文摘
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一个包含一个广泛的肝脏病理障碍。这些变化跨度检测不到发炎的迹象孤立的脂肪变性,直到非酒精性脂肪肝炎(纳什),一种更为积极的疾病的特点是脂肪变性,肝脏炎症状态和不同程度纤维化。非酒精性脂肪肝是全球最常见的慢性肝病。非酒精性脂肪肝的原因是多样的,包括遗传和环境因素。纳什的存在与肝硬化发展和肝细胞癌密切相关,需要肝脏移植的两个条件。肝脏病变在NAFLD描述。有趣的是,这种病理条件也会影响其他重要组织和器官,如骨骼肌甚至心血管、肾脏和神经系统。氧化应激(OS)是一个有害的状态出现在一些慢性疾病,如非酒精性脂肪肝。本文的目的是描述在非酒精性脂肪肝肝和肝外的失常。我们还将审查的影响操作系统的physiopathological事件影响肝脏的重要功能和外围组织。
1。介绍
慢性肝病(CLD)是一群病态与肝功能异常引起的基因和/或环境因素(1,2]。CLD的最常见原因是肝炎病毒感染(乙肝和丙肝),酒精滥用酒精性肝病,非酒精性脂肪肝病(NAFLD),自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎。CLD可以发展为肝硬化,然后导致肝衰竭和/或肝细胞癌(HCC),条件可能需要肝移植(LT) [1- - - - - -4]。
非酒精性脂肪肝与全方位的脂肪肝疾病,特点是≥5%肝脂肪堆积(肝脂肪变性),丢弃这脂肪堆积大量饮酒是次要的,steatogenic药物的使用,或遗传5]。非酒精性脂肪肝包括各种各样的肝功能障碍从脂肪肝到非酒精性脂肪肝炎(纳什)[3]。
近年来,取得了重大进展在描述非酒精性脂肪肝状态,表明这是一个病理学影响不仅肝脏,而且其他器官和组织,如骨骼肌和心血管、肾、神经系统。非酒精性脂肪肝的核心因素参与生理病理学是氧化应激(OS)。
本文的目的是描述非酒精性脂肪肝肝和肝外的失常和OS病理机制和事件的影响在每个组织。
2。非酒精性脂肪肝病:一个总体概述
非酒精性脂肪肝患病率高,因为它依赖于人们的生活方式和风险因素,如肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、高甘油三酯血症(3,5- - - - - -7]。非酒精性脂肪肝的患病率对应于一个全球25%;其在北美的患病率是24%;南美,32%;欧洲,20%到30%;亚洲,15%到40%;非洲,13.48%;中东,31.79%;澳大利亚,40%;和新西兰,13% (7,8]。
在非酒精性脂肪肝有肝内病变,如矩阵存款,炎症损伤,薄壁组织的细胞死亡,血管增生、纤维化和脂肪积累存款。这些变化也会影响肝脏的再生能力和增加入口压力(门静脉高压)2,3]。
但比肝脏非酒精性脂肪肝也会影响其他组织。因此,校长内部和肝外的晚期并发症sarcopenia非酒精性脂肪肝,肝硬化心肌病(CCM),门脉高压,肝肾综合症,肝性脑病(他),和周围神经病变(PN)。其他功能障碍腹水,食道静脉曲张,肝癌,凝血障碍、自发性细菌性腹膜炎、营养不良、代谢和免疫系统异常,和脆弱9- - - - - -13]。
内部的一个关键因素——操作系统在非酒精性脂肪肝和肝外的疾病是由氧化物种的增加和减少抗氧化系统(14,15]。在肝脏中,增加游离脂肪酸(FFA)和脂质过载是至关重要的组件,这些组件可以增加活性氧(ROS)和降低抗氧化系统在非酒精性脂肪肝。操作系统背后的主要机制相关细胞细胞器的故障,如线粒体功能障碍和内质网(ER)压力,损害肝脏肝结构和功能。反过来,这些结构和功能改变的肝组织活性氧影响肝外组织和器官的不利影响,如骨骼肌、心脏、血管、肾脏和周边和中枢神经系统。
3所示。氧化应激在非酒精性脂肪肝病的影响
3.1。氧化应激:一般特性
定期的生物体,细胞不断产生活性物种,如活性氧和活性氮物种(RNS)的方法。ROS和RNS相互密切相关;通常,ROS这个词是用来表示两种氧化剂种类(16]。ROS是基本正常功能的免疫反应,代谢,细胞增殖和分化较低。ROS作为信号分子调节几个细胞功能在不同的细胞类型16,17]。ROS生产涉及到细胞质中的酶和非酶的反应,细胞膜,呃,线粒体和过氧物酶体或通过酶如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)、黄嘌呤氧化酶(XO),细胞色素P450 2 e1,环氧酶和脂氧合酶(16,18]。
ROS分为自由基和nonradical物种。在超氧化物阴离子自由基(O2⋅- - - - - -)、羟基自由基、一氧化氮(NO)、二氧化氮激进,碳酸盐激进的阴离子,和烷氧基的/烷基过氧化氢。nonradical物种主要有过氧化氢、次氯酸和过氧亚硝基/ peroxynitrous酸(16,19,20.]。
活性氧与抗氧化系统之间的平衡是至关重要的,以确保适当的细胞功能(16,20.,21]。有酶和非酶的抗氧化系统。在酶系统1 - 3超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT), 1 - 8谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和酶类1 - 6。非酶的分子中谷胱甘肽(GSH)、硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)、尿酸、维生素E和C,和胆红素(16]。在正常情况下,避免细胞损伤的抗氧化系统中和氧化物种(22,23]。
当一个氧化剂种类和抗氧化系统失衡发生的氧化剂,它被称为操作系统。这种不平衡导致的干扰信号和氧化还原控制和/或损害在不同的细胞结构,如细胞器、蛋白质、脂质、膜,影响他们的功能和导致多种慢性疾病的生理病理学,包括非酒精性脂肪肝(16- - - - - -20.]。
在下一节中,我们将详细的主要条件,可以生产操作系统在非酒精性脂肪肝肝和肝外组织。
3.2。在肝脏氧化应激在非酒精性脂肪肝病
在非酒精性脂肪肝,肝的功能改变,肝脏脂肪变性发展,损伤,肝细胞膨胀,形成Mallory-Denk身体(马洛里透明),炎症、纤维化和细胞死亡的凋亡13]。非酒精性脂肪肝的发病机制涉及多个因素对其发展,在多次轰理论(14,15,24]。这一理论认为环境影响能引起体重增加,增加了FFA动员、脂肪沉积,与胰岛素抵抗(IR),促进脂类分解和慢性低度炎症的发展。这些变化增加了通量FFA的肝脏和肝脂肪生成新创,产生肝脂肪变性(见图1)[15,25,26]。在肝脏,甘油三酯和FFA诱导lipotoxicity(第)和操作系统,导致肝脏炎症,线粒体功能障碍,肝细胞凋亡,肝纤维化(见图1)[15,25,26]。肝细胞的进步的死亡,因为增加的操作系统促进肝硬化和肝细胞癌(26]。
环境因素也可能在非酒精性脂肪肝的发病机制中发挥作用。从这个意义上说,它已被确定,内分泌干扰物,如双酚A (BPA),干扰生理激素信号,增加了患非酒精性脂肪肝的风险。双酚a是一种食品污染物广泛用于制造聚碳酸酯和环氧树脂塑料。在肝脏,暴露在BPA诱导表观遗传变化的能力确定甘油三酯积累通过多因子的改变,包括红外、增加新创脂肪生成,脂质稳态不平衡支持非酒精性脂肪肝发病机制(见图1)[27- - - - - -29日]。
此外,非酒精性脂肪肝的肝脏功能障碍的结果,不良反应在肝外组织,增加血液中的氨。Hyperammonemia (HA)是由于肝脏的缺乏将氨转化为谷氨酰胺和尿素,积累在血液中(30.]。
总之,在非酒精性脂肪肝,有几个因素参与了疾病的发病机理,有助于肝内并发症的发展。这些因素包括肝脂肪变性、炎症、肝细胞凋亡和纤维化。这些疾病并发症负责恶化的结果,可以与肝外的后果,将这一部分了。
3.2.1之上。细胞器是氧化应激的来源
操作系统来源之一是线粒体。线粒体的正常功能包括氧化代谢的调节,一个关键事件参与维持能量平衡和正常肝细胞的功能。由线粒体是调制的过程β三羧酸循环,氧化酮生成,电子传递链(等)活动,和三磷酸腺苷(ATP)的合成17,31日]。
在非酒精性脂肪肝,有障碍β氧化,减少肝过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPARα)活动,增加肝脏脂质,调节脂质稳态和炎症,有利于这一病理过程(32]。关于操作系统,几个改变线粒体功能影响ROS生产在非酒精性脂肪肝的进步。因此,高活性氧生成生产的恶化等导致的电子泄漏导致一个增强的电子和氧气之间的反应。这个反应产生活性氧和消散的膜电位,降低ATP合成(17,31日,33,34]。活性氧过剩氧化物磷脂,如心磷脂,特定的内部线粒体膜磷脂。这种氧化促进等活动的减少,线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物),胞质和细胞色素c的释放,诱导凋亡通路还存在依赖于(33,35,36]。
在非酒精性脂肪肝的早期阶段,有增加线粒体活动作为补偿机制保护肝细胞免受有害影响的脂质(存储36]。FFA过剩这线粒体适应避免肝细胞增加活性氧的生产和积累。因此,氧化剂环境增加了促炎和凋亡信号通路的激活(33,35]。此外,线粒体活动是由双酚a等外部因素,这决定了一个超载导致的肝细胞的代谢途径β线粒体氧化和活性氧和线粒体功能障碍的形成由于辅酶ii的消费+(37]。
光滑和粗糙的ER丰富的肝脏。呃是一项基本的钙稳态和细胞器合成、蛋白质的折叠、和交通(17]。
FFA肝和高流量的条件下,如发生在非酒精性脂肪肝、展开和错误折叠的蛋白质积累,导致这一过程称为展开的蛋白质反应(UPR), ER产生压力的增加活性氧的生产(38]。
另一个因素参与ER-induced ROS生产在非酒精性脂肪肝是细胞内钙离子通量。细胞内钙离子通量可以减少石棺/ ER Ca2 +腺苷三磷酸酶(SERCA的)活动和ER的calcium-retaining蛋白质NAFLD-induced FFA增量。这多余的钙释放到细胞质中线粒体被吸收,注射诱导的mPTP药物和支持ROS增加(17,39,40]。
总之,脂质过载和FFA的增加,通常在非酒精性脂肪肝增加,线粒体功能障碍和ER应激。这两个过程增加活性氧的生产和减少肝组织抗氧化反应,触发proapoptotic和炎症通路导致非酒精性脂肪肝进展(见图2)。
3.2.2。抗氧化系统功能障碍
在非酒精性脂肪肝患者,减少肝细胞的抗氧化能力(41]。临床上,酶(CAT、SOD、GPX)和非酶的抗氧化系统(谷胱甘肽、硫氧还蛋白α生育酚和泛醌)在血液减少,血清,血浆和肝17,42- - - - - -44]。ROS增加在非酒精性脂肪肝会直接消耗的抗氧化分子,抑制抗氧化酶(17]。
在非酒精性脂肪肝,核因子- (erythroid-derived 2) (Nrf2),抗氧化蛋白的转录监管机构,是减少与此同时一个抗氧化功能受损41]。反过来,这种效应倾向于纤维化炎症,和脂肪积累在肝脏的进展45- - - - - -47]。
总之,ROS增加生产可以耗尽的抗氧化分子,抑制抗氧化酶的活动,导致增加了活性氧的水平。受损的抗氧化反应的一个关键事件在非酒精性脂肪肝是Nrf2活性下降(见图2)。
3.2.3。有害影响肝脏的氧化应激
慢性肝损伤的非酒精性脂肪肝会进步实质疤痕,细胞功能障碍,,最终,器官衰竭,哪个操作系统有着至关重要的作用[48]。主要依赖于变化观察到非酒精性脂肪肝肝细胞异常、内皮功能障碍(ED)。
肝肝移植生产操作系统,激活枯否细胞(KC)和肝星状细胞(HSC),诱导纤维化肝组织(48]。OS-induced KC激活触发一个先天和适应性免疫反应的释放促炎细胞因子和趋化因子,激活自然杀伤T细胞和HSC (48,49]。这个反应是肝细胞中产生强化了操作系统。因此,操作系统激活核factor-kappaβ(NF -κβ)通路,导致促炎细胞因子的生产支持细胞凋亡的肝细胞和纤维化41,48]。
在非酒精性脂肪肝,肝自由铁过剩,加速ROS生产和操作系统。铁overload-induced OS对肝细胞有不同的影响:(1)可能直接催化脂质过氧化反应,导致丙二醛的产生,由HSC激活参与纤维发生;(2)降低抗氧化能力,减少谷胱甘肽,从而限制GPX活性;(3)它可以抑制抗氧化/抗炎机制(34]。因此,肝细胞中过量的铁积累,导致操作系统,这也与炎症和纤维化(50]。
非酒精性脂肪肝患者内皮功能障碍(ED),这是主要的肝血管内皮的改变。的upregulation NOX-1介导NAFLD-induced艾德在肝脏。产生的活性氧过剩NOX-1能够减少的生物利用度。的结果没有血管舒张反应的下降,降低肝循环,降低其抗炎、抗血栓形成的,antifibrogenic,内皮细胞的抗氧化性能51]。此外,缺氧损伤中心周围的地区的观测门静脉周围肝小叶和可能引起这些肝血管生成和血管生长,导致ED (49]。
总之,肝肝移植、缺氧和铁超负荷生产操作系统在非酒精性脂肪肝。这两个因素诱导促炎细胞因子的分泌和纤维化的一代。这些反应肝细胞的凋亡和,最后,的病理过程。此外,过量的活性氧诱发艾德(见图2)。
3.3。负面影响骨骼肌的氧化应激
Sarcopenia肝外并发症与骨骼肌,次要的非酒精性脂肪肝(52,53]。此外,sarcopenia特点是肌肉的损失,在骨骼肌肌纤维的横截面积下降。分子,肌肉呈现高降解和/或低sarcomeric合成蛋白质,线粒体功能障碍,自噬,和操作系统(54- - - - - -56]。
机制中参与NAFLD-induced sarcopenia的促炎状态(增加分泌肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白细胞介素- 6 (il - 6)和血管紧张素ⅱ(Ang-II)作为肾素-血管紧张素系统(RAS)通路的一部分)和肌肉蛋白质代谢的改变(肌肉生长抑制素的分泌和铵)(见图3)。
在骨骼肌中,操作系统导致sarcopenia和肌肉纤维化的发展二级非酒精性脂肪肝。两种病理状态意味着减少肌肉功能,生成相关的主要力量。
肝衰竭的原因增加可溶性分子在血液中,包括TNF -α、il - 6和Ang-II。他们在骨骼肌与ROS增加有关生产和sarcopenia的发展。Ang-II增加氮氧化物的表达和活动。伴随的高氮活动,有一个增加活性氧的生产依赖于这种酶在骨骼肌57,58]。NOX-dependent ROS生产Ang-II引起肌肉萎缩和无力和减少sarcomeric蛋白(59]。
可溶性的另一个因素增加了非酒精性脂肪肝是TNF -α,导致肌肉增加活性氧的生产。肿瘤坏死因子-α抑制线粒体等,增加活性氧的生产(60]。这种增加与肌细胞生成和肌肉无力的规定59]。细胞因子il - 6是另一个影响活性氧的增加通过骨骼肌mPTP-dependent机制(61年,62年]。
哈中经常观察肝硬化和在sarcopenia的发病机制中起着重要的作用。HA引起的效应之一是减少肌肉蛋白质合成,可能增加磷酸化的真核起始因子2,蛋白质合成的重要监管机构参与翻译起始(63年]。这种效应被证明是由肌肉生长抑制素,也激活了NF -κB-dependent信号(64年),促进自噬,线粒体功能障碍,和操作系统(64年,65年]。此外,HA诱导肌肉蛋白质的分解代谢和OS-mediated脂质损伤,加剧sarcopenia [65年]。
最近,非酒精性肝病的小鼠模型的描述都是肝损伤诱导的肝毒素管理(66年]。这个模型产生淤胆型肝衰竭和发展非酒精性脂肪肝患者相似的特性,包括sarcopenia [56]。细胞,hepatotoxin-induced sarcopenia在骨骼肌与ROS增加生产。伴随的活性氧水平升高,肌肉呈现oxidative-dependent修饰的蛋白质,如羰基化和4-hydroxy-nonenal加合物的形成。此外,在骨骼肌蛋白质分解代谢增加通过ubiquitin-proteasome系统(UPS),特别是通过增加肌肉无名指1 (MuRF-1)和atrogin-1,导致sarcopenia的发展。此外,操作系统在骨骼肌导致myonuclear细胞凋亡增加,一种特殊的骨骼肌细胞核损失,有利于sarcopenia和肌肉无力67年]。使用n -乙酰半胱氨酸,一种抗氧化剂代理,减少CLD的凋亡效应在这个模型中,肌肉功能恢复,力量一代(68年]。
在操作系统环境下,骨骼肌可以开发肌肉纤维化,这被定义为一个加剧了细胞外基质(ECM)生产,减少肌肉功能,如运动、收缩,迫使一代(69年]。间质纤维组织和肌肉萎缩的积累是主要的组织病理学变化sarcopenia [70年]。功能,间质纤维化导致增强肌肉僵硬,限制肌肉伸展和收缩影响与降低运动能力(71年]。此外,纤维组织沉积可能会干扰卫星细胞和周围细胞之间的相互作用和削弱肌肉再生(71年]。
可以诱导的骨骼肌纤维化等可溶性因子Ang-II和转化生长因子(TGF -β)[69年,72年]。有趣的是,Ang-II和TGF -β增加氧化和炎症条件,如肝脏疾病(73年]。这两个因素导致增加ECM组件,如胶原蛋白我和III和纤连蛋白。在肌肉纤维,TGF -β通过氮氧化物和Ang-II增加活性氧产量,导致增加胶原蛋白三世和纤连蛋白(74年- - - - - -76年]。ECM积累直接关系到操作系统。
非酒精性脂肪肝患者可以开发红外和肥胖,连同sarcopenia和肌肉纤维化,从而需要操作系统(常见原因77年]。在肥胖(NAFLD)的危险因素,有sarcopenia,纤维化和骨骼肌脂质含量高,状态称为sarcopenic肥胖。sarcopenic肥胖肌肉功能也受到影响,较低的能力来执行运动和肌肉无力78年]。期间的一个突出变化观察sarcopenic肥胖是常见炎症通路的激活肌肉和内脏脂肪(78年]。肥胖激活巨噬细胞、肥大细胞和T淋巴细胞,促进低级炎症(79年]。这些变化引起红外和肌肉分解代谢增加,最终导致增加脂肪和肌肉质量损失(79年]。在肥胖,还有增加释放肿瘤坏死因子-α和TGF -β,这可能与骨骼肌中的成纤维细胞相互作用,促进肌肉纤维化(80年]。此外,Smad-dependent信号通路的激活导致ECM组件由成纤维细胞分泌的增加增强纤维表型(81年]。
总之,非酒精性脂肪肝患者可以开发sarcopenia(肌无力)和肌肉纤维化,与操作系统参与生产减少骨骼肌功能(见图4)。
3.4。氧化应激在心血管功能障碍的影响
有几个心脏疾病相关的肝脏疾病(82年]。确切的机制,导致非酒精性脂肪肝的并发症影响的心还没有完全描述。
CCM的条件特点是受损的收缩对压力的反应刺激,心脏舒张和收缩功能障碍,机电异常,心脏功能障碍和自主在缺乏其他心脏疾病(83年)(见图3)。
此外,血流动力学变化中最常见的一种改变NAFLD-induced肝硬化。其中有高动力性的循环和门脉高压83年]。高动力性的循环是一种补偿机制在早期肝硬化阶段循环功能障碍。这个条件激活RAS和交感神经系统(SNS)释放血管收缩的因素维持血压(83年,84年]。门户高血压并发症出现在非酒精性脂肪肝,对应增加静脉张力(83年)(见图3)。
3.4.1。氧化应激损害收缩性、肥大和心肌细胞凋亡
非酒精性脂肪肝的主要作用在心脏组织有关心肌细胞功能障碍。这个故障包括hypertrophy-dependent收缩性改变,心肌细胞的凋亡率的增加。这些改变与心脏衰竭在非酒精性脂肪肝(85年]。
操作系统和炎症的存在产生心脏收缩性低,临床前研究(所示80年,86年]。这些病理事件关联的收缩和舒张功能不全在非酒精性脂肪肝患者,生产受损心脏收缩性(83年]。在细胞水平上,收缩功能障碍都可以解释为一种离子通量下降,主要是钙,在心肌细胞。失去自由的细胞内钙稳态可以解释ROS-dependent肌纤维膜功能受损的l型钙通道和Na+/ Ca2 +离子交换剂,SERCA2 [85年]。最后,这些事件引起收缩性损伤和心肌细胞凋亡增加,肝硬化病人心脏损伤(84年,85年]。
基于非酒精性脂肪肝的收缩性改变,左心室产生适应性反应,导致肥大(87年]。这个心脏肥大与ROS水平和增加相关的激活蛋白激酶C, p38 MAPK, apoptosis-signaling激酶1,细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2),蛋白激酶B(一种蛋白激酶/ PKB), NF -κβ信号通路。这些通路的激活也可以提高ROS水平和炎症,促进操作系统(85年,86年]。非酒精性脂肪肝中产生的这些肥大包括心室壁增厚,产生心律失常,以及不断恶化的心脏疾病,如CCM (87年]。
另一方面,心肌细胞凋亡与心脏组织功能的丧失有关。在这条线β肾上腺素能受体(β(AR)系统调节心肌细胞凋亡84年,88年]。操作系统是一个关键球员的功能受损β基于“增大化现实”技术的系统,导致心肌细胞凋亡,这直接影响心血管系统在非酒精性脂肪肝85年]。在分子水平上,它已被证明,OS-induced心肌细胞凋亡的发生机制依赖ERK1/2, c-Jun n端激酶(物),p38和Akt / PKB激活(85年]。
因此,操作系统可以促进心脏功能障碍减少收缩和诱导肥大细胞凋亡在非酒精性脂肪肝(见图4)。
3.4.2。氧化Stress-Dependent内皮功能障碍(ED)
主要对血管的影响在非酒精性脂肪肝是艾德,与ROS水平增加有关。ROS增加发生一起没有·——水平和一氧化氮合酶(NOS)解偶联89年,90年]。没有阿·——与过度反应2⋅- - - - - -,形成过氧亚硝基(ONOO·-),一个强大的氧化剂和细胞毒性的活动,产生血管收缩,减少无生物利用度,影响血管舒张反应(91年]。
在一起,下没有合成和NOS解偶联导致血管张力调节的损失,特别是一氧化氮血管舒张生产。艾德,喜爱的血管性高血压是导致门户的恶化高血压预后和有助于新的血管事件的发展,如动脉粥样硬化(89年)(见图4)。
3.4.3。血管内皮炎症依赖氧化应激
在非酒精性脂肪肝,炎症状态诱发cardiokine合成和分泌的TGF -β1、Ang-II endothelin-1 (ET-1)和urotensin II的增加是有关操作系统的发展90年,91年]。
Ang-II相关血管重建和ED与高血压有关,有效激活内皮细胞和心脏的氮氧化物,ROS生产[作出重要贡献83年,91年]。Ang-II也促成了ED的血管收缩剂活动,为减少生成可溶性guanylyl环化酶,导致没有·/环鸟苷酸信号受损。此外,Ang-II导致血管内皮损伤的增加依赖于操作系统,非酒精性脂肪肝(循环系统条件恶化91年,92年]。
ET-1产生一些血管组织,包括血管内皮。的影响ET-1埃塔和ETB受体介导的。通过激活NOX埃塔介导的血管收缩,XO,脂氧合酶,非耦合NOS,和线粒体酶生产操作系统在血管内皮,促进炎症反应,改变血管张力在非酒精性脂肪肝患者(91年)(见图4)。
3.4.4。氧化应激参与Lipotoxicity第
在非酒精性脂肪肝是一种抑制低密度脂蛋白的分泌,导致脂肪堆积(93年),高密度脂蛋白(HDL)水平的降低,这是一个预测的脂质过氧化89年),氧化低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白。氧化低密度脂蛋白(oxLDL)和高密度脂蛋白氧化有害化合物的生物和动脉粥样硬化相关发展(89年,94年]。动脉粥样硬化冠状动脉疾病是主要的贡献者,已与纳什(87年]。在这种背景下,OS-induced oxLDL积累在血管壁和诱发白细胞粘附和巨噬细胞转换成泡沫细胞通过细胞内脂肪积累89年,93年]。通过oxLDL机制导致动脉粥样硬化损伤的氧化剂环境包括氮氧化物激活,NOS解偶联,和促炎细胞因子的生产(89年]。oxLDL能引起inflammasome激活内皮细胞,导致细胞存活率降低,增加了活性氧的生产。oxLDL可以抑制细胞增殖,抑制胆固醇通量和诱发泡沫细胞在动脉粥样硬化斑块和血管内皮细胞凋亡95年]。活性氧的增加和oxLDL不仅会导致动脉粥样硬化恶化相关的血管内皮非酒精性脂肪肝患者的病情,加重他们的结果(见图4)。
3.5。氧化应激在肾功能改变的影响
急性肾功能衰竭(ARF)继发于肝疾病称为肝肾综合症,可能是可逆的,以降低肾小球滤过率和血清肌酐增加,肾脏没有结构损伤(96年,97年]。另一个NAFLD-related疾病是慢性肾脏疾病(CKD),它被定义为肾功能改变生产降低肾小球滤过和(或)蛋白尿的存在与价值高达500毫克(22,98年]。
一般来说,改变肾循环引起的非酒精性脂肪肝与ARF的主要机制相关。血容量减少和RAS / SNS激活产生肾血管收缩和变更在电解液分泌,影响肾功能。此外,脂肪生成的炎症和红外可以影响肾循环和促进fetuin-A的分泌,导致肾组织结构破坏,导致CKD(见图3)。
3.5.1。氧化Stress-Dependent肾组织损伤
由于肝损伤,操作系统可以诱发肾衰竭,主要归因于肾血流动力学变化,导致肾缺血非酒精性脂肪肝的功能。在这方面,组织学和功能改变在肾脏缺血-再灌注模型所示(99年]。类似的效应可能观察到在肾缺血引起的肝脏疾病,这可能会加剧与非酒精性脂肪肝患者的结果。
关于抗氧化系统,Nrf2活性是至关重要的保护在慢性肾病模型和防止对操作系统和炎症发展从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪肝和肝硬化。Nrf2与耐多药转运蛋白家族蛋白的表达在肾脏和肝脏。Nrf2基因影响的基因删除这两个器官的功能,不断恶化的非酒精性脂肪肝的结果(45,One hundred.]。在肾脏疾病,一个重要的协会之间观察到低肾Nrf2活性和高肾脏功能障碍。这些先例表明抗氧化系统的重要性OS-mediated肾衰竭的发展,非酒精性脂肪肝(中47,101年,102年]。
最后,改变脂肪组织在非酒精性脂肪肝的功能很大程度上有助于RAS激活,导致增加Ang-II分泌,促进肾脏氧化损伤(103年,104年]。抗氧化剂的表达系统,如SOD /猫或谷胱甘肽,诱发肾功能改善(105年]。这些结果表明操作系统的重要性在肾脏损害,产生的非酒精性脂肪肝(见图4)。
3.5.2。氧化应激改变了肾脏内皮功能
在肝脏疾病,严重降低肾微血管流。这个改变是相伴的损失来管周内皮细胞和提高氨的水平,也出现在非酒精性脂肪肝。此外,肾血管炎症,导致肾脏功能障碍(106年]。促炎细胞因子上调NOX4表达内皮细胞和NOS解偶联,导致高架O2⋅- - - - - -生产。在一起,这些机制促进肾血管内皮损伤与非酒精性脂肪肝引起的促炎状态(107年,108年]。
在先进的非酒精性脂肪肝阶段,有一种病态的海拔腹腔压力,影响肾血流量,导致增加血液尿素氮(BUN)和血清肌酐。此外,肾血管阻力升高可能导致肾缺血,影响正常的排泄过程,促进肾功能衰竭与非酒精性脂肪肝(109年]。另外,缺血后时期和肾RAS激活可以诱导生产O2⋅- - - - - -通过XO感应和线粒体功能障碍,甚至恶化操作系统在肾组织(110年- - - - - -112年]。在肾缺血,XO活动与氧化和炎症损伤。这些效应可能与NAFLD-induced促炎状态(113年]。此外,肾实质损伤由缺血由于NAFLD-induced ED是主要的机制参与肾小管细胞死亡和肾间质纤维化的96年,106年]。
前面几节中给出的证据表明肝操作系统在非酒精性脂肪肝可能引起肾脏功能障碍通过促进内皮细胞和薄壁组织的损伤。所涉及的机制可能是高促炎的环境和intrarenal RAS激活,这是两个关键部件调节肝和肾功能障碍在非酒精性脂肪肝之间的相互关系99年,113年)(见图4)。
3.6。氧化应激在神经系统功能障碍的影响
非酒精性脂肪肝有密切互动和PN的发展114年]。PN是一种障碍,周围神经受损,引起症状,比如四肢疲软,刺痛的手或脚,和剧烈的疼痛115年]。从神经学角度来看,基于受损的神经元结构,轴突的pn进行分类,脱髓鞘,或混合116年]。具体来说,NAFLD-induced PN也分为代谢神经病变,表现为感觉运动障碍,与轴突丧失、髓鞘脱失,remyelination [116年,117年]。据报道的一个重要改进后PN LT显示肝脏疾病的影响在神经系统功能障碍118年]。
另一方面,他是一个可逆的脑功能障碍综合征,表现在非酒精性脂肪肝的先进肝脏并发症。他影响了30% -45%的肝硬化患者(119年]。他正在考虑困难的症状,人格改变,低浓度,失去记忆,困惑,焦虑,和减少视觉空间能力(120年]。
在神经组织,他诱发脑萎缩和水肿120年,121年]。此外,他改变gaba ergic、多巴胺、血清素激活的,glutamatergic神经传递(30.,122年,123年]。在他在非酒精性脂肪肝发病因素是哈,影响星形胶质细胞的功能和诱发脑损伤(ROS依赖机制124年)(见图3)。
3.6.1。氧化应激周围神经的变化
到目前为止,没有研究有关操作系统参与PN由非酒精性脂肪肝的发病机制。(117年]。尽管如此,在周围神经损伤观察NAFLD-induced PN ROS增加,可能导致的报道等其他疾病。PN OS的贡献是突出显示。具体来说,操作系统可以改变脂质存在于包括周围神经的髓鞘,导致脱髓鞘,逐步导致轴突丧失,证明在糖尿病周围神经病变(DPN) [125年,126年]。这种氧化损伤周围神经导致痛觉受器,兴奋过度导致神经性疼痛(127年]。PN发达在非酒精性脂肪肝和糖尿病的典型特性,比如增加活性氧的水平。因此,ROS参与DPN发病机理的研究也可以解释NAFLD-induced PN的机制(见图4)。
操作。氧化应激对中枢神经系统的影响
NAFLD-induced他是由于大脑代谢变化,系统性炎症反应,血脑屏障改变(30.]。在他是氨的发病机制所涉及的因素(128年,129年]。这个分子,被认为是一种神经毒素,产生在胃肠道130年通过门脉循环到肝脏)和运输。在非酒精性脂肪肝,肝脏功能受损会影响氨代谢,生成哈条件其他外围组织,例如大脑组织(30.]。
脑氨的解毒主要是在星形胶质细胞通过从谷氨酸和谷氨酰胺的形成氨,这一过程由谷氨酰胺合成酶催化(131年]。然而,在星形胶质细胞,公顷导致操作系统和激活Na-K-Cl转运蛋白(NKCC1),从而增加细胞内谷氨酰胺水平,导致渗透星形胶质细胞肿胀(132年,133年]。星形胶质细胞肿胀,反过来,导致增加操作系统,生成self-amplification循环过程,导致大脑受损条件下观察到他(132年]。
HA-induced OS在星形胶质细胞是由一个机制依赖于N-methyl D-aspartate受体(NMDA-R) [134年]。氨NMDA-R诱导激活,增加细胞内钙+ 2(Ca+ 2星形胶质细胞(i)水平135年]。高水平的钙+ 2我触发氮氧化物和NOS的激活促进生产O2⋅- - - - - -也没有·[133年]。这两个物种可以反应和ONOO形式- - - - - -,生成操作系统(132年,136年]。细胞的形成所造成的后果2⋅- - - - - -,没有⋅,ONOO- - - - - -核糖核酸(RNA)氧化、动员、锌和蛋白质酪氨酸硝化,分别124年]。
RNA氧化可以减少翻译的效率和精度,影响蛋白质合成,蛋白质和/或产生缺陷(137年]。高水平的氧化RNA在肝硬化患者的大脑皮层和他[188]。确定氧化RNA物种中星形胶质细胞在他是信使RNA编码谷氨酸或天冬氨酸转运体(124年),这是参与HA-induced操作系统依赖于NMDA-R在星形胶质细胞(133年,138年- - - - - -140年]。也被描述,诱发的氧化铵RNA参与到当地的蛋白质合成在突触,突触可塑性相关的流程和记忆形成(141年,142年]。有趣的是,大脑皮层的RNA氧化增加,他与运动障碍(143年]。这些先例表明,RNA氧化是参与细胞结果改变大脑功能中观察到他。
锌+ 2动员是另一个手机操作系统生成的结果在他的星形胶质细胞。无·端依赖S-nitrosylation金属硫蛋白,蛋白质,通常扣押锌+ 2,使释放和胞内锌的增加+ 2浓度(144年]。因此,有一个激活的转录因子在锌Sp1+ 2端依赖的方式,诱导的基因转录peripheral-type苯二氮受体(PBR) [145年]。PBR增加neurosteroids的合成(积极分子gaba ergic活动)。增加,反过来,减少神经元的活动目标(146年- - - - - -148年]。Neurosteroids还可以绑定到TGR5受体表达在星形胶质细胞和神经元,提高Ca+ 2并生成活性氧,有助于他的发展149年]。
在他,酪氨酸残基硝化,OS-induced蛋白质转译后的修改,影响星形胶质细胞(136年]。星形胶质细胞的接触氨被发现导致蛋白质酪氨酸硝化谷氨酰胺合成酶和NKCC1转运蛋白(141年,150年]。硝化酪氨酸残基的谷氨酰胺合酶有助于哈,因为它致力于代谢酶活性降低氨在星形胶质细胞,支持他(ROS生产141年,151年]。另一方面,酪氨酸硝化NKCC1诱导的星形肿胀,prooxidant效果,self-amplification循环过程,脑功能损害他(132年,150年]。
总之,非酒精性脂肪肝生成一个大脑氨浓度的增加。这哈状态是第一个刺激导致活性氧的增加和RNS在星形胶质细胞,导致他的发病机制。具体来说,氧化损伤引发RNA氧化,细胞内锌的增加+ 2浓度,和酪氨酸残基在蛋白质硝化。所有这些事件收敛ROS增加生产,反馈的循环氧化损伤大脑和加速发展他(见图4)。
4所示。结论
在非酒精性脂肪肝,过多的脂质积累发生在肝脏,诱导活性氧增加。活性氧可以导致肝组织线粒体功能异常和ER应激。这两个事件增加活性氧产量。抗氧化机制并不能够抵消大量的活性氧增加,生产操作系统。此外,OS诱发加重了炎症反应,引起细胞凋亡和肝组织纤维化,肝损伤和疾病恶化的结果。
非酒精性脂肪肝病变引起的肝损伤,如活性氧增加,循环细胞因子,和哈,是负责外围组织和器官的损伤依赖于操作系统。因此,在从骨骼肌纤维和成纤维细胞,操作系统生成sarcopenia和肌肉纤维化。心,主要OS-induced改变发生在心肌细胞,影响收缩和心率。在血管中,OS诱发ED和有利于血管收缩。在肾脏,操作系统产生的肾功能衰竭和内皮和实质损害通过促炎细胞因子和RAS激活。最后,在神经系统中,操作系统促进脂质过氧化作用在周围神经的髓鞘和星形胶质细胞功能障碍。
与广泛的组织受到非酒精性脂肪肝的影响,进行额外的研究是至关重要的建立机制参与每个并发症,因此开发新的和特定的疗法。
缩写
| 一种蛋白激酶/ PKB: | 蛋白激酶B |
| Ang-II: | 血管紧张素ⅱ |
| 东盟地区论坛: | 急性肾功能衰竭 |
| ATP: | 三磷酸腺苷 |
| β基于“增大化现实”技术: | β肾上腺素能受体 |
| 双酚a: | 双酚A |
| 包子: | 血尿素氮 |
| Ca+ 2我: | 细胞内钙+ 2 |
| 猫: | 过氧化氢酶 |
| CCM: | 肝硬化心肌病 |
| CKD: | 慢性肾脏疾病 |
| CLD: | 慢性肝病 |
| DPN: | 糖尿病周围神经病变 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| 艾德: | 内皮功能障碍 |
| 呃: | 内质网 |
| ERK1/2: | 细胞外signal-regulated激酶1/2 |
| ET-1: | Endothelin-1 |
| 等: | 电子传递链 |
| FFA: | 游离脂肪酸 |
| GPX: | 谷胱甘肽过氧化物酶 |
| 谷胱甘肽: | 谷胱甘肽 |
| 哈: | Hyperammonemia |
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| 高密度脂蛋白: | 高密度脂蛋白 |
| 他: | 肝性脑病 |
| HSC: | 肝星状细胞 |
| il - 6: | 白细胞介素- 6 |
| 红外光谱: | 胰岛素抵抗 |
| 余: | 枯氏细胞 |
| 低密度脂蛋白: | 低密度脂蛋白 |
| LT: | 肝移植 |
| 肝移植: | Lipotoxicity |
| mPTP: | 线粒体通透性转换孔 |
| NADPH: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| 纳什: | 非酒精性脂肪肝炎 |
| NF -κβ: | 核factor-kappaβ |
| NMDA-R: | N-methyl D-aspartate受体 |
| NKCC: | Na-K-Cl转运蛋白 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| 号: | 一氧化氮合酶 |
| 氮: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 |
| Nrf2: | 核因子- (erythroid-derived 2) |
| O2⋅- - - - - -: | 超氧化物阴离子 |
| ONOO⋅-: | 过氧亚硝基 |
| 操作系统: | 氧化应激 |
| oxLDL: | 氧化低密度脂蛋白 |
| PBR: | Peripheral-type苯二氮受体 |
| PN: | 周围神经病变 |
| PPARα: | 过氧物酶体proliferator-activated受体α |
| 拉: | 肾素-血管紧张素系统 |
| RNA: | 核糖核酸 |
| RNS: | 活性氮物种 |
| ROS: | 活性氧 |
| SERCA的: | 石棺/内质网钙+ 2腺苷三磷酸酶 |
| 社交网站: | 交感神经系统 |
| SOD: | 超氧化物歧化酶 |
| TGF -β: | 转化生长因子 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| 硫氧还蛋白: | 硫氧还蛋白 |
| UPR: | 展开的蛋白质反应 |
| UPS: | Ubiquitin-proteasome系统 |
| XO: | 黄嘌呤氧化酶。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
研究经费支持的手稿是国家科技发展基金(FONDECYT 1200944 (CC-V), 1200944 (FS)),千禧研究所免疫学和免疫疗法(p09 - 016 f (CC-V FS)),和基底Grant-CEDENNA国家研究和发展机构(ANID),智利政府(AFB180001 [CC-V])。年核离子Channels-Associated疾病(MiNICAD)支持的Iniciativa Cientifica Milenio (ANID、智利)。