RNA和氧化应激在阿尔茨海默氏症:专注于小分子核糖核酸

文摘

氧化应激(OS)是其中一个主要pathomechanisms阿尔茨海默病(AD),与其他关键事件密切相关的神经退化如线粒体功能异常、炎症、金属失调,和蛋白质错误折叠。氧化rna识别AD病人的大脑在前驱期。事实上,氧化mRNA, rRNA, tRNA导致推迟或异常蛋白质合成。操作系统干扰不仅这些转化机械,也非编码rna的调节机制,尤其是小分子核糖核酸(microrna)。microrna能氧化,导致misrecognizing目标mrna。此外,操作系统会影响多个microrna的表达,反之,microrna调节许多基因参与了系统响应。有趣的是,许多microrna嵌入操作系统涉及监管机构上游或下游目标也在广告的神经退行性途径。具体来说,七个调节microrna (mir - 125 - b, mir - 146 a, mir - 200 c, miR-26b, miR-30e, miR-34a, miR-34c)和三个表达下调microrna (mir - 107, mir - 210, mir - 485),所有这些都与操作系统有关,在脆弱的大脑区域在前驱期的广告。越来越多的证据表明,改变microrna可以作为目标发展早期诊断或治疗工具广告。专注于一个神经转录抑制因子、休息和毒物兴奋效应的概念相关的操作系统响应可能提供线索帮助我们理解细胞和有机体的microrna的角色系统自适应机制来操作系统。

1。介绍

神经退化的过程在阿尔茨海默病(AD)的最常见原因痴呆和老年人口的主要问题在全世界范围内,是一个动态的、多方面的生化现象,本质上是终生的。氧化应激(OS)被认为是一个主要的潜在机制的广告和相关的神经退行性疾病。事实上,氧化损伤与其他病理密切相关等神经退化的关键事件的线粒体功能障碍,炎症,受损的钙稳态,金属失调,蛋白质错误折叠和自噬(受损1,2]。几种研究材料,即。,postmortem brain samples and biological fluid from the patients with prodromal-stage of AD, genetically modified animal models of AD, as well as disease models using induced pluripotent stem cells (iPSCs), all provide consistent evidence that OS is a significant early event in the pathological cascade of AD [3- - - - - -7]。引人注目的是,转基因动物和iPSC广告模型表明,一位著名的高程系统标记同时发生,甚至在最初AD-related淀粉样蛋白-β(一个β)和τ病理学(5- - - - - -7]。

RNA与DNA氧化损伤的一个主要问题没有研究直到最近,这可能是由于假定的瞬态特性的RNA。然而,RNA包括信使核糖核酸(mRNA)可以持续几个小时到几天在某些组织,这表明受损mRNA不利于细胞如果不纠正8- - - - - -10]。水平的提高一个氧化氧化基础和核苷的RNA, 8-oxo-guanine (8-oxoGua)和8-oxo-guanosine (8-oxoGuo)在脆弱的在后期临床患者的大脑神经元群体的广告和轻度认知障碍(MCI)阶段的广告11- - - - - -13以及大脑的那个动物模型的广告在退行性变的早期阶段14,15]。8-oxoGua形成神经细胞RNA不仅仅是一个附带现象,但细胞的潜在的致命的侮辱,因为最近的一个实验研究论述了不同路径之间的严重氧化mRNA和凋亡细胞死亡16]。

氧化损伤影响不仅mrna,也非编码RNA RNA的物种。其中,小分子核糖核酸(microrna),信使rna干扰的翻译目标,特别感兴趣,因为他们的失调与神经退行性疾病如广告(17,18]。事实上,细胞实验表明microrna可以直接氧化,随后misrecognize mrna不是本国目标(19]。鉴于认为非编码rna预计贡献对哺乳动物的大脑和认知进化的生物复杂性(20.,21),氧化损伤非编码rna基因表达及随之而来的失调可能参与中央各种神经精神障碍的病理生理学影响更高的大脑功能(22,23]。除了microrna的直接氧化,有越来越多的知识,操作系统会影响多个microrna的表达水平;相反,microrna调节许多基因参与了系统响应(24,25]。有趣的是,许多microrna嵌入在氧化应激调控涉及几个已知通路的神经退化的广告,帕金森病(PD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症,亨廷顿氏舞蹈症(26,27]。进一步的调查对阐明可能参与的氧化改性microrna和氧化microrna网络神经退行性改变通路可能会打开一个新大道为广告建立一个早期干预策略。

2。RNA的直接氧化物种

2.1。易受氧化损伤的RNA

与氧化DNA损伤相比,更少的研究集中在氧化损伤RNA, RNA和有限类型的氧化改性基地已报告之前(28- - - - - -30.]。在多个核苷的加合物氧化、8-oxo-deoxyguanosine (8-oxodGuo)和8-oxoGuo是两个最好的特点和研究的DNA和RNA的氧化形式,分别为(31日,32]。细胞丰度、位置缺乏涂层组蛋白,其比DNA单链RNA结构使更容易操作系统(33- - - - - -35)(表1)。因此,更大的氧化RNA比DNA已被证明与孤立的DNA和RNA的研究以及几种细胞系和组织(8]。

2.2。在不同的RNA物种对氧化损伤的易感性

2.2.1。信使核糖核酸(mRNA)

RNA氧化损伤的程度变化很大在不同类型的RNA RNA的方式似乎显示更大的氧化损伤较小与RNA结合蛋白(10]。例如,保利(A)⁺信使RNA是发现有五倍8-oxoGuo水平高于总RNA主要由核糖体RNA (rRNA) [9]。在广告中大脑,西北与单克隆抗体anti-8-oxoGuo印迹显示大量的大脑保利(a)⁺信使rna物种氧化。而确定氧化mRNA显示,一些物种在广告更容易的操作系统,没有发现常见的图案或结构的氧化敏感mRNA物种在广告的大脑36]。一些确定的已知氧化成绩单的病理生理学相关广告,包括p21ras、增殖蛋白激酶(MAPK)激酶1,羰基还原酶、铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)、载脂蛋白D和钙蛋白酶,但不是淀粉样蛋白-β蛋白质前体(应用程序)或τ(36]。

2.2.2。核糖体RNA (rRNA)和转移核糖核酸(tRNA)

在广告中大脑,rRNA,极其丰富的神经元,包含8-oxoGuo [37,38]。值得注意的是,rRNA显示绑定redox-active铁的能力高于tRNA,因此,芬顿氧化rRNA的化学形式比tRNA 8-oxoGuo[13倍37]。

2.2.3。微rna (MicroRNA的)

小分子核糖核酸(microrna)小包含大约22个核苷酸的非编码rna,并结合互补序列的3 '非翻译区(3utr)的目标mRNA转录,从而抑制mRNA翻译或促进信使rna降解39]。生物转化途径,microrna从基因组转录位点只要主要链(pri-miRNAs)经过乳沟前体发夹(premiRNAs)核之前出口到细胞质中。PremiRNAs进一步裂解成双链microrna: microrna工器和加载到RNA-induced沉默复杂(RISC)包含一个Argonaute(前)家族蛋白质作为一个核心组件。最后,单链成熟microrna解除完成的工器(40]。结果,RISC和成熟的microrna的压制功能主要与细胞质中,而一些成熟的microrna的表达也在细胞核和核仁(41,42]。鉴于细胞质优势的亚细胞定位和单链形式,成熟的microrna可能很容易受到活性氧(ROS)(表1)。令人惊讶的是,数以百计的microrna,除了22转运rna和两个核糖体rna,已确定从线粒体活性氧的主要来源(41]。此外,microrna往往相对长寿命,据报道他们的半衰期从28 - 220 h,这大概是2 - 20倍以上,典型的mrna(约10小时)(43]。综上所述,这些研究结果支持microrna的可能性有丰富的机会通过活性氧的攻击。

王等人已经证明氧化microrna包含8-oxoGuo生产体外通过过氧化氢(H₂O₂)治疗大鼠心脏细胞线以及体内的小鼠模型的缺血/再灌注(19]。事实上,mir - 184是最高度氧化但其他氧化形式的microrna被检测到,即氧化mir - 135 a, mir - 139, mir - 204, miR-21, miR-23a, mir - 290, miR-29a, miR-30c。因此,并不是所有的microrna在ROS刺激氧化,而几个microrna更容易氧化改性。还有待确定是否存在一个共同的主题和序列的选择性氧化microrna [19]。尽管氧化microrna在人类脑部疾病不确定在当前时刻,可能参与氧化microrna的广告及相关神经退化强烈建议(8,44,45]。此外,直接氧化修改等其他非编码RNA小核RNA小核仁的RNA,长非编码RNA,和圆形RNA是没有报告,而这些RNA物种的作用在神经系统最近吸引了越来越多的关注46,47]。

2.3。来源的活性氧(ROS)负责RNA氧化

2.3.1。ROS的线粒体起源和芬顿反应

大脑是特别容易受到氧化损伤,因为它的高耗氧率(占全身耗氧量的20 - 25%,但低于身体总重量的2%),脂肪酸和过渡金属含量高,抗氧化酶与其他器官相比的相对缺乏的内容(例如,过氧化氢酶在大脑中只有10 - 20%的肝脏和心脏)(8,48)(表1)。鉴于这种环境,神经元持续不断地暴露在活性氧如超氧化物(O₂·^{- - - - - -}),H₂O₂和羟基自由基(·OH)产生的线粒体电子传递链通过正常的细胞代谢49- - - - - -51]。其中,高活性·哦只能通过组织分散在几个纳米的顺序52),而阿₂·^{- - - - - -}很难通过细胞膜渗透性(53]。考虑到广告的大肆破坏细胞质RNA (54,55),RNA物种很可能遭到·哦,这是由高度的反应扩散H₂O₂(56)通过芬顿与redox-active金属化学(37]。在广告的大脑,线粒体可能发挥核心作用生产丰富的ROS以及提供redox-active铁进入胞液(57,58]。事实上,核糖体净化广告海马含有高水平的redox-active铁相比,控制,和铁必将rRNA [37]。因此,线粒体异常加上金属体内平衡的失调关键特性与活性氧的形成密切相关的RNA氧化负责广告(59]。

2.3.2。氧化方式microrna的一代

概念来源于线粒体ROS,变得有害时加上redox-active金属完全兼容的模式氧化microrna的一代在细胞模型中报道了王et al。19]。事实上,microrna几乎完好无损后孵化与H₂O₂或redox-active铁(Fe^{3 +}单独)。然而,当microrna孵化在H的混合物₂O₂和菲^{3 +}随着还原剂抗坏血酸盐、氧化发生显著,这表明氧化改性microrna产生·OH通过芬顿反应(19]。

2.4。生物氧化RNA的结果

2.4.1。氧化mRNA

虽然鸟嘌呤是最被动的核酸基地,不仅8-oxoGuo 8-oxo-adenosine, 5-hydroxycytidine, 5-hydroxyuridine已确定在氧化RNA (28]。这些氧化核苷可能改变了配对的能力,因此在错误的蛋白质生产的起源。事实上,8-oxoGua可以对腺嘌呤和胞嘧啶,因此氧化RNA妥协翻译的准确性(60,61年]。氧化基地mrna在细胞系导致核糖体停滞成绩单导致全身的多肽合成率下降(9,62年,63年),以及合成截断,非功能性多肽或突变肽(64年]。此外,提出链断开造成多达40%的反应与RNA(·哦65年]。最近,一个独特的途径严重氧化mRNA和凋亡细胞死亡之间已经建立。从力学上看,特定绑定的聚(C)结合蛋白1 (PCB1)氧化mRNA附近两个8-oxoGua残留的诱发caspase-3激活和随后的细胞凋亡16]。

2.4.2。氧化rRNA

生物氧化的结果rRNA也被调查了体外使用翻译化验与兔网织红细胞氧化核糖体和显示了蛋白质合成的显著减少37]。值得注意的是,研究受试者的大脑与广告和MCI了核糖体功能障碍与RNA氧化损伤有关。孤立的广告和MCI的大脑多核糖体复合物显示下降的速度和能力多核糖体蛋白质合成无变更的内容(38,66年]。多种方式,氧化损伤的功能域rRNA影响翻译建议:(i)抑制核糖体的组装,导致非功能单元;(2)干扰codon-anticodon交互或绑定的氨酰基- - - - - -tRNA,造成错编密码或核糖体拖延,(3)阻塞伸长新生肽和拖延的核糖体(10]。

2.4.3。氧化tRNA

氧化损伤tRNA可能导致缺陷codon-anticodon配对或氨酰化,可能导致生产错编的蛋白质(10]。此外,乳沟和碎片tRNA诱导的氧化应激在细胞系(67年),促进形成压力颗粒(10]。像氧化mRNA,诱导细胞凋亡的机制已经被氧化tRNA建议。因为tRNA访问在线粒体膜间隙,与细胞色素氧化交联tRNA形式复杂(cyt ),这促进了cyt从线粒体释放,随后凋亡[68年]。

2.4.4。氧化microrna的

最近发现氧化microrna打开RNA氧化研究领域的新途径。氧化microrna的原因misrecognizing目标mrna,在合成特定的蛋白质和差别导致对这些潜在诱导细胞关键事件(19]。几个氧化microrna,氧化mir - 184包含8-oxo-Guo显示了这样一个突出的影响细胞功能。事实上,氧化mir - 184同事3utr的B细胞lymphoma-extra-large (Bcl-xL)和Bcl-2-like蛋白2 (Bcl-w)不是本土的目标。随后的减少凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-w参与细胞凋亡的起始与一只老鼠心脏细胞研究。此外,这些蛋白的还原氧化mir - 184与易感性增加有关的心脏梗塞缺血/再灌注损伤的小鼠模型19]。也已被确认氧化mir - 204,但不是本地mir - 204,可以调节胰腺和十二指肠同源框1 c端抑制因子1 (Pcif1)和氧化mir - 139,但不是本地mir - 139,可以调节RNA (guanine-7)甲基转移酶(RNMT),进一步表明氧化改性可以影响microrna的目标19]。鉴于认为microrna预计贡献对哺乳动物的大脑和认知进化的生物复杂性(20.,21),其他氧化microrna的说明和他们的目标可能揭示在理解复杂的大脑衰老和神经退行性疾病的分子机制。

诱导细胞凋亡的机制,总结了氧化rna表2。最重要的是,RNA氧化导致不仅RNA正常功能受损,而且促进细胞凋亡信号的增益响应操作系统。

2.5。应对RNA损害

2.5.1。退化

降解RNA的RNA代谢中起着重要的作用,并通过核糖核酸酶降解受损的RNA可以删除(核糖核酸酶),但选择性氧化RNA降解活动尚未建立了已知的核糖核酸酶(34,69年]。因为缺乏的衰减因素导致酵母8-oxoGuo-containing信使rna的积累,氧化信使rna可能受到退化的衰变,ribosome-based mRNA监督机制(9]。

2.5.2。修复机制

烷基化损伤RNA修复同样的dna修复机制,细菌的催化大肠杆菌酶AlkB,人类通过相关蛋白(70年]。然而,具体修复机制氧化RNA与DNA,并没有被报道。

2.5.3。避免氧化核苷酸结合

机制避免掺入氧化核苷酸的DNA和RNA参与应对核酸损伤(33,34,71年,72年]。杂种狗同系物1 (MTH1)和Nudix类型5 (NUDT5)蛋白质参与这种error-avoiding机制通过水解氧化核苷二磷酸和/或三磷酸腺苷一磷酸(60,61年,73年]。事实上,MTH1增加的表达在脆弱的神经元在广告74年]和PD [75年),表明补偿upregulation MTH1对操作系统。此外,一些酶参与核苷酸代谢的鉴别器活动对氧化核苷酸。鸟苷激酶(门将),转换GMP GDP,是活跃在8-oxo-GMP [76年]。同样,核苷酸还原酶(RNR),催化还原四个天然核糖核苷二磷酸,是活跃在8-oxo-GDP [76年]。最后一个看门人是RNA聚合酶包含8-oxo-GTP成RNA更低的速率比正常三磷酸鸟苷结合(34,60,72年]。

2.5.4。专为氧化RNA蛋白质绑定

特别结合的蛋白质8-oxoGuo-containing RNA已报告,即多核苷酸磷酸化酶(PNPase) [77年,78年),Y框结合蛋白1 (YB-1) [79年],AU-rich元素RNA结合蛋白1 (Auf1)(也称为异构核核糖核蛋白D0 (HNRNPD)] [80年,81年]。已经提出,这些蛋白质能够识别和区分正常细胞的氧化RNA分子,从而导致翻译的忠诚由没收受损细胞RNA的平移机械(77年- - - - - -80年]。

2.5.5。应对氧化microrna的损害

生物起源和活动相比,microrna的退化过程尚未引起足够的关注。虽然microrna是全局稳定的,个人microrna显示快速衰减动力学在一些特定的情况下,作为几个neuron-enriched microrna的发生,但不是既定的microrna表达,对于成熟的microrna,但不是microrna的前体(43]。尽管几个miRNA-degrading酶已确定,包括3 - - - - - -到5和5 - - - - - -到3exoribonucleases [43,82年),他们是否少或更有效的氧化microrna是未知的。其中,人类PNPase降解某些成熟的microrna在人类黑色素瘤细胞82年)和可能参与氧化microrna的退化(77年,78年]。最近的一次全面审查得出结论认为,细胞如何应对氧化损伤microrna尚不清楚,以及他们是否已经进化途径降解或修理他们应该是未来研究的主题83年]。

2.6。治疗性干预措施对氧化RNA的物种

几个在人体和动物模型实验研究已经证明成功的干预措施包括非药物和药物方法对减少氧化RNA。事实上,有效的干预措施在人体热量限制和锻炼(84年),以及政府与乙醯左旋肉碱等抗氧化剂和抗炎剂(85年),α亚麻酸(86年),α-酸(85年)、二十二碳六烯酸(DHA) [86年),吲哚美辛(87年],硒[14],和维生素E [88年在实验动物。抗氧化剂可以降低microrna的氧化。管理N乙酰半胱氨酸(NAC)减少氧化mir - 184和变弱减少Bcl-xL Bcl-w因此阻止细胞凋亡在老鼠心脏细胞和小鼠模型的心脏缺血/再灌注(19]。Overexpressing人类MTH1在转基因小鼠模型显著降低大脑8-oxoGuo [89年]。

3所示。小分子核糖核酸和氧化应激的监管

3.1。microrna与氧化应激(OS)相互作用影响神经退化

microrna是嵌入在复杂的监管网络,因为一个microrna的可以调节到数以百计的目标mrna编码不同的蛋白质(39,90年]。已经证明,microrna调节许多基因参与了操作系统反应,反之,操作系统会影响多个microrna的表达水平。事实上,27个不同的microrna与一代相关联但11个不同的microrna与减少操作系统相关联。下游的操作系统,诱导的56个microrna的表达,虽然减少了32个microrna的表达,观察(25]。此外,microrna的失调与神经退行性疾病如广告、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,亨廷顿氏舞蹈症,朊病毒疾病27,91年]。虽然microrna之间的相互关系,操作系统,和神经退行性变的经常单独考虑,许多microrna嵌入操作系统涉及监管或操作系统目标还在神经退行性病变已知通路如线粒体功能障碍,炎症,和蛋白质错误折叠。microrna的一些类加速这些细胞异常,而另一些counterregulatory行动,保护的角色。此外,某些种类的microrna水平的变化可能是一个结果上述异常的17,27]。

3.2。特定的microrna与操作系统和阿尔茨海默病(AD)

3.2.1之上。改变microrna在大脑广告Braak阶段III / IV

个别microrna的角色。,seven upregulated miRNAs (miR-125b, miR-146a, miR-200c, miR-26b, miR-30e, miR-34a, miR-34c) and three downregulated miRNAs (miR-107, miR-210, miR-485) that are relevant to both OS and neurodegenerative pathways in AD are summarized in Table3。值得注意的是,所有这些microrna的改变中演示了人类的大脑早期AD病理Braak阶段III和IV (92年- - - - - -96年)不是一个衬底的深刻认知障碍(97年),基本上对应于MCI (98年]。

3.2.2。调节microrna在大脑广告Braak阶段III / IV

协同效应加速AD病理机制和操作系统在神经退化在几个调节microrna列在表中3,即,mir - 125 b(99年,One hundred.],mir - 146 a [101年- - - - - -103年],miR-26b [95年],miR-34a [104年- - - - - -108年]。Upregulation microrna导致β生产和/或tau-phosphorylation和脆弱性的增加操作系统。Upregulation miR-34c ROS增加生产和调节突触赤字通过ROS-Jun氨基末端激酶(物)p53通路(109年]。相比之下,upregulation miR-30e,被发现在海马体的广告93年),增加SOD等抗氧化酶谷胱甘肽(GSH),谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)和减少ROS (110年),这表明补偿调节大脑的microrna的广告。mir - 200 c的作用的病理生理学是更复杂的。mir - 200 - c是调节的β全身的内质网(ER)压力或操作系统(111年,112年),能够减少β分泌(113年),这表明补偿作用。事实上,upregulation mir - 200 - c是观察在海马体的广告主题93年)和皮质的APP转基因小鼠的早期β沉积(113年]。的差别在大鼠癫痫模型,然而,对这些mir - 200 - c是神经。它增加SOD和氧化酶活动和减少海马神经元的凋亡的upregulation目标reversion-inducing cysteine-rich蛋白质通过灭活与kazal图案(顾虑)蛋白激酶B(一种蛋白激酶)信号114年]。

3.2.3。表达下调microrna在大脑广告Braak阶段III / IV

至于表达下调microrna列在表中3,每个特定的microrna的显示自己的模式相关性疾病的发病机理。操作系统的差别引起对这些通常压制mir - 107βmir - 107的差别生产,对这些广告的一个积累β(115年,116年]。因为细胞衍生可溶性β诱发进一步的操作系统(117年),促进系统和一个恶性循环β生产形成。同样,mir - 485,通常压制β生产和沉默的操作系统(118年,119年)是皮质的广告表达下调(96年),改变mir - 485通过两过剩加剧神经退化β和操作系统。海马体mir - 210的差别相反,对这些广告的93年)可能代表补偿调节大脑的microrna的广告。因为可溶性β导致upregulation mir - 210抑制线粒体的呼吸作用和功能(116年mir - 210的差别),对这些应该通过减轻神经β毒性和OS沉默。

3.2.4。其他改变microrna在大脑的广告

Downregulation mir - 128的观察到在海马体Braak第六阶段先进的AD患者中,但不是在Braak阶段III / IV [94年]。事实上,mir - 128促进β针对过氧物酶体扩散国激活受体-介导的细胞毒性γ(PPAR -γ通过核转录因子的激活)κB (NF -κB) (120年]。同时,mir - 128促进操作系统通过瞄准sirtuin蛋白1 (SIRT1) [121年mir - 128的差别),表明对这些后期的广告似乎补偿规定反对β病理学和操作系统。MiR-15b也下调患者颞叶皮层和海马的广告。mir - 128相比,miR-15b减少一个β积累通过直接定位3utr的β网站淀粉样前体protein-cleaving酶1 (BACE1)和NF -κB (122年)和抵消衰老相关的线粒体功能障碍和ROS生成针对应激SIRT4 [123年]。miR-15b的差别,对这些广告与一个加速有关β病理学和操作系统。

操作系统之间的相互关系,RNA物种修改/失调,神经退行性变化广告图进行了总结1。

3.2.5。改变microrna的小鼠模型

Downregulation miR-20a的转基因小鼠模型中观察到的广告瑞典双突变(K670 N / M671L)的淀粉样前体蛋白(APP)和M146L突变的presenilin-1 (PSEN1) (APPswe / PSEN1M146L) [108年]。而ROS上调miR-20a在初级海马神经元(124年),miR-20a减少一个β针对应用程序(125年),表明减少miR-20a在这个模型的保护作用。相反,mir - 98是调节APPSwe / PSEN1M146L小鼠模型(108年),这似乎是对广告和操作系统的代偿机制。mir - 98的生产应用和降低β并改善了操作系统和线粒体功能障碍针对毛和增强剂的分离,(他)与YRPW主题相关蛋白2 (HEY2)通过失活的Notch信号通路(126年]。同样,mir - 330的保护功能针对变风量空调鸟嘌呤核苷酸交换因子1 (VAV1)在《广告通过MAPK信号通路小鼠模型。Upregulation mir - 330减少了β生产和减轻操作系统和线粒体功能障碍在广告127年]。转基因小鼠模型的广告应用瑞典突变和外显子9 (APPswe / PSEN1 PSEN1缺乏Δ9),OS-associated miR-34a miR-34c, mir - 98之间的异常表达在动物3和6个月大的时候128年当最初的一个β口供在海马体(开始129年]。综上所述,研究后期人类大脑和转基因动物模型表明,改变OS-associated microrna的表达作为一个早期事件的广告。

3.3。休息和microrna的神经保护功能

3.3.1。转录抑制因子,其他:广告和操作系统

的限制性元素1沉默转录因子(REST),也称为neuron-restrictive沉默因素(NRSF),一直认为函数作为神经元的监管机构参与神经发生和神经分化的基因。然而,最近累积结果强烈表明,休息不仅是古典阻遏维持正常的神经发生,但它也是一个好基本保护器对神经退化(130年,131年]。令人惊讶的是,其他的表达增加与老化的大脑认知正常的老年人。然而,在MCI患者的大脑和广告,显著减少其他被发现在大脑皮层和海马神经元,在其他核与全球认知水平呈正相关措施。特别注意,其他水平升高与保护相关的认知功能甚至在广告的存在病理(132年]。事实上,染色质免疫沉淀反应与深度测序表明压制proapoptotic基因,例如,FAS, FAS-associated死域蛋白质(FADD), TNF receptor-associated死域蛋白质(TRDD), Bcl-2-associated X蛋白(伯灵顿)和细胞色素 ,以及AD病理基因,如presenilin-2 (PSEN2)和presenilin增强剂2 (PSENEN)参与β生成和MAPK与τ磷酸化。同时,其他诱发forkhead的表达盒O (FOXO)转录因子调节系统阻力和抗氧化剂酶过氧化氢酶和SOD1。从系统和休息强有力地保护神经元β毒性是严格证实了实验条件基因敲除小鼠和线虫秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)模型的功能orthologue休息和SPR-4 [132年]。

3.3.2。休息和microrna

休息可以调解时间和特异性等类别的非编码rna microrna的表达(133年),在广告的损失可能会扰乱microrna的网络。最近,失去其他的差别导致upregulation mir - 124和对这些靶蛋白磷酸酶1 (PTPN1)和中断mir - 124 / PTPN1暗示诱发广告τ病理学通过激活小鼠糖原合成酶激酶3 (GSK-3)和失活蛋白磷酸酶2 (PP2A) [134年]。相反,休息是由一些细胞因子/监管机构如microrna [130年]。事实上,mir - 124和miR-9目标一起休息和自我强化的循环形式polypyrimidine tract-binding蛋白质(PTB)来控制神经转换和成熟。双重否定反馈回路组成的肺结核,mir - 124,和休息(PTB -休息- mir - 124循环),压制mir - 124,进而放弃其余的多个组件复杂,有关肺结核和RNA结合蛋白同时作为密钥的基质和抑制剂mir - 124的目标(135年]。神经发生的过程一样,microrna的系统可能徒上游和下游的表达式在大脑老化,microrna系统参与微调的基因区分神经保护和神经退化。

3.4。microrna介导毒物兴奋效应下操作系统

3.4.1。毒物兴奋效应和操作系统

应激源的强度之间的关系及其对生理表型的生物效应并不是线性的,但两相的。这个过程被称为毒物兴奋效应,即暴露于低剂量的有害压力促进适应性改变细胞,器官、身体和生活,使它更好地容忍后续压力。当我们考虑激效反应与神经适应压力,引入的概念是有帮助的“neurohormesis”马特森(136年)和“mitohormesis”里斯托(137年的上下文中)保持健康的认知能力。因为这些概念表明,适度的OS是有益的生物系统通过自适应预处理,进一步调查了解监管毒物兴奋效应的分子机制可能给提示开发一种治疗神经退行性疾病的新方法。

3.4.2。毒物兴奋效应和microrna

最近的研究表明参与microrna的变化适应性反应的毒物兴奋效应或预处理。在一个实验中使用秀丽隐杆线虫暴露于尼古丁在胚胎阶段,激效反应观察蠕虫的机车速度低,高剂量的尼古丁暴露。值得注意的是,有一个增加存在剂量依赖的相关性程度的褶皱变化(1比3.4倍)和数量(1.3%比16.4%)的不同改变microrna蠕虫低收入和高剂量尼古丁处理(138年]。这些观察结果支持一个猜测,microrna系统介导毒物兴奋效应(图2)。在另一项研究中使用秀丽隐杆线虫,一种抗生素enoxacin扩展了蠕虫的寿命下调miR-34-5p。长寿的效果与表达下调miR-34由抗氧化剂NAC废除,表明促进长寿的机制匹配与prooxidant-mediated mitohormetic响应(139年]。同时,microrna的参与的激效激活抗氧化系统提出一个实验收获前的紫外线C (UV-C)治疗草莓果实采后衰老变弱的存储。事实上,mir - 159和mir - 398由UV-C表达下调,和各自的目标是调节在早期阶段的存储空间和增强抗氧化酶的活性。ROS的初始破裂质数的水果抗氧化通过ROS-mediated激活状态反馈控制与转录后的microrna的参与(140年]。

3.4.3。缺血预处理和microrna

神经调节的microrna是缺血性预处理诱导的早期阶段。mir - 200 c,调节在海马体的广告主题93年)和皮质的APP转基因小鼠的早期β沉积(113年microrna之间),涉及调节小鼠的脑缺血预处理(在3小时后141年]。值得注意的是,mir - 200 - c upregulation的保护功能是由目标prolyl羟化酶2 (PHD2,也称为EGLN1)、氧气传感器和操作系统(142年]。miR-15b,差别同样,对这些基因在AD患者的颞叶皮层观察到(143年),与挥发性麻醉剂预处理的七氟醚对脑缺血性损伤大鼠的持续的bcl - 2表达的目标,一个凋亡蛋白(144年]。

4所示。小分子核糖核酸诊断和治疗阿尔茨海默氏症

4.1。microrna作为广告的诊断工具

以下4.4.1。在体液循环microrna

microrna不仅在组织还发现体液如血浆、血清、脑脊液(CSF)、尿液和唾液。这些microrna统称为循环microrna。microrna是积极和有选择地从细胞细胞质分泌体液通过液,微粒子,凋亡细胞的身体,或排出微泡自由microrna与不同的蛋白质如前和高密度脂蛋白。同时,他们可以被动地排泄到体液的细胞凋亡,转移,和炎症90年]。有人建议,microrna从大脑能够穿过血脑屏障(BBB)末梢循环使用液(145年,146年]。

4.1.2。循环microrna在广告

根据最近的一项综述循环microrna,总的来说,已报告253 microrna AD患者用不同的表达水平与健康对照组相比,其中100 microrna是调节,microrna表达下调,115和38个microrna都是在广告,表达下调(90年]。在另一个系统回顾提取特异表达microrna在AD患者的外周血,作者对照对特异表达的特异表达循环microrna microrna在大脑Braak III期和确定10 microrna [147年]。实际上,10个microrna的列表见表是相同的3,表明特异表达microrna与早期AD病理和OS监管可以检测外周血。四个10 microrna,即mir - 107, mir - 125 b, mir - 146 a, miR-34a,发现在相同的方向观察脑脊液改变大脑中(148年,149年]。然而,三个microrna的10个microrna,即,mir - 125 b, mir - 146 a, miR-26b,是不同的大脑和血液之间的特异表达:调节大脑中但外周血中表达下调。这可能是由于抽样的时机,因为几个microrna可以反向特异表达之间的早期和晚期阶段的广告。例如,mir - 146 -一个在大脑和CSF是调节Braak III期前驱的广告,但下调Braak阶段VI先进的广告(94年]。

4.1.3。诊断潜在循环microrna的广告

特别注意,在表中所示的microrna3、等离子mir - 107和血清mir - 125 b测量与实时定量逆转录酶聚合酶链反应(存在)方法被发现显示相当高灵敏度mir - 107(0.90和0.81 mir - 125 b)和特异性mir - 107(0.78和0.68 mir - 125 b)作为生物标志物的广告(149年,150年]。此外,降低血浆mir - 107更突出遗忘MCI (aMCI)比广告。因此,等离子体mir - 107显示了更高的敏感性为0.98,特异性为0.83区分aMCI患者和健康对照组,表明循环microrna的潜在作用作为诊断生物标记的前驱期广告(149年]。同时,血清miR-34c aMCI患者显著增加,可能是预测生物标志物的诊断aMCI [109年]。

4.2。microrna的治疗目标广告

4.2.1。准备RNA-Based治疗的最新进展

RNA-based疗法,如小干扰rna (siRNAs), microrna,反义寡核苷酸(ASOs)、寡核苷酸适配子,合成mrna, CRISPR-Cas9,无药可治目前有很大的潜在目标基因和基因产物,产生疾病的新治疗模式,从癌症到大流行性流感广告(151年]。事实上,patisiran和givosiran是美国食品和药物管理局(食品及药物管理局)批准,第一和第二核糖核酸干扰(RNAi),基于药物用于治疗成人表示多神经病的世袭transthyretin-mediated (hATTR)淀粉样变和急性肝卟啉症(AHP),分别为(152年,153年]。根据最近的系统回顾,28日进行的研究发现与rna治疗和诊断的应用广告,即。ASOs目标(8),microrna的模仿(agomirs)(7)目标,anti-miRNAs (antagomirs)(目标)6日,siRNAs(5目标),和mrna(2目标)154年]。

4.2.2。Agomirs和Antagomirs作为广告的疗法

microrna的治疗领域的广告吸引了注意力和可能包括一个提供多种解决方案β或减少τ,增强神经元生存,抑制细胞凋亡,和保护突触(155年]。microrna的治疗调制可以以两种方式完成。表达下调或调节microrna的水平可以使用agomirs逆转或antagomirs反义分子行为绑定,从而灭活目标microrna的序列,分别为(156年]。具体地说,一个脑室注入mir - 107模拟(agomir)逆转空间记忆障碍和长期势差和锥体神经元引起的损失β神经毒性的小鼠模型通过脑室注射的广告β42 (157年]。相反,微rna - 146 a的intrahippocampal交付特定抑制剂(antagomir)转基因小鼠与五个家族广告突变(5 xfad老鼠)显示增强海马rho-associated、卷曲螺旋含有蛋白质激酶1 (ROCK1)和压抑τhyperphosphorylation,部分恢复5 xfad小鼠的记忆功能(102年]。同样,管理miR-34c antagomir第三脑室注射或鼻内交付显著增加了大脑的水平synaptotagmin 1 (SYT1)和改善SAMP8小鼠认知功能(109年]。因此,几个OS-associated microrna总结表3可能不仅诊断治疗的目标广告。

5。结论

神经细胞RNA氧化在脆弱的神经元数量的广告54]和PD [158年)是在1999年报道的。自那时以来,参与疾病发病机理的RNA氧化被建议在不同神经障碍(4,8)以及常见的中枢神经系统以外的慢性疾病如糖尿病和心脏衰竭(159年]。2015年,存在和氧化microrna的生物学意义是证明在细胞和动物模型19]。细胞氧化改变rna最近调查的后果比以前更加密集和严格,它提供了仍然有限,但越来越多的信息扰乱细胞功能转化机械和非编码的监管机制。事实上,三个独立的细胞凋亡途径诱导已确定通过形成氧化mRNA (16],氧化tRNA [68年),氧化microrna的(19]。除了直接氧化,表达水平的几个microrna嵌入在监管机构上游或下游目标改变操作系统的广告。值得注意的是rna的直接氧化和氧化失调的microrna的表达发生在神经退化的早期阶段。进一步了解的后果和细胞氧化的处理机制改变rna可能提供神经退行性疾病的潜在机制的线索和带来更好的早期干预策略。

附加分

自提交这篇文章中,据报道,形成种子区域的8-oxo-guanine miR-1足以导致小鼠心脏肥大,提供新的证据epitranscriptional作用的氧化microrna表型改变(h . Seok h·李,李等人。,“Position-specific氧化miR-1编码心脏肥大,”自然,卷584,不。7820年,页279 - 285,2020)。

的利益冲突

Akihiko Nunomura已收到演讲费从第一三共制药有限公司,有限公司,卫材有限公司,有限公司,詹森制药株式会社,Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Ono Pharmaceutical Co., Ltd. and Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. and grant support from Eisai Co., Ltd. George Perry has served on the Board of Neurotrope and Neurotez.

作者的贡献

一个和GP结合地概念化的想法。进行文献检索,分析了引用的研究,写了这篇文章。GP批判性的修订工作,使其知识内容的更改和添加。

确认

这项工作是支持的日本促进社会科学(jsp) KAKENHI(科研补助金),授予一个18 k07595数。

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