水树皮中提取的木棉叶(a . St.-Hill)拉文纳预防葡萄糖毒性秀丽隐杆线虫

文摘

植物广泛应用于民间医药,因为他们的药理特性。木棉叶,俗称paineira-rosa或tree-of-wool,西北是一个物种的南里奥格兰德,被上层乌拉圭河,巴西。茶从干树皮用于获得民间药物降低胆固醇,triacylglycerides和血糖水平。然而,没有研究文献证明其疗效或其使用的安全性。在这项研究中,我们使用秀丽隐杆线虫作为风险评估的动物模型考虑其优势和药理放映。对于毒理学测试,秀丽隐杆线虫N2(野生型)是处理水提物的干树皮c .叶(ECE)在第一个幼虫阶段(L1)浓度的5,25日,50和250μ克/毫升。评估生物活动,我们挑战提取抗氧化应激的百草枯(0.5毫米),H₂O₂(1毫米),反对glucose-induced毒性。我们的研究结果表明,ECE没有改变存活率,咽抽水,线虫的繁殖。提取无法保护线虫prooxidants引起的毒性。值得注意的是,ECE防止glucotoxicity通过增加蠕虫的寿命和降低血糖水平。另一方面,ECE治疗不会降低脂质积累引起外源性葡萄糖喂养,观察到在蠕虫脂滴与GFP标记。基于我们的研究结果,我们认为进一步研究提取确实是有前途的关注碳水化合物的新陈代谢;然而,它需要仔细评估自提取似乎并没有调节脂质积累。

1。介绍

葡萄糖毒性的生物效应是指超标导致细胞和组织代谢变化和生产先进的糖化终端产品(年龄)1]。年龄与脂质、蛋白质和其他分子造成细胞损伤诱导氧化应激和细胞死亡2]。与日益增长的兴趣寻找天然抗氧化剂和药物对葡萄糖代谢有益的行动,许多来自不同植物提取物及其不同部位检测(3,4]。然而,天然产品的滥用导致的中毒病例(5]。因此,自然产品之前应该进行的安全评价药用(4]。

科学文献描述了一些药用价值几个属的物种木棉。一项由Leal et al。6]报道相当不同的次生化合物在树皮提取和对菌株的抗菌活性金黄色葡萄球菌这可能与单宁和酚类等植物化学物质的存在。此外,木棉pentandra(l)Gaertn,俗称丝绸棉树,已经被传统医学从业者在尼日利亚北部和东部的糖尿病控制。

在相同的药理的背景下,木棉叶(a . St.-Hil)已经被巴西南部人口(7]。物种被发现在西北部南里奥格兰德,巴西,在上层乌拉圭原生植被(8]。关于它的使用在民间医学,有使用记录的吠叫和鲜花治疗心脏病,高血压,糖尿病9]。随着兴趣bioprospection自然产品,特别是来自南美大草原生物群落的植物材料,替代模型的验证和应用这些自然产品的评价变得相关。

动物模型中被用来调查药用植物的毒理学和药理学是线虫秀丽隐杆线虫。这个蠕虫的特点,使其不仅相关,而且非常强大的这种类型的研究作为一种模式(10]。秀丽隐杆线虫是很容易的和廉价的维持在实验室吗大肠杆菌饮食,有一个繁殖周期短(3天)和大量的后代(200年~),使动物的大规模生产在很短的时间内。透明的身体允许一个清晰的观察这些动物的所有细胞。值得注意的是,秀丽隐杆线虫展示了一个强大的保护在分子和细胞通路对哺乳动物和人类11),包括葡萄糖和脂类代谢相关信号(12,13]。

值得注意的是,这种线虫没有专门的存储组织如脂肪细胞,和充满活力的过量存储在肠上皮细胞的脂质滴,真皮,性腺(14,15]。另一方面,缺乏脂肪细胞移除在控制能量代谢的中心组件在哺乳动物中,这可能是通过促进优势的解释其他能量守恒的因素和机制参与体内平衡16,17]。因此,本研究旨在评估水树皮提取物的安全性木棉叶(ECE)以及验证glucose-reducing水平行动归功于这种植物使用秀丽隐杆线虫作为动物模型。

2。材料和方法

2.1。提取制备

的干树皮c .叶收集的圣安东尼奥市das Missoes,南里奥格兰德,巴西,2012年4月。植物原料是由植物学家,和一个腊叶标本或植物代金券存入Zoobotanic标本奥古斯托大学Ruschi帕苏风杜,代码RSPF 12637下。c .叶吠叫是地面,水煎煮提取制备的蒸馏水根据Malheiros et al。18]。因为我们使用相同的批冻干提取物、植物化学的成分已经报道(18]。揭露蠕虫、冻干物质被稀释在水里获得股票的解决方案在10毫克/毫升,随后被用于进一步稀释。

2.2。秀丽隐杆线虫维护

的秀丽隐杆线虫本研究菌株用于N2(野生型)和VS29 (hjSi56 [vha-6p::3 xflag:: TEV: GFP::dgat-2::让- 8583UTR) (19)获得秀丽在NGM遗传学中心(公司治理文化)和维护(线虫生长培养基)播种大肠杆菌OP50 20°C (20.]。第一个蠕虫幼虫阶段通过一个同步的过程,由公开怀孕蠕虫溶解溶液(0.45 N氢氧化钠,2% HOCl p / v)将鸡蛋从蠕虫。14小时后,鸡蛋孵化和释放了L1幼虫,用于暴露。所有实验都是在22°C控制湿润环境中。

2.3。协议和LC治疗₅₀的决心

总共有2000 L1线虫暴露在不同浓度的c .叶树皮提取物(ECE-5μg / mL, 25岁μ50 g / mL,μ克/毫升和250μg / mL)为30分钟22°C,在均质器。治疗后,线虫和85毫米氯化钠溶液洗3次为了终止接触,然后,线虫镀在NGM播种大肠杆菌OP50。24小时曝光后,幸存的线虫的数量统计和存活曲线是(21]。重复的实验研究。控制的结果表示为%。

2.4。育规模

上面描述的线虫被视为NGM /维护大肠杆菌L4 OP50盘子,直到他们达到幼虫阶段。评估后代大小,一个从每个ECE线虫治疗被调到一个新的包含NGM介质板,和后代的总数计算整个生育时期(22]。实验进行了一式三份和独立重复三次。控制的结果表示为%。

2.5。咽泵

这个试验是用于验证的饮食摄入量线虫。治疗后24 h前面描述的5线虫从每个实验被转移到新的板块没有细菌。咽泵被数为1分钟立体显微镜(23]。三个独立的实验重复化验。控制的结果表示为%。

2.6。氧化胁迫抗性检测

线虫在L1预处理阶段如前所述。最后洗后,蠕虫是posttreated prooxidants百草枯(0.5毫米)或过氧化氢(1毫米)30分钟。随后,线虫被洗了四次,然后转移到NGM /大肠杆菌OP50盘子。幸存的线虫的数量在每个板24小时曝光后得分确定压力电阻(10]。实验进行重复和重复至少3次。控制的结果表示为%。

2.7。葡萄糖毒性

在飞行员测试中,我们使用2葡萄糖浓度(2 4%)来验证他们是否会降低蠕虫的寿命。板包含NGM中注射大肠杆菌OP50 UV-inactivated。此后,葡萄糖的解决方案是添加在干大肠杆菌。根据试验结果,我们选择了葡萄糖4%在接下来的化验。蠕虫使用不同浓度的提取(ECE 5μg / mL或250年μg / mL) 30分钟,洗去治疗,然后转移到NGM / UV-inactivated大肠杆菌板含有葡萄糖4%或车辆。然后,20住蠕虫在同一发展阶段收集在L4后期阶段和日常转移到新的板块NGM UV-inactivated大肠杆菌+ 4%葡萄糖或车辆,以防止污染或后代。活的动物得分,直到所有的动物死亡。实验进行了一式三份,三个独立的实验。控制的结果表示为%。

2.8。血糖水平

葡萄糖含量是由葡萄糖氧化酶量化方法。蠕虫(N2)治疗如2.7节所述,在葡萄糖4%,直到他们达到了L4阶段。这些后48 h,蠕虫被洗下来的M9缓冲板和离心机在2500转2分钟。蠕虫洗,直到删除所有现有的细菌。然后,蠕虫被冻结和解冻3次,用裂解缓冲,离心机。上层清液(50μL)被转移到一个96孔板,使用Labtest葡萄糖和葡萄糖水平测定比色测定试剂盒(Labtest Diagnostica S.A.米纳斯吉拉斯,巴西)。每个孵化样品的光学密度(10分钟37°C)测定在505海里。标准化的数据,蛋白质用布拉德福德比色法测量和表达为毫克/葡萄糖μg蛋白。实验进行重复和规范化%的控制。

2.9。Glucose-Induced脂质积累

N2和VS29线虫治疗如2.7节所述,继续NGM / UV-inactivated和蠕虫大肠杆菌OP50板块是否含有葡萄糖4%,直到到达L4幼虫阶段。这48小时后的葡萄糖曝光,蠕虫被转移到幻灯片含有左旋咪唑,和图片是在荧光显微镜观察葡萄糖暴露在脂质积累的影响。VS29有转基因DGAT2(酰基辅酶a:甘油二酯O-acyltransferase 2)与GFP融合。这酰基转移酶组和本地化的脂质颗粒;然后,可以观察到脂滴。N2作为控制验证脂褐质或自体荧光产量由葡萄糖治疗引起的。

2.10。统计分析

统计分析是由单向方差分析(方差分析),紧随其后的是事后图基当整体测试 。寿命试验,重复测量双向方差分析(方差分析)其次是事后图基测试应用。

3所示。结果

3.1。毒性评价c .叶水树皮中提取

图1(一)表明急性暴露于不同浓度的ECE没有改变秀丽隐杆线虫存活率(最高可达250μg / mL),因此建议没有毒性作用发生在实验条件下测试(急性)。在此基础上,我们决定使用的浓度5μg / mL, 25岁μ50 g / mL,μ克/毫升和250μ为进一步分析g / mL。此外,我们没有发现任何毒性作用c .叶树皮提取物对蠕虫的生殖窝大小没有变化(图1 (b))。为了验证ECE是否会影响食物的摄入本身,我们分析咽泵,它也没有改变(图1 (c))。

3.2。抗压力

验证可能压力阻力通过ECE授予,我们接触不同prooxidants蠕虫:百草枯(农药、人物2(一个))或过氧化氢(H₂O₂,图2 (b))。我们的结果表明,ECE没有防止这些prooxidants诱导的损害在任何浓度的测试。

3.3。ECE治疗防止葡萄糖毒性

为了验证保护ECE治疗葡萄糖毒性,我们分析了寿命。事后的分析数据图中描述3显示,4%葡萄糖诱导减少蠕虫的寿命从第五天到14天。治疗与ECE浓度(5和250μ对glucose-induced g / mL)是有效减少寿命开始每天6到12。双向方差分析显示出显著的相互作用治疗×天( ; ),因此表明保护授予通过ECE整个寿命。此外,葡萄糖4%政府显著增加血糖水平,和ECE的治疗是有效的,以减少这种海拔(图4 (b))。值得注意的是,ECE本身治疗没有改变血糖水平(图4(一))。

此外,我们利用一个GFP-tagged葡萄糖引起的应变和观察脂质积累与ECE预处理。在野生型(N2)蠕虫,引起荧光强度没有增加或减少脂褐质生产证明,即使在那些虫子暴露于高葡萄糖水平(数字5(一个)- - - - - -5 (d))。另一方面,VS29突变体,一个更强的荧光在肠道葡萄糖4%接触后发现,因此表明脂滴积累的增加(图6 (b))。然而,ECE治疗没有减少脂质积累在任何浓度的测试因为没有显著减少GFP荧光证明(数字6 (c)和6 (d))。

4所示。讨论

在目前的工作,安全性和药理活性c .叶水树皮提取进行了研究,因为小科学知识被描述在文献中对其影响。这种植物的消费发生在西北地区的南里奥格兰德,巴西,消耗了它作为茶因其所谓的有益作用在人类9]。我们的工作证实ECE安全防止glucose-induced毒性降低其水平和相关的后果秀丽隐杆线虫寿命。

提取的抗氧化潜力就得以证实在体外通过DPPH自由基清除能力,显示出良好的清除潜在的(18,24]。的植物化学的分析提取用于这个研究发表Malheiros和关口,表明类黄酮(芦丁,槲皮素和山柰酚)和酚酸(高卢人,绿原,鞣花酸,和咖啡)存在(18,25]。

在活的有机体内然而,提取并没有显示相同的抗氧化性能。我们对两个强大的prooxidants挑战ECE、百草枯和H₂O₂线虫死亡率明显增加。除草剂百草枯是一种广泛应用于农业,但其生化机制负责其毒性并不完全理解。众所周知,百草枯发电机是一个超氧化物自由基(O2·),可产生过氧化氢等活性物种(H₂O₂)和羟自由基(·OH),不稳定和快速反应脂肪酸,导致细胞膜损伤,蛋白质和DNA。H₂O₂是其中一个最多才多艺的氧化剂存在,优于氯、二氧化氯、高锰酸钾;通过催化、H₂O₂可以转化为羟基自由基(·OH)。它可以很容易地通过细胞膜26,27]。我们的研究结果表明,尽管抗氧化作用在体外,治疗与ECE没能减少这些prooxidants毒性引起的。在活的有机体内,分子可以转换,有时失去了一些活动在体外化验,特别是那些没有组织。

秀丽隐杆线虫包含许多关键metabolic-related组件如氧化应激和胰岛素信号通路,使之成为一个有用的平台来改善我们的理解复杂的疾病,如代谢综合征(13]。葡萄糖是主要的能源来源和动物代谢的关键调节器;然而,长期大量的葡萄糖会有害对细胞和组织功能的影响(28]。碳水化合物过度激活几个脂肪生成的酶导致脂质代谢和胰岛素抵抗管制发展(29日]。此外,高浓度的葡萄糖诱导细胞损伤的哺乳动物肝细胞和胰腺细胞内质网应激的分子机制、氧化应激、线粒体损伤(29日,30.]。此外,慢性高血糖可能恶化的认知功能和记忆损害(31日]。

秀丽隐杆线虫是一个合适的模式生物研究葡萄糖毒性,一旦高葡萄糖条件削弱他们的寿命增加活性氧的形成和年龄修改线粒体蛋白质daf - 2独立的方式(32]。此外,glucose-enriched饮食显著降低蠕虫的寿命,抑制DAF-16的易位和HSF-1转录因子参与抗氧化反应(33]。另一方面,葡萄糖限制扩展秀丽隐杆线虫寿命增加proaging和抗氧化基因的表达(34]。

我们发现了有前景的结果,当我们挑战ECE-treated蠕虫对抗高葡萄糖水平。的提取能够保护减少寿命和减少全身高葡萄糖引起的血糖水平。类似的效应已经被观察到在alloxan-induced糖尿病老鼠处理b .木棉树皮methanolic提取(35]。此外,酒精提取的c . pentandra,一个物种分类学的相关c .叶这是常用的在北非,已经被用于控制糖尿病患者的高血糖(36]。值得注意的是,其酒精萃取物已经在老鼠身上进行了测试,并已经证明除了安全、降低血浆葡萄糖水平后口服(37]。

的作用机制、治疗c . pentandra降低糖尿病大鼠血糖水平通过加强葡萄糖利用率和调节胰岛素水平(38,39]。类似于c . pentandra,我们相信ECE治疗可以提高葡萄糖利用率和刺激另一种形式的能量储存,如糖原或海藻糖。值得注意的是,秀丽隐杆线虫可以合成饱和和不饱和脂肪酸,能够储存能量,脂肪(甘油三酯、磷脂、鞘脂类等)。高达35%的秀丽隐杆线虫干体重是脂质,triacylglyceride脂肪堆积的主要储能分子,取决于饮食和生活阶段(16]。分析,我们使用一个转基因菌株酰基辅酶a:甘油二酯O-acyltransferase 2是GFP融合。这将酰基转移酶组和本地化的脂质颗粒;然后,可以观察到脂滴在活的有机体内。正如预期的那样,我们的研究结果表明,高葡萄糖政府增加了蠕虫的脂质积累。然而,ECE治疗未能减少存储,因此表明葡萄糖水平降低提取可能被转化为脂肪。

最后,我们观察到急性照射在不同浓度的ECE对蠕虫没有造成毒性的影响,分析了存活率,窝大小和咽抽水。这些发现证实了蠕虫被摄取提取和正常喂养,表明这些浓度的使用是安全的,考虑到实验条件进行测试。以前的在体外数据也表明,这种提取并没有减少白细胞可行性并没有引起基因毒性(18]。c .叶是一种植物被巴西南部广泛使用;因此,安全的使用人口有密切关系的。因此,第一次,这是证明了水树皮中提取的c .叶对葡萄糖低毒性和潜在毒性,因此建议ECE可能对高血糖在哺乳动物中是有用的。因此,进一步的研究将由我们组与扩大的降糖效果的目的c .叶及其机制。

数据可用性

所有作者声明使用的可用性的数据从这个《华尔街日报》手稿的抗氧化剂和Prooxidants: 2020年影响健康和衰老。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢PROPPI /大学联邦做南美大草原(UNIPAMPA)提供金融援助。DSA是收件人CNPq研究员奖学金和支持FAPERGS / PqG # 18/2551 - 0000434 - 0。AHCDF和病死率的奖学金接受者Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量Superior-Brasil(披肩)金融代码001。有些菌株所提供的公司治理文化,这是由国家卫生研究院科研基础设施项目办公室(P40 OD010440)。

补充材料

补充材料包括图形抽象的手稿。(补充材料)

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