EA(50毫克/公斤)。水合氯醛麻醉7%(0.5毫升/ 100克, ),老鼠收到一个有限合伙人(10μg在5μl PBS)单边注入SN致密部后面跟着坐标5.2毫米后,前囱离中线1.9毫米和8.0毫米腹侧表面的头骨(16]。EA是intragastrically管理每天一次连续7天开始注射LPS之前30分钟。七天后,老鼠rotarod测试行为变化进行了分析。后来,动物被牺牲和生化分析。

2.3。Rotarod测试

Apomorphine-induced旋转被广泛用于评估病变对多巴胺能系统的影响和治疗PD动物模型的成功。老鼠检测旋转行为后的腹腔内注射盐酸阿朴吗啡(0.5毫克/公斤)。随后,旋转行为测试是由包含薄的圆柱形安排钢棒与两部分划分,允许同时两只老鼠的检测。老鼠训练适应10转/分钟的速度在实验开始之前,从10到30 rpm速度加速一段5分钟直到老鼠滑的步骤。杆上的持续时间每只老鼠住被记录和计算分析大鼠的行为变化(17]。

2.4。免疫组织化学分析和细胞计数在SN

老鼠的大脑与水平滑动切片机切成35μm横向自由浮动部分和应用相应的抗体。然后,大脑切片孵化与0.3% Triton x - 100和阻塞山羊血清。随后,大脑切片与anti-TH孵化(1:500),OX-42(1: 800),和NLRP3(1: 800)抗体在一夜之间在4°C,分别为(18]。数字图像的TH-positive神经元,OX-42-positive小胶质细胞,NLRP3-positive inflammasomes在中脑SN收购一个奥林巴斯显微镜(奥林巴斯、东京、日本)。代表获得的荧光图像,荧光强度计算使用ipwin32软件。

2.5。细胞培养和治疗

鼠标小胶质BV-2细胞系获得中国类型文化中心集合(武汉,中国)。文化被保持在最低基本培养基(MEM)补充heat-inactivated 10%胎牛血清的边后卫,100 U /毫升青霉素,100μg / ml链霉素在37°C调湿大气中5%的有限公司₂和95%的空气(19]。DA神经元MN9D细胞系是购买从细胞培养中心基本医疗科学研究所的中国医学科学院(中国,北京)。MN9D细胞在DMEM培养与10%的边后卫和1% penicillin-streptomycin氛围有限公司为5%₂在37°C调湿大气的5%股份₂和95%的空气(20.]。

2.6。MTT试验

通过MTT测定细胞生存能力评估。BV-2 MN9D细胞培养 在96 -孔板24 h。之后,细胞治疗与不同浓度的EA 30分钟后跟有限合伙人(100 ng / ml)或6-OHDA (100μ米)治疗24小时,然后用MTT孵化解决方案(5 g / l) 4 h。使用200年甲瓒水晶细胞的可溶性μl二甲亚砜(DMSO)和吸光度被自动检测到标在490 nm波长(21]。

2.7。免疫印迹分析

总蛋白质含量提取大鼠中脑组织和BV-2细胞使用含有蛋白酶抑制剂的裂解缓冲。蛋白质含量是由BCA(量化22]。蛋白质(10μg)从每个样本进行sds - page凝胶减少条件下。蛋白质被转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。膜被封锁的5%脱脂牛奶在室温下2 h,然后孵化一夜之间在4°C以下主要抗体:Iba-1 (1: 800), NLRP3 (1: 800), caspase-1 (1: 800), TNF -α(1:1000),il - 1β(1:500),地震- (1:800)β肌动蛋白(1:2000)。接下来,膜被孵化1 h和辣根peroxidase-conjugated anti-mouse IgG抗体或anti-rabbit免疫球蛋白在1:2000稀释。污点电影开发增强ECL试剂。

2.8。ELISA

肿瘤坏死因子的水平α,il - 1β,测量地震- ELISA根据制造商的指示。标仪是用来测量吸光度在450海里。

2.9。免疫荧光染色

活化的小胶质细胞被确定anti-OX-42抗体。与多聚甲醛固定细胞(4%)为30分钟。后,细胞permeabilized使用Triton x - 100(0.3%),持续15分钟。然后,细胞被封锁使用一只山羊血清阻断解决方案60分钟37°C。此后,细胞孵育1:800稀释anti-OX-42抗体在一夜之间在4°C。隔夜孵化后,细胞在黑暗中孵化与山羊anti-rabbit 30分钟二次抗体(1:1000)或山羊anti-mouse二级抗体(1:1000)。细胞也复染色与DAPI 5分钟(23]。与PBS冲洗细胞后,荧光图像代表了使用一个evo®不健全®细胞成像。荧光强度计算通过使用ipwin32软件。

2.10。RNA转染

BV-2细胞培养和播种6-well板的密度 细胞/毫升。核的转染是遵守制造商的协议执行。总共2μl (NLRP3 siRNA被稀释到18岁μl转染的媒介。GP-siRNA-Mate + (180μl)被用来使转染siRNA稀释(20μl)。转染后6 h,转染的解决方案被细胞冲洗和PBS,取而代之的是MEM含有2%的边后卫,然后处理EA 30分钟紧随其后的是有限合伙人(100 ng / ml)治疗24小时(19]。基因序列如下:意义,5 - - - - - -UUC UCC棉酚问GUC ACG UTT-3 ;反义,5 - - - - - -ACG佐治亚大学CAC GUU CGG AGA ATT-3 。

2.11。统计分析

结果表明的 。统计学意义分析了单向方差分析(方差分析)使用GraphPad棱镜软件(GraphPad软件公司,圣地亚哥,美国)。在方差分析显示显著差异,两两比较意味着被Bonferroni的评估事后测试与修正。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。在SN EA减毒LPS-Induced DA神经元损害在活的有机体内

神经保护作用的EA LPS-induced DA神经元损伤大鼠进行调查。如图1(一),有限合伙人在杆减少老鼠呆的时间,与对照组相比。然而,EA(50毫克/公斤)减毒LPS-caused减少老鼠仍在杆的时候,虽然没有显著的保护EA(10毫克/公斤)被看见。为了进一步证实EA-mediated DA神经保护,TH-positive神经元数量和蛋白表达测定。如图1 (b),EA(50毫克/公斤)改善LPS-induced TH蛋白表达减少。与TH蛋白检测结果一致,TH-positive神经元计数表明,EA发挥神经保护与LPS-induced DA神经元损失(图1 (c))。

3.2。EA改善LPS-Elicited活化的小胶质细胞和NLRP3 Inflammasome信号在活的有机体内

接下来,EA对小胶质细胞的影响和NLRP3 inflammasome激活了。验证之间的连接NLRP3 inflammasome和小胶质细胞,double-immunofluorescence校准站点。如图2(一个),NLRP3 inflammasome和位于活化的小胶质细胞被激活。EA的减毒LPS-induced激活NLRP3 inflammasome小胶质细胞。此外,EA抑制Iba-1 LPS引起的蛋白表达(图2 (b))。此外,EA抑制LPS-induced激活NLRP3 inflammasome信号(图2 (c))和促炎细胞因子(il - 1β肿瘤坏死因子-α和地震)蛋白表达(图2 (d))。

3.3。EA没有直接对DA神经元的神经保护作用

进一步确认是否EA产生直接的神经行为对DA神经元,EA对6-OHDA-induced DA神经元损伤的影响在体外测定。首先,如图3(一个),6-OHDA-induced神经毒性不是由EA减毒的治疗MN9D富含文化。接下来,在TH-positive神经元计数分析(数据3 (b)和3 (c)),6-OHDA TH-positive引起神经元损失和EA没有提供保护免受6-OHDA-induced神经元损害。类似的研究结果表明在蛋白质检测如图3 (d)。这些结果表明,EA没有产生直接的神经保护DA神经元。

3.4。EA抑制小胶质NLRP3 Inflammasome激活在体外

EA对小胶质细胞的影响和NLRP3 inflammasome信号激活进一步证实在体外。首先,BV-2细胞被用来检查EA的影响LPS-induced小胶质激活。如图4(一),免疫荧光染色法测定表明,EA减少LPS-induced小胶质激活。此外,EA Iba-1 LPS-induced更高的蛋白表达降低(图4 (b))。然后,EA抑制激活的小胶质NLRP3 inflammasome LPS引起的信号(图4 (b))。此外,EA消除LPS-induced促炎因子的生产,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β地震,培养基(图4 (c))。

3.5。NLRP3 Inflammasome信号失活参与EA-Mediated消炎作用

调查的角色NLRP3 inflammasome信号EA-mediated antineuroinflammation, NLRP3 siRNA BV-2进行细胞培养。首先,如图5(一个)小干扰rna转染到BV-2 NLRP3细胞和转染成功NLRP3 siRNA被NLRP3蛋白质水平评估。NLRP3 siRNA政府后,NLRP3 siRNA和EA抑制LPS-induced NLRP3 inflammasome信号激活。然而,NLRP3无显著差异,caspase-1蛋白表达之间的有限合伙人+ EA和有限合伙人+ EA + NLRP3核组是分辨(图5 (b))。此外,EA对促炎因子的影响的排泄NLRP3核应用程序测量。与NLRP3 inflammasome信号分析,EA没有减少LPS-induced后再释放促炎因子NLRP3 siRNA治疗(图5 (c))。通过这些观察结果表明EA减毒microglia-induced神经炎症抑制NLRP3 inflammasome信号激活。

3.6。EA目标小胶质NLRP3 Inflammasome DA神经保护

因为小胶质细胞EA-generated DA神经保护的目标,这是否神经保护造成抑制小胶质NLRP3 inflammasome激活了。如图6与MCM (LPS)组相比,MCM(有限合伙人+ NLRP3 siRNA)和MCM(有限合伙人+ EA)防止MCM (LPS)全身的神经毒性,细胞生存能力和TH蛋白表达检测,而这两组之间没有显著差异的神经保护展出。此外,MCM(有限合伙人+ NLRP3 siRNA + EA)没有施加更多针对MCM的DA神经保护(LPS)使得神经元损伤比MCM(有限合伙人+ NLRP3 siRNA)或罗马数字(有限合伙人+ EA)治疗。

4所示。讨论

本研究旨在调查EA在LPS-induced DA神经元的神经保护措施和评估损失microglia-mediated神经炎症的神经保护的作用。结果表明,EA保护DA神经元对LPS-induced SN的神经毒性。此外,抑制小胶质NLRP3 inflammasome信号激活参与EA-generated神经保护,就是明证以下的观察。首先,EA减少NLRP3 inflammasome信号激活小胶质细胞和随后的促炎细胞因子的分泌。第二,EA-mediated antineuroinflammation,进一步从LPS-induced DA神经保护神经毒性并没有显示在小胶质NLRP3 siRNA治疗。综上所述,EA对LPS-induced赋予神经保护DA神经元损伤通过抑制小胶质NLRP3 inflammasome信号激活(图7)。

神经炎症被认为是最常见的功能老化的大脑和神经退行性疾病,包括广告、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (5]。它主要是由激活的胶质细胞,尤其是对小胶质细胞,伴有促炎介质的分泌24]。作为第一道防线的免疫监视、小胶质细胞容易成为激活,主要参与炎症反应。此外,星形神经胶质和放大microglia-mediated神经炎症可能导致神经炎症反应的反馈循环(25]。在这方面,可以找到理解帕金森病的分子机制(通过调查microglia-mediated神经炎症26]。因此,针对microglia-derived促炎细胞因子可以提供为PD管理有前途的治疗方法。在这项研究中,EA保护DA神经元对LPS-induced神经毒性和减少小胶质促炎因子的释放,这表明EA-generated DA神经保护与microglia-mediated神经炎症的抑制作用密切相关。符合这一发现,EA曾证实减少促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α和il - 6, LPS-stimulated生264.7巨噬细胞细胞(27]。此外,EA的剂量(50毫克/公斤)提出了有益影响保护LPS-induced DA神经毒性,抑制小胶质NLRP3 inflammasome激活,而显著影响由EA(10毫克/公斤)所示。这个剂量概要文件表明,EA(10 - 50毫克/公斤)的有效剂量范围的老鼠和引导下剂量的EA的选择符合的量效关系。然而,确实是需要额外的临床研究来验证EA对人类的剂量范围和量效关系对应于老鼠。

此外,inflammasomes multiprotein复合物负责细胞内环境和细胞传感器压力(28,29日]。随着inflammasome家人,NLRP3 inflammasome(主要是参与的反应神经炎症11]。在细胞压力、组装NLRP3 inflammasome触发caspase-1激活和il - 1的进一步caspase-1-mediated生产β地震,从而激发神经炎症(30.]。在PD患者的大脑,NLRP3 inflammasome可能是由不溶性激活α-核蛋白聚集和氧化应激31日]。然而,缺乏NLRP3 inflammasome减运动功能障碍和DA在PD小鼠模型(神经退化32]。因此,抑制NLRP3 inflammasome激活PD干预可能是有益的。目前的研究表明,EA可以抑制NLRP3 inflammasome信号激活。类似的结果展示,EA阻止monocrotaline-induced通过抑制大鼠肺动脉高血压的激活NLRP3 inflammasome和caspase-1肺部和释放促炎细胞因子,如IL -β,血清中33]。另一方面,本研究表明EA-mediated DA神经保护存在于neuron-microglia cocultures但不是neuron-enriched文化中,这意味着小胶质细胞至少EA-generated神经保护的必要条件。此外,EA发现减少LPS-induced促炎因子的生产。总的来说,EA-inhibited小胶质激活,和随后的促炎因子的释放可能是由于抑制小胶质NLRP3 inflammasome激活。这一结论验证了以下的观察:(1)EA抑制小胶质NLRP3 pro-caspase-1激活和il - 1β生产;(2)EA不能进一步抑制LPS-induced促炎因子的释放和产生DA神经保护neuron-microglia cocultures NLRP3 siRNA治疗。

有趣的是,EA不仅降低IL -β通过抑制和地震生产NLRP3 inflammasome激活也降低TNF -α分泌。为什么EA抑制TNF -α生产期间EA-inhibited NLRP3 inflammasome激活吗?大量的证据表明,NLRP3 inflammasome参与NF -κB-mediated炎症过程的疾病(34,35),建议之间有相声NLRP3 inflammasome和NF -κB信号通路。因此,我们推测EA-reduced TNF -α生产可能与监管相关NLRP3 inflammasome / NF -κB信号。

迄今为止,当前控制和PD治疗重点是症状未能延缓进行性神经退行性的过程。实际上,各种副作用的药物给长期应用带来了巨大的挑战。因此,更多的潜在治疗候选人迫切必要停止帕金森病的进展。最近的研究表明,抑制神经炎症会减弱DA神经退化。因此,抗炎剂可能对PD治疗提供新的途径。然而,较低的成功翻译有前途的抗炎候选人从动物实验到临床试验表明。因此,紧急的一种新型抗炎替代设计方法是(28]。自激活的小胶质NLRP3 inflammasome验证了发挥关键作用在神经退行性疾病的进展,如广告、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症,抑制NLRP3 inflammasome激活可能成为一个有前途的治疗目标,这些神经退行性疾病。在这里,目前的研究表明,EA授予DA神经保护反对LPS-induced神经毒性和调制小胶质NLRP3 inflammasome信号激活了参与神经保护。这些发现表明,EA可以打开一个新窗口神经退行性疾病的治疗。然而,当前对EA的研究只停留在动物实验中,后续希望能作为临床药物应用程序用于未来的研究。

5。结论

这项研究表明,EA对保护DA神经元免受LPS-induced有深远的影响通过抑制小胶质神经毒性NLRP3 inflammasome信号激活。这些发现表明,EA PD治疗可能是一个潜在的好处。

缩写

6-OHDA:	6-Hydroxydopamine
广告:	阿尔茨海默病
大卫·爱登堡:	多巴胺
DMSO溶液:	二甲亚砜
EA:	鞣花酸
ELISA:	酶联免疫吸附试验
的边后卫:	胎牛血清
Iba-1:	电离钙结合适配器molecule-1
il - 1β:	Interleukin-1β
地震:	Interleukin-18
有限合伙人:	脂多糖
罗马数字:	Microglia-conditioned介质
MEM:	最低必要的媒介
NLRP3:	nod样受体蛋白质3
OX-42:	Anti-CR3补体受体
PBS:	磷酸盐
帕金森病:	帕金森病
PVDF:	聚偏二氟乙烯
核:	小干扰RNA
SN:	黑质
TH:	酪氨酸羟化酶
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α。

数据可用性

数据在这个手稿可以从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

FZ构思和设计实验。所有作者参与了实验性能和数据分析。FZ、YZZ XMH写道,修改后,检查了文章。所有作者修订和批准最后的手稿。Xue-mei他和周阎真的贡献同样这项工作。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81760658),贵州的高层次创新人才的基础(20164027号),教育部创新研究团队项目的贵州省(2016038号),遵义的优秀青年人才基础医科大学(201603),和大师开始遵义医科大学(没有的基础。f - 898)。

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