线粒体功能障碍和α硫辛酸:在阿尔茨海默病有益或有害吗?

文摘

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病的特点是障碍的认知领域与方向有关,录音,和记忆。这种病理异常沉积的结果β淀粉样蛋白(β)肽和胞内积累的神经原纤维缠结。线粒体功能紊乱AD的发病机制中发挥重要作用,由于干扰细胞的生物能量学性质。到目前为止,通常的治疗药物是有限的,因为细胞的多样性在广告和这些代理的潜在有毒。在这种背景下,α硫辛酸(α拉)是一个著名的脂肪酸作为补充在几个健康状况和疾病,如周边神经病变和神经退行性疾病。生产的几个细胞类型、真核生物和原核生物,显示抗氧化和消炎作用。α洛杉矶作为酶的辅因子可以调节新陈代谢,能源生产和线粒体生物起源。此外,的抗氧化能力α洛杉矶与硫醇两组相关联,可以氧化或减弱,防止过量的自由基的形成,对改善线粒体性能和行动。此外,α洛杉矶已经在相关基因表观遗传调控机制的各种炎症介质的表达,这样的PGE2, cox - 2,进气阀打开,TNF -α,il - 1β,il - 6。关于药动学特征,α洛杉矶已经快速吸收和生物利用度低,代谢主要是肝。然而,α洛杉矶在长期使用低风险,尽管它的治疗潜力,与其他物质之间的互动,不良反应在临床试验中还没有很好地建立人口老化的疾病的风险更高。因此,本文旨在描述药动学特征,生物利用度,治疗效果,安全,和结合使用集中的影响作用的药物,以及报告体外和体内研究证明的线粒体机制αla参与广告的保护。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性进行性神经退行性疾病,削弱大脑功能,如记忆、思维、和个性1,2]。广告的特点是一些神经病理变化,包括脑萎缩,强烈的突触丢失,和神经元死亡的前额叶皮层和海马区域负责认知功能(3,4]。机制,解释了AD的发病机制尚未完全阐明,(5,6),但已经探讨了一些假说来解释这origin-hyperphosphorylation tau蛋白质和β淀粉样肽(存款β)是那些接受科学的环境(6,7]。的积累β激活免疫系统的细胞,如星形胶质细胞活化的小胶质细胞和巨噬细胞。反过来,激活细胞促进监管的损失的炎症反应,炎症和氧化应激状态,以及增加生产β,形成一个恶性循环,继续在人的生活中广告(8,9]。

氧化应激在广告可以通过大脑的变化,验证了血液细胞和生物体液,增加丙二醛(MDA)、脂质氢过氧化物和isoprostanes,硫代巴比土酸活性物质(TBARS)、一氧化氮合酶,和活性氧(ROS)在AD患者样本,提出系统性失衡的氧化还原状态(10- - - - - -12]。脑组织氧化损伤,可以用这一事实来解释这个组织更容易受到氧化应激由于高耗氧和低再生能力,多不饱和脂肪含量高,低抗氧化剂浓度(13,14]。从这个意义上说,一些研究表明,高水平的氧化损伤的生物标记物,如MDA、4-hydroxynonenal (HNE)和F2-isoprostanes不仅在大脑组织中也发现在液体和外围组织,与广告预后差相关13,15,16]。然后,这些氧化应激的评价和组织损伤的标记可以作为一个指标恶化和严重程度的病理学(10,17- - - - - -19]。

生物标记物的氧化应激和抗氧化剂可以帮助预测治疗的临床结果和可能的好处。然而,可用的数据没有显示出足够的证据到目前为止使用生物标记描述为预测的严重程度或临床结果在广告20.]。另一方面,抗氧化能力的平衡反映认知功能(19),重申对ROS-induced抗氧化防御通路损伤的至关重要的作用。线粒体活性氧的主要来源,这在神经元细胞器的功能障碍可能是一个神经退化的启动过程(13]。线粒体损伤,如线粒体中断,导致星形胶质细胞可以增加矩阵生产由于钙或活性氧的释放,因此还存在激活并产生细胞死亡(21]。线粒体功能障碍可能是AD发病机制的关键在这个过程中,因为这细胞器基本作用在细胞生物能量学调制。相反,目前的研究仍然无法证实这个假说;了解广告的机制可能直接治疗推迟或阻止这个过程。

总的来说,最近的评论也报告说,其他天然产品,如类黄酮、多酚、生物碱、苷,具有神经保护机制,由于改变转录因子的表达,在信号通路,以及自噬的激活机制,等等(17,22- - - - - -24]。在这种背景下,α硫辛酸(α拉)是一种天然分子,具有抗氧化和抗炎作用25,26),这在神经退行性疾病的发病机制中扮演几个角色,如广告,作为神经保护代理(27]。α硫辛酸主要是用于一些疾病的病理过程中氧化应激的主要原因。抗氧化剂的属性α洛杉矶在周边神经病变显示的好处,以及神经损伤和糖尿病性神经病28,29日]。此外,αla增加乙酰胆碱的生产(30.),抑制自由基的生产(31日炎症过程的差别,促进对这些32]。研究表明,轻度AD患者服用αla显示较慢发展的认知障碍(27,32,33),虽然目前的药物治疗只是针对控制症状,调节神经递质水平,没有有效地延缓疾病的生产34]。因此,本文概述了分子机制在线粒体的功能在广告的背景下,以及药代动力学和治疗的安全参数α洛杉矶。

2。线粒体的病理生理学上广告的作用

研究表明,线粒体是参与中小学的AD发病机制。在主要的级联,能量代谢的变化被认为是改变的开始β前体蛋白(βpp)体内平衡,一些古典研究和当前评论报道,生物能量学扰动(如葡萄糖剥夺)转变的处理βpp amyloidogenic路线(35]。关于二级级联,有假设有关的干扰β钙稳态,因为蛋白质减少细胞胞质钙水平较低的能力,导致突触线粒体损伤和减少ATP生产(36]。此外,另一个well-elucidated通路与线粒体蛋白质淀粉样蛋白的聚合beta-binding酒精脱氢酶(ABAD)β。这个复杂的已经理解为一个潜在的致病途径,因为在病理生理环境下,这种聚合似乎诱导活性氧的产生,导致神经元死亡(37]。因此,最近的研究已经提到了抑制ABAD作为治疗目标广告减少毒性ABAD-A介导的β复杂的(38]。

线粒体损伤神经元的广告已经知道了25年(39],提出的一项经典研究线粒体起源的级联广告,在一个人的线粒体DNA (mtDNA)确定基底线粒体功能和线粒体耐久性。这可能是广告的原因被更频繁的在老年人中,表观遗传机制在特定mtDNA突变片段,由于老化40]。最近的一项研究认为线粒体功能障碍和由此产生的活性氧积累增加胰岛素抵抗在皮层和海马的神经元,因此有利于氧化损伤的进展在DNA-namely, 8-oxoguanine (8-oxoG)——这个DNA损伤的积累已经发现在AD患者的大脑41]。8-oxoG在线粒体DNA的积累导致功能障碍和损害neuritogenesis [42]。

事后调查的AD病人的大脑显示线粒体数量减少,同时增加mtDNA和线粒体蛋白质的胞质(43]。广告表达的这些变化可能与氧化损伤在mtDNA的遗传物质稳定蛋白质和保护与线粒体功能障碍与衰老有关。因此,线粒体功能障碍引起的氧化损伤在mtDNA与氧化磷酸化的子单元的数量和变化异常线粒体的核裂变和核聚变过程,以及损伤载体蛋白。这些机制作为发起人建议在广告过程的早期(44]。氧化损伤的主要机制修复DNA被定义为基础的切除修复(BER)通路,减少脑组织的活动,无论是在细胞核和线粒体的遗传物质。这些证据,分析的基础上皮层和小脑与广告样本个体,指向活动和低误码率之间的关系的可能性更高层次的神经元死亡引起的β毒性和神经纤维斑块。然而,由于冲突结果的文献,目前尚不清楚是否降低误码率活动导致突变的积累mtDNA [45]。

广告的另一个改变线粒体通路是sirt3相关蛋白质,sirtuin蛋白家族的成员负责表观遗传调控、染色质的完整性,调节新陈代谢,和长寿,以及发挥作用在老化17]。Sirt3,亚型存在于神经元线粒体在其他细胞类型,是局部的内部膜和线粒体基质和细胞核,参与活性氧的监管生产,调节分子的磷酸化和脂肪酸代谢(46]。在电子传递链动力学修改,以及增加活性氧的生产和线粒体聚变和裂变过程的不平衡,引起线粒体损伤;这些机制与高水平的周期性传播ROS引起蛋白质和DNA损伤,增加了脂质过氧化反应,导致的组织损伤。ROS的产生是一种机制,导致的积累β,这是一个广告的特点(47]。广告的病理学、聚集的β和τ蛋白影响线粒体功能,有助于增加活性氧的生产。相比之下,最近的一项研究得出的结论是,线粒体的改变并不依赖于高水平的β和τ在疾病的早期阶段,尽管他们大大有助于神经退化引起的线粒体功能障碍在更高级的阶段,广告(48]。

几种机制、途径和过程广告尚未阐明,尽管已被证明与神经损伤引起的线粒体功能障碍。过程,例如mitophagy和生物转化的线粒体受损是由于线粒体功能障碍(43]。此外,线粒体功能失调调节炎症反应的激活inflammasomes, multicomplex蛋白质组成nucleotide-binding域激活,leucine-rich-containing家庭,pyrin domain-containing-3 pro-IL-1 (NLRP3)和地点β和pro-IL-18处理,产生il - 1的激活βcaspase-1,是一个至关重要的病理机制的广告(49]。从这个知识,具体的治疗目标为改善线粒体动力学在中枢神经系统(CNS)的细胞正在接受调查,旨在使用这些新的代理作为广告和其他神经退行性疾病有效的治疗(50]。在这个意义上,分子具有抗氧化、抗炎和神经保护的潜力,如α硫辛酸、线粒体机械与行为特征,是有前途的治疗的广告策略。

3所示。的药物动力学和影响α洛杉矶的广告

α硫辛酸(α洛杉矶)已广泛应用于制药和保健品,正是因为它有抗氧化和消炎作用[51,52]。的化学活性αla主要是由于二硫戊环圈的硫原子具有高电子密度α洛杉矶。这些影响,以及分子的亲水亲脂性的特征(53),以及最有效的代理地位在所有抗氧化剂(54),支持与补充模型研究代谢疾病和神经退行性疾病,比如广告。αla是归类为一个理想的神经保护的抗氧化剂,因为穿过血脑屏障的能力及其均匀吸收剖面在中央和周边神经系统(33,55]。在动植物细胞的线粒体合成,以及微生物,α洛杉矶也可以从饮食获得通过深色绿叶蔬菜和肉类的消费(56]。

生物合成的α洛杉矶发生在线粒体中的少量辛酸(52,57),一个自然的细胞中脂肪酸的新陈代谢过程。相比之下,工业生产的αla化学合成的结果,这个过程需要有毒催化剂除了硫原子(58]。因此,α洛杉矶作为膳食补充剂,可以找到其R -组成的外消旋混合物α洛杉矶和S -α主要拉同分异构体的剂量是100,200,300,或600毫克每天。(59]。其他研究显示有益的影响α洛杉矶在1200年和2400毫克剂量在人类和有趣的是没有副作用60]。此外,孤立的R -αla异构体使用剂量的200和300毫克61年]。

R -αla异构体是不稳定的温度高于49°C,而外消旋混合物仍然稳定在温度60到62°C。药代动力学研究在健康受试者发现R -αla异构体有更高层次的吸收,而异构体S -αla协助这个比例,防止R -的聚合αla形式(62年]。从这个意义上讲,补充剂的使用与外消旋混合物更可行的关于R -αla异构体(63年]。

口服补充的α洛杉矶,化合物迅速吸收和消除肾路线。因为它的两亲性特征,α洛杉矶是广泛分布在所有的身体部分,包括中枢神经系统(52]。α拉提出了一个同时达到最大血浆浓度( )15分钟,是指血浆半衰期( )14分钟(63年]。这些药代动力学之间的价值观不同于其他研究,据报道,发生在30分钟后口服(63年)在大鼠(10分钟)和大约是30分钟。短的半衰期α洛杉矶是一个广泛的提取和肝的新陈代谢的结果,这可以减少摄入剂量的生物利用度为30%,平均(64年]。多种因素影响的生物利用度α洛杉矶,包括食物摄入量,干扰的吸收α洛杉矶,作为外消旋混合物或孤立的同分异构体。因此,αla消费推荐之前或进食后2小时30分钟(62年]。高的药代动力学参数的变化α洛杉矶已经在一些研究报告(51,52,61年- - - - - -64年),但尚未完全解释道。生理条件的变化,如胃吸收和肝脏灌注,或药物之间的相互作用和药物输送系统机制,有一些理由变化但尚未完全阐明46]。

至少93%的吸收剂量的管理α洛杉矶,演示了在老鼠的一项研究中,发生在消化道,包括胃(65年]。在肠道,α洛杉矶被内化的细胞通过受体称为Na⁺/维生素运输车(SMVT)。在人类中,目前人类Na⁺/维生素运输车(hSMVT)负责运输的生物素和泛酸、碘离子和外消旋α洛杉矶。然而,在体外证据表明存在一个以上的细胞传输机制涉及其他脂肪酸转运蛋白,如元羧酸酸转运蛋白(MCT) (57]。事实上,α拉肠吸收似乎相当变量的存在α洛杉矶交通意味着仍然不能完全解释。这种复杂系统的吸收和分布的组织建议几个因素的存在,例如,基质竞争和转录,平移和转译后的监管机制(65年]。

内在化是进入细胞后,αla catabolised通过β氧化或酶减少dihydrolipoic酸(DHLA)在一起α抗氧化能力高的la形式两个分子(56),生成的潜力减少-0.32 V (65年]。减少αla DHLA发生在酶的作用下,如线粒体dihydrolipoamide脱氢酶、胞质或胞外谷胱甘肽还原酶,胞质硫氧还蛋白还原酶(66年]。β氧化的主要代谢途径α拉,造成碳侧链的氧化,生成一些代谢物(67年]。此外,α洛杉矶被S-methyltransferases烷基化,因此,只有0.2%的服用剂量不变排出的尿液(46]。在不同的物种,12αla代谢物被确定(68年),至少有五个在人类物种。4,6-Bismethylthiohexanoic酸(BMHA)的主要代谢物被确认为健康志愿者口服后的尿液α洛杉矶,其次是低浓度的6日8-bismethyl辛酸(BMOA)和2,4-butyric酸(BMBA) [52]。到目前为止,还没有研究证明其他航线的消除α补充后拉及其代谢物。

在体外研究、动物实验和临床试验已经证明的药代动力学和安全配置文件α拉[61年],有趣的特征分子,是否在其消旋体或同分异构体。然而,仍然有一些可用的数据研究老年个体。因此,这是难以忽视的群体缺乏准确的信息明显受到与衰老相关的疾病,比如广告。药代动力学参数α洛杉矶在个人广告仍然稀缺,考虑到需要这些类型的研究相关的有利影响α洛杉矶在中枢神经系统疾病。然而,调查的进展αla机制与流程相关的线粒体疾病和其他细胞通路与神经退行性疾病相关的研究已经取得了近年来各级。

3.1。体外研究

公园和他的同事们(69年)的保护作用α洛杉矶在神经胶质瘤细胞C6) glutamate-induced细胞毒性的典范。在这项工作,细胞培养被孵化α-LA-at剂量的200μ向预处理方案,1小时前谷氨酸诱导的细胞毒性。结果,作者观察到凋亡的抑制事件,如核形态的改变和激活caspase-3,内质网和应力衰减标记。Glutamate-induced细胞毒性是线粒体功能障碍的原因之一,因为它会增加细胞内钙水平,从而激活几个途径,包括细胞凋亡。谷氨酸引起氧化应激通过增加活性氧生产谷胱甘肽(GSH)损耗本身,导致细胞损伤。从这个意义上说,αla astroglial能够十分有效的抑制细胞毒性效应细胞。

Dinicola和他的同事们(53)进行的一项研究对人类神经母细胞瘤SK-N-BE细胞治疗α洛杉矶的浓度0.5毫米24小时。这项工作证明了表观遗传的监管活动α洛杉矶的表达式IL-1B和il - 6基因负责编码白细胞介素il - 1β分别和il - 6。作者研究了DNA甲基化可能的调节机制αla施加的基因区域。从这个意义上说,他们发现了两个基因的mRNA水平较低αla组相比,治疗组。il - 1的检测和量化β和il - 6,由一个酶联免疫吸附试验(ELISA),还揭示了文化上层清液的较低水平α-LA-treated细胞比上层的未经处理的细胞。此外,在处理细胞,DNA甲基化水平呈负相关,il - 1的信使rna编码的水平β和il - 6。这个集团进行了另一项研究卵巢细胞的治疗α洛杉矶的差别和获得相似的结果对这些il - 1β和il - 6。在这项研究中获得的数据表明αla调节这些促炎细胞因子(直接或间接)相关的一些病理过程,包括神经退化(70年]。

Baeeri et al。71年)使用鼠胚胎成纤维细胞的抗氧化效果进行评估α洛杉矶在衰老和细胞周期,氧化应激,炎症刺激。这些细胞被提交α洛杉矶的浓度1到1000μM 24小时,随后,氧化应激、细胞活力、细胞衰老生物标志物,和炎症标记物进行评估。作者描述的EC50α洛杉矶,这个研究在947中定义μ米,即使最高剂量评估(1000μ米)不产生毒性作用。αla降低氧化应激水平的参数,如脂质过氧化、ROS,铁降低抗氧化能力(收紧),和总硫醇分子(TTS)。衰老标记也降低αla治疗,水平较低的β牛乳糖以及减少水平的细胞凋亡和坏死,提出值分别为36%和15.7%。此外,α拉对caspases-3产生影响和9,减少这些apoptosis-promoting分子的活性基底的水平。肿瘤坏死因子-炎症参数α,il - 1β、il - 6和NF -κB显示了水平细胞治疗α洛杉矶、维护水平控制细胞的类似。这些结果指出的好处α洛杉矶在细胞衰老,除了氧化应激和炎症过程。因此,在活的有机体内研究需要验证的交互α洛杉矶与内源性酶和细胞衰老的生化途径。

3.2。动物研究

Mahboob et al。72年)证明α拉活动aluminium-induced胆碱能系统在动物模型上的神经毒性,联想记忆和学习效果依赖海马和杏仁核。BALB / c小鼠从这个研究被分为控制,铝,铝+αla组。一个αla 25毫克/公斤/天的剂量腹腔内接种12天。这一时期之后,作者证实毒蕈碱的的表达(M1-M5)和胆碱乙酰转移酶(聊天)受体在大脑的这些区域使用rt - PCR、PCR和组织组织病理学和补充调查在网上对接的模式α拉在两种类型的这些受体(M1和M2)。这项研究的结果显示积极的影响αla应用行为测试,以及逆转神经退行性病变组织病理学证明了这一点。αla M2毒蕈碱的受体的表达增加海马和杏仁核的M1和M2,除了表达这两个地区的聊天。在在网上化验,αla M1和M2受体表现出高度的亲和力与乙酰胆碱相比,毒蕈碱的受体激动剂。在这个评估中,R -α洛杉矶和S -α洛杉矶同分异构体被耦合到M1和M2受体,R -αla异构体表现出更高的意思是受体的亲和力。在一起,这些结果显示的效果α洛杉矶在记忆和学习,改善这些条件在神经退化模型。然而,这些数据应该仔细分析,因为的特点之一α洛杉矶包括螯合金属。因此,这种影响可能是一个直接的结果αla机制代理用来模拟疾病模型,并不代表一个自然生理机制或病理过程的一部分评估实际情况。

动物研究Zhang et al。73年旨在检验α洛杉矶可以改善的状态tauopathy通过调查如果ferroptosis的抑制,与病理相关的一种机制,可以扭转认知障碍的广告模式。P301S转基因老鼠了αla治疗剂量的3和10毫克/公斤/天,腹腔内10周。在这项工作中,行为参数、免疫组织化学荧光,和表达的因素对于铁的新陈代谢和细胞通路参与τ蛋白功能障碍,以及突触损失和细胞凋亡、炎症和氧化应激评估。作者报道积极的影响αla tauopathy病理生理学的几个要点,与广告相关的障碍之一。从这个意义上说,α洛杉矶可以保护神经元免受毒性引起的hyperphosphorylationτ,通过抑制ferroptosis等机制。此外,αla calpain 1的高表达减少,caspase-3裂解,并增加神经核的蛋白质含量(NeuN)和synaptophysin (SYP),抑制神经元和突触功能障碍损失。这些结果表明,αla作用于这些凋亡信号通路,从而改善认知功能和神经退化的衰减。

Tzvetanova和他的同事们(74年)的神经保护潜力测试αla scopolamine-induced痴呆动物模型。雄性Wistar鼠治疗腹腔内的剂量30毫克/公斤/天α洛杉矶,腹腔内11天。治疗结束后,作者评估了记忆和学习的动物,以及参数收集脑组织的氧化应激。实验模型与莨菪碱是痴呆症的结果类似于广告这种药物的治疗组,在行为测试证明,在记忆和学习障碍。因此,增加氧化应激是观察整个大脑组织,包括负责记忆和学习领域,如大脑皮层、海马和纹状体。在这些组织中,脂质过氧化水平增加,谷胱甘肽,过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。相反,补充αla逆转氧化剖面,与谷胱甘肽valuesin皮层接近对照组的值和减少GPx组织分析。在αla组,过氧化氢酶的水平都接近对照组的值,不同的莨菪碱组。此外,作者观察到轻微的减少在动物中SOD值处理α洛杉矶,相比莨菪碱组。这些发现重申了α拉在氧化应激在痴呆模型,提出利益在这方面为其他疾病相关的神经退行性过程。

3.3。人类研究

西班牙和他的同事们(75年显示的好处αla补充外消旋混合物在多发性硬化症在40到70岁的人群中。在这个双盲,随机,安慰剂对照研究中,α洛杉矶被27患者口服1200毫克/天的剂量两年了。之间的比较α洛杉矶和安慰剂组显示差异百分比变化脑容量(PCBV),观察脑体积损失减少68%αla患者。尽管PCBV好处,一些患者的生化改变参数(增加碱性磷酸酶),肾功能衰竭、肾炎。这些研究结果,虽然不是显然归因于α拉,建议谨慎剂量在未来调查。

菲德勒和他的同事们(76年)进行的一项研究比较药代动力学参数在一群健康的个人和一群患有多发性硬化症。一个1200毫克剂量的α洛杉矶为研究对象,收集血液样本个体在1,2,3,4、24、48小时后α洛杉矶管理。在这项研究中,研究对象的年龄范围从50到58年的意思α拉浆浓度( )健康和多发性硬化组分别为1985.74和1894.52 ng / mL,分别。这些作者确认αla新陈代谢并没有改变,他们没有观察组之间的差异,表明的生物利用度αla维持甚至在个人影响多发性硬化症与健康受试者相比。

神道教等。77年)进行了一项随机安慰剂对照临床试验的病人诊断为广告,在那里他们评估的好处αla结合ω- 3脂肪酸。在这个评估中,作者称推迟认知的发展和功能下降患者接受α洛杉矶和ω- 3脂肪酸。34个病人接受600毫克/天α洛杉矶,除了ω- 3脂肪酸,一年。不幸的是,本研究的实验设计没有评估α-LA-only集团,照亮了添加剂或孤立的联合治疗的影响。因此,独家的评价αla患者补充广告,它可以提供药物的药代动力学数据或分子机制与个体的生理与神经退行性过程,尚未在临床试验中被描述。

相比之下,12个月开放标签研究9个人(八男一女)诊断为广告,接受标准治疗胆碱酯酶抑制剂,被海格在德国进行et al。59基于他们的研究结果,作者建议治疗α拉将会是一个成功的神经保护选择广告,至少作为一个辅助与乙酰胆碱酯酶抑制剂标准治疗。这项工作是第一个突出的好处αla治疗广告,尽管少数患者和nonrandomised设计。然而,没有数据对药代动力学参数描述在这项研究中,证明只有积极αla导致神经心理参数,如细微精神状态检查量表(MMSE)和一个广告评估,认知子量表(ADAS-cog)。

大量的在体外和在活的有机体内研究,以及一些临床研究,近年来一直在进行,目的是评估的影响α洛杉矶在神经退化过程。几个细胞通路已经提到,甚至参与测试的抗氧化剂,如α洛杉矶。然而,这些研究大多局限于使用的组合两个或更多的抗氧化剂,如神道教等的研究。77年),这两种抗氧化剂的效果进行评估(αla omega - 3)对个人的广告。沙曼et al。78年)评估姜黄素与其他抗氧化剂的影响,其中,α洛杉矶,AD动物模型。这些研究有助于知识有限的作用α拉是一种抗氧化剂和抗炎剂,但他们不说明行动的机制参与这些过程,由于他们不用验证孤立α在这些疾病模型拉活动。的行为α洛杉矶似乎远比清除ROS,重建降低其他抗氧化剂,和螯合金属。因此,需要研究适用α拉广告的特定模型,旨在阐明相关的分子机制在神经退行性疾病治疗和逆转的伤害。

4所示。的分子机制α洛杉矶在神经退化

近年来,的影响α洛杉矶在神经退行性疾病的发病机理和/或进展,如帕金森病、多发性硬化症、和广告,已报告51,57]。在广告中,神经退化过程似乎开始在神经元线粒体功能障碍和顺向能源缺乏,在疾病的早期阶段79年]。此外,αla减少T淋巴细胞和单核细胞的迁移到中枢神经系统(76年),用更少的炎症机制,有助于微环境因素。因此,的影响α拉了一些最近发表的研究,将其归纳为一个分子与基因调控有关的抗氧化和抗炎通路(62年]。的机制α洛杉矶的细胞机制包括一些活动归因于其氧化和减少形式(dihydrolipoic酸(DHLA)),都是活跃的抗氧化剂和抗炎剂(57,62年]。的形式,减少DHLA发挥其抗氧化效果通过捐赠电子prooxidants或氧化分子(54]。事实上,α洛杉矶的主要抗氧化防御活动是其重建的能力减少其他形式的内源性抗氧化剂,例如维生素C和E,除了提高细胞内的谷胱甘肽水平和泛醌56,62年]。然而,越来越多的α洛杉矶研究表明行动的复杂性机制归因于这个分子,除了机制已经广泛在文献中描述。当前的研究结果αla机制表明,它间接地作用于信号转导通路的激活(80年)通过第二信使的交互,如环磷酸腺苷(营)。营的增加所致αla抑制促炎细胞因子的释放,如2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。此外,营地诱导il - 10生产(76年),抗炎细胞因子抑制负责生产各种炎症介质诱导的脂多糖(LPS)。此外,il - 10负责抑制细胞因子受体的表达和组织相容性复合体II (mhc II)受体,趋化因子,和小胶质粘附分子(81年]。

的能力αla调节某些基因,如基因编码核因素(核因子红色的两个相关因子2 (Nrf2)和NF -κB) (53),据报道之前;因此,α拉被认为是一种多效性的分子。的作用αla NF -κB影响多种炎症介质的表达,如PGE2、cox - 2,进气阀打开,TNF -α,il - 1β,il - 6 (82年]。NF -κB激活包括磷酸化和泛素化的条件下压力和炎症反应。调节NF的机制之一κB涉及其镇压,这是由SIRT1通过脱乙酰作用。从这个意义上说,行动的αla SIRT1可能监管的手段之一posttransduction控制通路(71年]。另外,基因调控的分子机制似乎源于DNA基因启动子区域的甲基化,如5的情况下侧翼地区il - 1β和il - 6。因此,mRNA表达下调,因此,合成蛋白质含量降低(70年]。然而,详细的α洛杉矶直接或间接通路的表观遗传调控机制尚未阐明。因此,一个更好的理解这个动作α洛杉矶可以在广告中利用研究更有效的治疗方法。表观遗传机制,如DNA甲基化功能障碍,组蛋白乙酰化作用,microrna与监管,发挥着至关重要的作用在广告的病理83年]。从这个意义上讲,表观遗传干预也可能是有用的在预防疾病方面,因为在这种情况下,在大脑的微环境因素修正通过外遗传性修改(84年]。

的影响α拉对线粒体性能已经被描述在先前的研究发生一些保护机制。α洛杉矶可以直接采取行动防止活性氧的生产使用氧化还原调控的硫醇基(85年]和刺激酶合成,如frataxin扮演重要角色的生物合成和组装的血红素组线粒体基质蛋白(86年]。间接的,αla行为通过改善抗氧化系统和刺激线粒体生物起源。此外,R -α-酸作为线粒体酶的辅因子复合物,因此必不可少的能源生产和代谢调节87年]。这些保护线路αla物质分类研究中作为“线粒体营养食品。”

在诸多病理生理学广告的过程中,一些机制αla行动tau蛋白质hyperphosphorylation amyloidogenesis抑制已知和当前文献中描述73年,88年]。治疗αla促进激酶的控制,如CDK5 GSK3β,MAPK和铁代谢的变化,导致蛋白质hyperphosphorylation和其他影响,如自由基增加,高分子氧化(73年,89年]。tauopathy P301S转基因老鼠在改变,αla tau蛋白质含量减少了调制calpain 1的活动,可能其他激酶。此外,在这项研究中,抑制神经元损失和ferroptosis归因于α洛杉矶的行动也被观察到。这些数据显示可能的有益的作用途径α拉广告,如改善铁装,脂质过氧化反应,炎症在中枢神经系统73年]。在抑制淀粉样蛋白缠结,α洛杉矶直接活动β蛋白质总量,不稳定lipoyl团体之间的相互作用,通过共价连接β赖氨酸残基。的作用α洛杉矶的减少有关β存款,这种蛋白质的不稳定的总压片88年]。

tauopathy的动物模型提供了证据表明线粒体功能是影响tau蛋白质失调和由此形成的在这种情况下纤维总量的中枢神经系统。这种状态影响线粒体ATP生产,导致不平衡的能量代谢和活性氧的形成,从而使神经元更容易增加氧化应激。(90年]。从这个意义上说,α洛杉矶可以直接作用于线粒体功能的恢复,促进增加线粒体酶的合成,如frataxin [86年]或作为酶的辅因子,恢复线粒体能量代谢(87年]。此外,正如τ可能影响线粒体功能、氧化应激引起的线粒体功能障碍可能影响tau蛋白质功能异常。这种机制似乎深深与AD的发病机制(90年]。除了对tauopathies的影响,α洛杉矶的简化型(DHLA)显示重要的防止淀粉样蛋白的神经毒性β肽和铁和过氧化氢在神经细胞培养的研究[91年]。这个证据指向的好处α洛杉矶在AD的发病机制,这些机制作为一个潜在的治疗代理在多个细胞通路。

4.1。体外研究

一个重要的在体外研究评估辅酶Q-10和之间的关系的影响α拉对人类淋巴细胞。使用彗星试验的参数分析DNA损伤,线粒体膜电位使用流仪读数的花青染料能够穿透线粒体和细胞内的胞内活性氧测定使用流仪分析DCFH-DA氧化。荧光读数显示,增强了线粒体膜电位下降比率的绿色单体JC-1和红色荧光J-aggregates的基线。关于ROS分析、辅酶Q-10 +的结合αla显著增强oxidant-mediated增加细胞内ROS,反之建议prooxidant活动这些补充剂(92年]。α拉也扮演着重要的角色在线粒体的代谢表现活动,α洛杉矶作为代数余子式的丙酮酸脱氢酶(PDH),α酮戊二酸脱氢酶(KGDH)和支链α酮戊二酸脱氢酶(BCKDH)线粒体复合物。此外,α洛杉矶是dihydrolipoic酸减少了PDH和KGDH。这些直接活动已经从先前的审查在体外研究中,我们可以看到在图1(87年]。除了直接的行动,α拉提出了几项研究潜在的改善活动通过间接机制和恢复在线粒体功能障碍,如调制信号和转录。一项研究评估NAD-dependent蛋白脱乙酰酶的表达sirtuin-1 (SIRT1) NAD-dependent蛋白脱乙酰酶sirtuin-3 (SIRT3),共激活剂的过氧物酶体proliferator-activated受体1α(PGC-1α)在肝脏和肌肉文化接受白藜芦醇和牛α洛杉矶。细胞培养是治疗60分钟40或80μ白藜芦醇和30 M, 100, 300, 1000μ米的α洛杉矶。在一个组,一个基础培养基用于模拟限制营养条件下,胰高血糖素和肾上腺素被用于其他的模仿糖原的状态。实时PCR进行量化sirtuins蛋白和PGC-1 mRNA的表达α。α洛杉矶,剂量使用,并不影响sirt1的表达,而Forkhead盒蛋白质O3 (FoxO3)和异柠檬酸脱氢酶线粒体(IDH2)牛肝细胞表达下调。的影响αla NAD-dependent蛋白脱乙酰酶的表达sirtuin-3 (SIRT3) Forkhead盒蛋白质O1群(FOXO1) 5 - - - - - -活化蛋白激酶催化亚基alpha - (PRKAA1) glucose-6-phosphatase催化亚基(G6PC)和PGC-1α基因剂量依赖性。另一方面,α拉表现出积极的影响SIRT1的表达和SIRT3牛肌肉细胞。蛋白表达SIRT1的编码显示更高水平αla治疗,尤其是在肝细胞。结果允许结论条件诱导的细胞类型和白藜芦醇和治疗αla导致积极的抗氧化反应相关基因的表达(93年]。

4.2。动物研究

SIRT1的表达在老鼠的一项研究调查评估潜在的神经保护α拉在一个局部缺血模型。组分为sham-operated,永久的意思是脑动脉阻塞(pMCAO)和组织处理α洛杉矶(50毫克/公斤)腹腔手术前30分钟。参数评估神经赤字从蒙蔽审查员的测试分析汽车运动损伤的损伤,梗塞体积,脑水肿,细胞免疫组织化学标记SIRT1和PGC-1α超过五个地区的诱导损伤,免疫印迹,qPCR分析SIRT1的mRNA水平和PGC-1α在pMCAO后24小时。在神经赤字的结果评估,pMCAO 24小时后,显著降低得分观察组处理α洛杉矶。此外,含水量测量评估脑水肿在这组减少,而pMCAO组。梗死体积也低αla组。免疫组织化学显示显著增加SIRT1的表达和PGC-1α缺血皮层,与免疫印迹结果证实。这些数据展示的能力αla减弱脑缺血引起的病变(33]。我们已经了解到,过度的PGC-1 SIRT1激活转录活动α还会激活一些转录因子和增加线粒体活动(1]。最近的一项研究也调查了的神经保护作用α拉在一个缺血性模型和评估通过激活Nrf2线粒体的作用。老鼠被随机分为虚假的组,对照组(MCAO +生理盐水),α-LA-20毫克/公斤MCAO组和α-LA-40毫克/公斤+ MCAO组。最初,梗塞行为参数和体积进行了评估。再次,它被观察到αla减少脑水肿,改善MCAO模型中神经系统的结果。此外,抗氧化酶(SOD和氧化酶)和丙二醛(MDA)是由ELISA分析后24 h (MCAO),这表明酶的活动是恢复和MDA降低α-LA-treated组剂量依赖性的方式。这些结果所指的能力αla扭转ischemia-induced抗氧化活性的抑制。核易位Nrf2进行免疫荧光在初级皮层神经元。这些细胞被使用和控制α洛杉矶(在浓度为1μ10米,μ,或100μ米),1 h后,他们受到氧葡萄糖剥夺(OGD) 24 h。结果表明,α洛杉矶能够调节激活和核的位置Nrf2 MCAO造成的损害。核/细胞质Nrf2更高的比率αla组40毫克/公斤,这表明这个因素的激活也发生在剂量依赖性的方式(94年]。Nrf2的角色在线粒体的功能被描述在神经退化的背景下由于其作用在疾病致病过程(95年]。NrF2作用于氧化还原内稳态的调节目标基因在抗氧化酶的表达和线粒体修复因子的表达式(96年]。最近的一项研究报道Nrf2和随后的激活绑定抗氧化反应元素(是),除了减少氧化应激,β淀粉样蛋白(β在小鼠模型中),改善认知功能的广告(97年]。因此,这项研究表明可能的方式α洛杉矶可以诱导的超表达Nrf2和促进改善线粒体功能的神经元。线粒体还参与了细胞凋亡过程中,特别是在神经损伤。在这个角度看,研究评价的影响αla bcl - 2表达的细胞凋亡调节器(bcl - 2)在大鼠海马条件提交无机砷。动物们被分成三组:对照组,组,只有收到NaAsO₂(1.5和2.0毫克/公斤体重),和收到NaAsO集团₂+α洛杉矶(1.5毫克和70毫克/公斤体重)和NaAsO₂+α洛杉矶(2.0毫克和70毫克/公斤体重)。TUNEL分析进行检测的DNA在细胞分裂;自由浮动的免疫组织化学,凋亡蛋白标记,用于cryocut冠海马体的部分;和免疫印迹被用来确定在新鲜的海马组织中凋亡蛋白的水平。结果表明,锥体和颗粒细胞的细胞核CA1和CA2地区(角ammonis),收到了α洛杉矶与此同时,提出了降低DNA碎片,而控制。免疫组织化学显示强烈的bcl - 2的表达在动物的海马区域cotreatedα洛杉矶和无机砷,类似于定量免疫印迹结果增强了α-LA-inducing bcl - 2表达的作用,不存在剂量依赖的相关性98年]。同样,一项最近的研究调查的保护作用αla chlorpyrifos-induced毒性,救出细胞通过调节凋亡通路(99年]。另一项研究调查的保护α洛杉矶,通过线粒体途径,针对cadmium-induced毒性(One hundred.]。这些研究在肝脏和肾脏进行了调查,分别,因此目前缺乏线粒体调查神经毒性后救援。这些过程列于图2。

5。的影响α洛杉矶当结合Central-Acting代理

协会的影响α洛杉矶和其他物质作用在中枢神经系统需要更深入的描述机制观察体外,动物模型,和人类研究建立一个安全的关系,从而建立这些发现的临床意义。

5.1。动物研究

有证据表明,αla贡献与central-acting代理和几种治疗方法进行周围神经细胞。小鼠的研究评价的结合α洛杉矶和氯氮平ketamine-induced逆转的症状类似于精神分裂症。症状是诱导七天,从第八天,氯胺酮组和对照组α洛杉矶(100毫克/公斤),氯氮平2.5或5毫克/公斤,或αla +氯氮平2.5毫克或5毫克。参数评估有关症状前脉冲抑制(PPI)惊吓运动活动,社会偏好,和Y-maze。此外,氧化压力参数评估在前额叶皮层(PFC),海马和纹状体。在PFC,脑源性神经营养因子(BDNF)的含量进行了测定。结果表明,的浓度αla +氯氮平2.5毫克能够恢复行为和氧化应激的参数不会造成伤害。然而,的浓度αla +氯氮平5毫克诱导运动损伤的动物。两种浓度显著逆转脑源性神经营养因子缺乏由氯胺酮。另一个相关的结果是减少ketamine-induced hyperlocomotion协会被提拔的α洛杉矶和氯氮平101年]。在另一种动物模型研究中,α洛杉矶是结合氯丙嗪观察氯胺酮引起的对精神分裂症的影响。老鼠与生理盐水治疗10天,α拉100毫克/公斤或氯丙嗪(1毫克/公斤、5毫克/公斤),或组合αla +氯胺酮治疗后氯丙嗪。行为和氧化压力参数评估的相同塞·伐斯冈萨雷斯等。[他的研究101年]。作者观察到的结合αla +氯丙嗪提升动物的运动活动的水平控制,可能通过减少氯胺酮的抑制作用n -甲基- d (NMDA)皮质受体(102年]。改善氧化概要文件被人类的一项早期研究评估的影响α洛杉矶在药物治疗精神分裂症患者的抗氧化防御。然而,这些药物使用的参与者并非作者提到的,和特定的相互作用α洛杉矶和这些抗精神病药物并没有被描述103年]。Desvenlafaxine是serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)用于治疗抑郁症104年]。在研究抑郁症的神经内分泌模型动物,雌性老鼠服用皮质皮质甾酮+ desvenlafaxine(10或20毫克/公斤),α洛杉矶(100或200毫克/公斤),α洛杉矶(100毫克/公斤)+ desvenlafaxineα洛杉矶(200毫克/公斤),desvenlafaxine(100毫克/公斤),或α洛杉矶(200毫克/公斤)+ desvenlafaxine(20毫克/公斤)。认知评价使用尾悬挂测试执行(TST),社会互动(坐),新对象识别(也),和Y-maze。此外,乙酰胆碱酯酶的酶的活动(疼痛)以前额皮质,海马和纹状体。结果表明,方案能够扭转短期和长期记忆有关赤字和PFC控制疼痛的增加,HC,和圣,与相同或超过有效隔离的物质,因此建议结合的神经保护作用α洛杉矶和desvenlafaxine,因为疼痛是一种退化性疾病的标志(105年]。

5.2。人类研究

关于药物治疗,进行临床试验的临床和神经心理评估的影响进行评估α洛杉矶联合常规治疗。参与者被分成两组:第一组(A)是广告和2型糖尿病患者(T2-DM2)和第二组(B)是患者没有T2-DM2广告。患者接受600毫克/天α拉,保持与乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗,多奈哌齐(5 - 10毫克/天),卡巴拉汀(6至12毫克/天)和加兰他敏(8到16毫克/天),以及一个NMDA受体拮抗剂、美金刚胺(10到20毫克/天)。研究结果显示,44%的第一组和41%的第二个报告协会后的不良反应α洛杉矶和常规治疗,包括肌肉痉挛和胃肠道和睡眠障碍。神经心理评估的结果表明,痴呆的一般水平改善患者组的广告和T2-DM2组相比只有广告在任何时刻的评估,进行了三次:在开始治疗,8个月后,经过16个月的随访(30.]。

6。结论

线粒体损伤神经元的广告已经知道了25年(39),目前,越来越多的证据表明线粒体作为一个强大的治疗目标在几个与老化有关的疾病,包括广告(43]。活性氧的增加引起的氧化损伤的神经元是一个数字的结果与衰老相关的机制,以及线粒体的作用似乎是AD病理事件的级联的关键。干预线粒体功能障碍有可能降低认知能力下降的广告由于重建葡萄糖和脂类代谢,钙稳态和调节细胞死亡信号通路(50]。从这个意义上讲,抗氧化剂,例如α洛杉矶,是潜在的候选人在恢复线粒体功能的策略,与mitobiogenesis明显好处,除了作为线粒体酶的辅因子complexes-an能源生产的基本途径和代谢调节87年)——直接清除活性氧。此外,α对inflammasomes la显示的影响,一方面通过减少促炎介质如- 2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α另一方面,通过增加抗炎细胞因子,如il - 10。此外,的影响αla显示高覆盖率的网站的行动,被认为是一个监管机构的某些基因的表达,例如,核因素Nrf2基因代码和NF -κb .因此,α洛杉矶是一个代理与细胞机制上的多个动作,表演在几个参与广告的病理机制。大量的研究显示的好处α拉广告的症状,但哪些通路的信息量进行直接或间接的干扰的抗氧化剂,现在也被认为是神经保护,仍是初期。临床研究调查α拉在广告有限临床parameters-focused主要与症状相关的大脑区域的广告,没有调查相互作用,发生在分子水平上。相比之下,研究旨在阐明之间的相互作用的分子机制α洛杉矶和关键分子病理生理学的广告一直没有进行实验处理组α拉,总是伴随着另一种抗氧化剂,与对照组对比。另一个相关的方面,但仍认为在当前的研究很少α拉广告,是药物用于治疗之间的交互广告的补充α洛杉矶。大多数的研究应用αla并行与标准药物治疗对广告不显示数据在药代动力学和药效学相互作用的可能性,离开这些代理之间的关联响应机制差距在中枢神经系统。即使αla安全性良好,进一步的研究应进行精确解释的影响,主要是在大脑中。此外,同分异构体或广告的外消旋混合物模型需要关注和投资发展的分子方面的改进α洛杉矶。这些努力可以改善他们的药代动力学资料一旦其生物利用度低,半衰期短特点是众所周知的问题α洛杉矶。然而,α拉了神经保护与恢复能力和抗炎分子细胞损伤中枢神经系统;因此,它被认为是一种表观遗传调制器在机制与氧化应激和炎症有关。因此,αla预防进展甚至有毒的建立组织环境造成AD的发病机制。这些特点使α洛杉矶一个拥有巨大潜力的营养治疗这种疾病,以及代理线粒体功能障碍的潜在好处。能够作用于线粒体功能的重建可以阻止恶化甚至扭转的脑组织损伤发生在广告中。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

所有作者写道,CFRR准备数据,MCM修订后的手稿。所有作者回顾和批准了手稿。

确认

作者是巴西支持以下机构:慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq)和联邦大学的帕拉。这项研究的部分经费由Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量Superior-Brasil(披肩)财务代码001和帕拉州联邦大学的,和MCM感谢CNPq的奖学金。

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