赞成的维生素C和抗氧化效果对应其饮食和癌症药物浓度

文摘

维生素C是一种抗氧化剂,可清除活性氧预防癌症的DNA损伤和其他影响重要的转变。膳食维生素C从自然资源与其他化合物是影响其生物利用度和生物效应。高药理剂量的维生素C可能诱发prooxidant影响,有害的癌细胞。dehydroascorbate一种氧化的维生素C,运输通过葡萄糖转运蛋白,开关和癌症细胞氧化磷酸化和糖酵解在能源生产过量的维生素C可能限制葡萄糖运输和ATP生产导致精力充沛的危机和细胞死亡。维生素C可能改变肿瘤细胞的代谢组学和表观遗传配置文件,和激活一千零一十一易位(春节)蛋白质多能性因素的差别,对这些维生素可以消除癌症干细胞。转移,癌症相关死亡的主要原因,需要破碎的解剖屏障含有胶原蛋白,得到合成的维生素C,维生素C诱导降解的低氧诱导因子,HIF-1,对于肿瘤细胞在缺氧条件下的生存。膳食维生素C可以刺激免疫系统通过激活NK细胞和T细胞和单核细胞。药理剂量的维生素C可能抑制癌症转变在几个途径,但还需要进一步的研究来解决机械和临床方面的效果。

1。介绍

维生素C(抗坏血酸,抗坏血酸盐)是一个重要的微量营养素,必须交付与饮食或补充作为人类失去了合成它的能力由于突变基因编码一个终端酶维生素C的生物合成途径(1]。维生素C在许多生理过程中都扮演着重要的角色作为酶的辅因子参与过程和影响重要的癌症转变:抗氧化防御,转录,表观遗传调控的基因表达(见[2]审查)。维生素C也报道施加有利影响免疫系统和炎症,这是至关重要的癌前和癌细胞的主机(综述(3])。抗癌潜力的维生素C是由许多其他实验室研究的结果对实验动物和细胞培养(了4])。

不仅维生素C,而且它的衍生品,包括与亲油性增加和抗氧化化合物,用于抗癌研究(图1)。

最近,van Gorkom等人提出了一个系统回顾在癌症患者治疗的应用维生素C (5]。这些作者回顾了19篇论文在各种恶性肿瘤患者的临床使用的维生素C在不同的设置,但他们没有一个明确的结论在癌症治疗维生素C的功效。这一重要工作执行的许多研究指出了低质量及其多个弱点。因此,目前在临床相关问题积极作用的维生素C在癌症仍然是开放的,但由于这一问题的重要性和相对安全的维生素的使用,应该继续研究解决它。研究抗癌作用的维生素C在随机临床试验之前应该仔细的临床评估设计和选择的端点。

抗癌特性的维生素C在最近的一些论文综述了(例如,4,6- - - - - -10])。这些研究表明几个潜在的抗癌作用的维生素C-some目标的下一节将描述和引用。五个主要的漏洞可以有针对性的维生素C是氧化还原平衡,表观遗传重编程,氧气传感监管、宿主免疫力,和胶原蛋白合成的转移。这个手稿侧重于分子方面的抗癌作用的维生素C,更新一些信息包含在这些评论,区分饮食和药物维生素C在预防和治疗干预措施。短的天然和合成维生素C。

2。生物利用度:天然和合成抗坏血酸

维生素C吸收到体内的生物利用度是其比例,到达体循环,因此可用的生理代谢过程。当摄入膳食维生素C时,一小部分被肠道吸收。维生素C是主动运输体内由两个sodium-dependent transporters-SVCT1和SVCT2-that显示不同组织特异性和吸收动力学(11]。一种氧化的维生素C, dehydroascorbate (DHA),可以采取由葡萄糖转运蛋白GLUT1-3和GLUT812- - - - - -14]。

一般来说,维生素C可能在三种不同的方式管理食品,保健品,合成产品独立的食品,通常口服或静脉注射(图2)。化学、天然和合成抗坏血酸是相同的,但它通常是指出,维生素C从自然资源更好的吸收比合成的或天然的维生素C的生物活性优于其合成配方。这些观点并不支持临床研究显示类似的抗坏血酸的生物利用度不同的天然来源,包括橘子,花椰菜,和猕猴桃,合成维生素C (15- - - - - -18]。此外,维生素C的含量以及其他等营养丰富的水果和蔬菜可以减少时间如图所示的戴维斯等人在具有里程碑意义的出版物表明约60%的维生素C含量减少作物在1999年与1950年相比(19]。

2000毫克/天剂量的维生素C被认为是安全的为大众消费,但即便如此高剂量不太可能导致等离子体浓度高于80μ米(20.]。血浆中维生素C的浓度是控制在50岁左右μM,但静脉注射抗坏血酸可能导致瞬态管理,大大增加的价值(21,22]。

在药代动力学研究中,莱文等人表明,维生素C的浓度在人类在严格控制下产生的多个机制的协调行动和达到饱和高原约80μ后口服摄入超过250毫克/天(23]。此外,这些研究表明,单一口服剂量高于200毫克的特点是相对较低的生物利用度,这表明这些高剂量应该而分裂成几个subdoses [23]。交付静脉注射维生素C时,严格控制的几个元素可以绕过了相同数量的维生素C进行静脉注射可能导致其浓度高于6倍量口服(23,24]。这样一个戏剧性的差异在实际浓度的维生素C可以解释不同的几个群组研究维生素C药物动力学是被忽视的25]。

有许多问题的可靠比较自然和合成维生素c的生物利用度在临床试验中适当的实验设计需要一个充分大的队列,以弥补个人间的差异代谢的化学物质,消化,和其他方面的生物转化来自不同来源的抗坏血酸(18]。上面引用的一些研究进行相对较小的较低的人口统计力量。然而,当化学纯物质的生物利用度是与自然同行相比,后者通常行为上下文中的其他物质,可能会干扰其行动。因此,摄取维生素C与天然产物应该总是考虑以及其他物质可能与维生素协同作用,提高或降低其生物利用度等。因此,当从天然产物提取维生素C,中间产品的提取可以在等离子体诱导减少维生素的生物利用度和较低的盈利效果,尽管抗坏血酸在所有这些中间体的名义上的内容都是一样的(26]。这是维瑟等人的支持,他们表明,提供更高层次的猕猴桃在维生素C-deficient老鼠比合成维生素C(抗坏血酸盐27]。然而,自然存在的组件可能会减少生物利用度的维生素C,正如上面提到的,抗坏血酸的氧化形式,DHA,可以运送葡萄糖转运蛋白,但DHA必须与葡萄糖,可提供的化合物存在于许多天然来源的维生素C。此外,一些黄酮类化合物,植物的物质一般等的影响,据报道抑制维生素C和DHA转运蛋白在体外和在活的有机体内(12,28- - - - - -30.]。另一方面,显示类黄酮抗氧化性能及其行动可以备用分子的维生素C;否则,他们是氧化31日]。

不仅来自不同来源的天然维生素C,而且其合成与显示不同的生物利用度32,33]。生物利用度的维生素C不仅由其吸收,还取决于其肾排泄。许多配方合成维生素C,生物利用度最高的潜力逐渐释放化合物和盐的维生素C,至少在动物研究[34,35]。

类黄酮可能调节生物利用度的维生素C,动物研究富含类黄酮的提取和纯化植物黄酮类化合物显示一个增强吸收的维生素C时一起管理类黄酮(36,37]。这些结果支持研究坏血病的豚鼠显示出血的动物数量减少接受维生素C槲皮素和芦丁与维生素C相比单(38]。另一方面,两者兼而有之在体外和在活的有机体内研究表明,特定的类黄酮可以抑制吸收的维生素C和DHA通过抑制他们的转运蛋白30.]。然而,研究表明,类黄酮的生物利用度的影响对血浆浓度较低维生素C是有限的(39]。此外,洛蒂托和弗雷表明类黄酮引起的血浆抗氧化能力的提高不是来自苹果消费但果糖代谢的影响引起尿酸盐(40]。因此,类黄酮的影响生物利用度的维生素C在人类并非完全已知的和这可能取决于细胞的代谢状态,但一些作品表明,它可能是边缘的意义(15]。

动物研究表明,生物利用度自然高于合成维生素C,但所有的人类研究并不意味着这样的差别(41]。它可能引发一个问题关于研究设计这两种类型的研究。动物可以在一个更可靠的方法研究由于研究更精确匹配和控制组织,严格控制饮食和环境条件,和较小的道德限制允许获得人体组织和器官无法访问。生物利用度差的自然和合成维生素C在动物实验和人类普遍缺乏这种差异研究表明需要更严格的试验。

合成维生素C据报道,提高生物利用度等营养物质,包括维生素E和nonheme铁含有维生素C的食物可能增加健康的影响(42,43]。

确定维生素C的抗癌潜力,重要的是要确定其生物利用度在正常和肿瘤细胞之间的差异,尤其是研究的结果表明,这种差异可以取决于癌症的类型(44- - - - - -47]。鉴于维生素C运输车SVCT1和SVCT2是必不可少的细胞,在收购这种维生素佩纳等人表明,乳腺癌样本差异表达的一种形式SVCT2运输车,系统没有在正常乳腺组织(48]。然而,这些作者观察到各种癌症细胞系不能吸收维生素C和获得葡萄糖转运体的旁观者效应。此外,特定形式的SVCT2缺席在质膜,但在癌症细胞的线粒体。因此,癌细胞可能摄取维生素C的氧化形式(DHA)和积累高浓度的简化形式。

3所示。人类研究

这不是本文的主题呈现人类研究的结果在癌症补充维生素C,因为在许多情况下,他们受到许多方法论的缺点。只有一些研究。

在大型队列研究在部队的练习曲Epidemiologique aupre德的妻子de la Mutuelle兴业银行de l 'Education国家(E3N)——浸润性乳腺癌和维生素C摄入量之间的联系进行了分析在2482例(49]。维生素C摄入,数据补充和天然产品,获得验证ever-never-type食物频率问卷涵盖了几年的时间。曾经使用的维生素C补充剂的形式导致无意义的汇集。

在37项研究的元分析中,得出的总摄入(饮食和补充)维生素C患乳腺癌的风险降低了15%,但dietary-only摄入的维生素,风险减少了23%50]。然而,结果在补充维生素C提出更高的患乳腺癌的风险,但这并不像池的相关关系或成为无足轻重的一个案例。

高从食物中维生素C的摄入量与降低患乳腺癌的风险在病例对照研究中,但这种联系并不是观察到前瞻性流行病学研究(50]。

间弱正相关饮食和补充维生素C的使用和观察乳腺癌2879例浸润性乳腺癌的研究在妇女健康倡议观察性研究[51]。女性参与研究平均每天消耗106毫克维生素C的饮食,其中约60%将补充维生素C平均剂量350毫克每天。还有乳腺癌发生和之间的关联(> 686毫克每天)最高的五分位数总维生素C的摄入量与最低(< 97毫克每天)。没有观察膳食维生素和乳腺癌之间的联系。这些研究也带来了一些建议对维生素C的摄入量之间的联系和发生的激素受体status-specific类型的乳腺癌,但这些分析对小得多的人口比一般人口研究。

许多研究,包括一个随机临床试验与10年期补充每天500毫克维生素C,报道之间没有联系饮食或补充维生素C的摄入量与乳腺癌[52- - - - - -55]。

最近更新的文学对维生素C的影响前列腺癌显示许多nonconclusive发现,但一般认为饮食摄入的维生素C和其他元素的健康饮食是预防和治疗前列腺癌的承诺(56]。然而,“承诺”是难以捉摸的。

高的初始报告抗癌行动(药理)剂量的维生素C是由Benade等人1969年,尽管这种影响的第一个证据记录在上个世纪30年代57]。然后,卡梅伦和鲍林观察超过4倍延长生存在各种癌症的终端状态的患者接受高浓度的静脉注射抗坏血酸与相似的病人没有得到这样的待遇58]。基本原理进行研究是癌症患者的特征是明显缺乏抗坏血酸的代谢参与了一系列的天然抗癌机制(59]。虽然这是假定维生素C可能选择性地充当prooxidant癌细胞,这些研究需要解释的分子基础。

汉等人提出的另一个机制抗癌作用的维生素C (60]。他们观察到这种维生素的含量与mRNA表达的跨膜蛋白与表皮生长因子(EGF)和两个follistatin-like域2 (TMEFF2)在胃癌(GC)的病人。TMEFF2下调在GC和与肿瘤侵犯,所以恢复生理水平的维生素C在GC病人可能限制这种恶性肿瘤的进展,并在概念上可以达成的膳食补充剂。这是符合膳食维生素C的摄入量和GC之间成反比关系发生在韩国的队列研究(61年]。

Guarnieri等人的影响相比单个部分天然与合成维生素C对过氧化氢引起的DNA损伤(62年]。他们观察到相似的血浆浓度的维生素7志愿者,但只有天然维生素,食用的橙汁,降低的程度₂O₂全身的外周血单核细胞的DNA损伤。作者得出结论,这可能不是维生素C本身是直接负责对DNA损伤的保护作用,而是其他化合物,如植物化学物质,可能加强维生素或独立行动的作用。

4所示。分子研究

公园等人表明,维生素C的磷酸化细胞外signal-regulated激酶(ERK)和激活了它的催化域在AML细胞(急性髓系白血病)63年]。他们还表明,小g Raf1 MAPK-activated蛋白激酶2、ERK的上游和下游的监管机构,分别是由维生素引起的。这些实验的最低浓度的维生素C是100年μM,它诱导显著的影响,因此可以推测,这些影响可以通过膳食维生素C诱导后对这些作者的研究表明,维生素C在高浓度是有益的,没有不利影响AML患者或骨髓增生异常综合征(MDS) [64年]。这是证实了Mastrangelo等人表明,高浓度的抗坏血酸钠- 0.5 - 7.0 mM-were许多myeloid-derived癌症细胞系细胞毒性与正常细胞来源于人类脐带血(65年]。

Bhat等人表明,抗坏血酸的浓度范围从100 - 200μ米诱导氧化在正常人外周血淋巴细胞DNA损伤(66年]。损坏是改善铜离子的隔离(铜(I))表明铜(I)是一种中间能损伤dna的抗坏血酸的作用。这些结果表明,抗氧化剂,被认为是抗坏血酸,可以充当prooxidant在特定的条件,包括铜过载。而且,这种效应可能突显出高浓度的抗坏血酸的抗癌作用早期的实验中观察到的鲍林(67年]。支持这个假说的研究报告更高浓度的铜在癌症68年- - - - - -70年]。许多癌症具有不仅瘤内的铜浓度增加,还通过改变系统元素的分布(了71年])。铜在癌细胞需要保持快速扩散,因为它是酶的辅因子参与DNA复制。它还在癌症的发展过程中扮演了一个角色。

陈等人表明,静脉注射抗坏血酸在高浓度有毒管理局对于许多类型的癌症细胞在异种移植小鼠对正常细胞没有影响(72年]。作者表明,抗坏血酸可以支持癌症细胞中过氧化氢的形成导致氧化应激和细胞死亡。然而,它是不完全清楚为什么正常细胞抵抗这样的细胞毒性作用的维生素c。为了解决这个问题,Ullah等人表明,抗坏血酸动员铜从人类外周血淋巴细胞的细胞核73年]。铜参与氧化还原循环由抗坏血酸或细胞外的活性氧,导致肿瘤细胞的DNA损伤。癌症细胞含有更多的铜比正常的同行,他们更倾向于铜离子和抗坏血酸之间的电子转移生成活性氧。此外,癌细胞可能受损的抗氧化系统,因为他们需要一个高水平的ROS增殖和促进其他影响与肿瘤的生长和发展74年]。

拉瓦尔大声回答等人表明,催化manganoporphyrins增加抗坏血酸盐捐赠电子分子氧的能力来生成过氧化氢和增强其毒性在癌细胞75年]。Schoenfeld等人表明胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌细胞选择性敏感,抗坏血酸盐由于他们redox-active铁代谢的改变76年]。

抗坏血酸盐可以降低细胞内铁(Fe(3))离子(铁(II))亚铁离子能与氧气反应生成过氧化物anion-one等阴离子产生每个分子的抗坏血酸盐与铁(交互77年]。过氧化物,反过来,可以参与生产的过氧化氢,它可以分解产生羟基和其他激进分子。陈等人指着这个连锁反应优先发生在细胞外空间比在血液被等离子体和红细胞膜蛋白(78年)(图3)。此外,血液中过氧化氢是由抗氧化剂酶来分解,主要是过氧化氢酶。过氧化氢可以产生氢氧自由基的铁(II)——或者铜(I)端依赖Fenton-like反应。正如前面提到的,一些恶性肿瘤富含铜(I)、何鸿燊^⋅可以优先在癌组织生产。此外,随着肿瘤细胞抗氧化酶活性降低,他们可以有选择地杀死自由基的作用[79年]。其他过渡金属也可以催化羟基自由基的生产。膳食维生素C有与这种效果吗?在实践中,它需要高浓度的维生素C由于相对低水平的过渡金属。这样高浓度的维生素不能通过口服。

这一连串的反应是由许多的结果在体外研究表明选择性杀死培养癌细胞的ROS作为他们经常显示缺乏抗氧化防御。然而,铁的存在决定了ROS生产和它的浓度可以影响最终的结果。这尤其重要,因为大部分的在体外执行研究抗癌作用的维生素C在培养基中可怜的铁与等离子体相比。然而,在大多数研究中,铁的浓度是衡量和考虑。这个问题被解决Mojic等人表明,维生素C的细胞毒性效应在LNCaP曲泽前列腺癌细胞系以及在主要星形胶质细胞是被铁在生理浓度(80年]。在低铁浓度、抗坏血酸盐可以降低铁(III)铁(II)与氧气反应产生过氧化物,可以dismutated过氧化氢,可以穿透细胞膜和细胞质。在高铁的浓度,H₂O₂将分解进入细胞之前,氧化抗坏血酸盐和蛋白质。这个重要的研究点诱导的可能性/增强抗癌作用的维生素C在活的有机体内铁螯合。然而,目前,而是一个复杂的问题必须回答尽可能多的问题,还包括一个最优和生理有关铁浓度产生自由基和过氧化氢分解。这项研究支持了Tsuma-Kaneko等人的最近的研究表明,过量的铁减少药物维生素C-induced抑制人类骨髓白血病K562细胞的生存在体外通过降低H₂O₂水平和损耗引起的凋亡通路中的维生素(81年]。此外,铁过剩逆转抗癌效应引起的维生素C在活的有机体内,所以刺激,而不是抑制K562细胞的小鼠移植观察。这些数据加强铁浓度的需要严密控制实验抗癌作用的维生素C和可能的重新解释一些先前的研究。这些和其他的研究表明,抗坏血酸盐的毒性在体外取决于类型的文化媒体,不能总是确定其毒性在活的有机体内铁,对ascorbate-induced至关重要影响通常隐藏在转铁蛋白和铁蛋白在等离子体和大部分redox-inactive [82年,83年]。

所有这些实验表明当催化金属离子的浓度高到足以支持这个元素之间的电子转移和抗坏血酸盐,就可以形成羟基自由基和其他激进分子破坏DNA (84年]。这将创建一个潜在的致命状态的细胞含有高水平的铜和由高浓度的抗坏血酸盐的影响。然而,在肿瘤细胞DNA损伤的基因组不稳定性增加,典型的大多数(如果不是所有癌细胞,这可能会增加这些细胞在正常同行的优点并导致肿瘤的生长和发展。因此,这些抗癌效果的高浓度的维生素C可以有几个影响copper-oriented抗癌治疗。

最近,Graczyk-Jarzynka等人表明,恶性B细胞使用的硫氧还蛋白抗氧化系统来清除过氧化氢生成细胞外(85年]。抑制酶类1 H₂O₂消除酶,恶性B细胞的敏感性增加维生素c。此外,金诺芬,硫氧还蛋白抑制剂,减少H₂O₂清除这些细胞,这表明它可能协同作用与维生素C,在进一步的实验证实。因此,建立一个新的抗癌作用机制提出了维生素C的建议与这个维生素和金诺芬联合抗癌治疗。

铜(II)可能会导致自动氧化的维生素C,但是一些黄酮类化合物,包括槲皮素、桑色素,和儿茶素发挥保护作用在体外对这样的结果(31日]。这个反应可以通过强大的食腐动物活动主要强调对活性氧和活性氮物种,螯合金属参与自由基生成和激活抗氧化酶(了86年])。

云等人表明,人类大肠癌细胞(CRC)窝藏突变的喀斯特或BRAF基因被选择性地杀死了维生素C在高浓度87年]。此外,维生素C抑制轴承G12D突变小鼠的肿瘤生长喀斯特基因。这些影响是由3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)失活的ROS,也有效地回收由于谷胱甘肽的耗竭。谷胱甘肽耗尽了DHA摄入的增加引起的氧化应激通过GLUT1葡萄糖转运体和DHA的维生素c。结直肠癌细胞减少喀斯特或BRAF比不变异同行突变更依赖糖酵解,更不用说正常细胞。抑制葡萄糖运输这些细胞由于DHA对葡萄糖转运蛋白和葡萄糖之间的竞争可能导致ATP生产下降,精力充沛的危机,最终导致细胞死亡。还发现活性氧诱发了高剂量的维生素C诱导激活PARP的DNA损伤,进而导致河畔⁺损耗导致的抑制糖酵解。这个重要的研究表明,维生素C的氧化形式,DHA是其活性活性剂和高表达GLUT1运输车的癌细胞结合突变导致糖酵解成瘾可能负责一个选择性的抗癌作用的维生素C(图4)。尽管这些研究进行特定突变的细胞,抗癌作用的维生素C打开糖酵解突显出,是典型的大多数的癌症。然而,这些研究是进行细胞培养和转基因老鼠,这是一个悬而未决的问题如何被翻译成人类。所以high-millimolar流通中的维生素C含量只能达到静脉注射,但不能口服,即使在平板电脑或液体的形式(22]。

这些结果表明,癌症细胞的代谢组学概要文件可以在癌症相关的重要维生素C的影响是解决这类问题Uetaki等人表明,维生素C在高浓度改变了形象在人类乳腺癌和结肠癌细胞系(88年]。这些变化包括增加上游代谢物水平的糖酵解途径和三羧基的周期以及降低三磷酸腺苷(ATP)含量和腺苷酸的能源费用。代谢轮廓的变化引起的维生素C与能源消耗有关强调通过NAD不足和可能最终导致癌细胞死亡。

证实了氢peroxide-mediated抗癌作用的维生素C卷轴等人谁表明,这种维生素是化疗的增效剂索拉非尼在杀死肝细胞癌(HCC)消息灵通的G2细胞(89年]。他们间接地表明,高浓度的维生素C(5 - 20毫米)选择性地产生H₂O₂在癌细胞与正常的同行相比。此外,较低浓度的维生素(1毫米)增强细胞毒性的影响₂O₂模型葡萄糖氧化酶。维生素C对线粒体钙稳态导致钙积累,索拉非尼诱导线粒体去极化和阻止线粒体钙封存。这些在体外研究支持的情况下转移后的肝癌病人显示回归与维生素C和索拉非尼联合治疗。

维生素C是增强对癌细胞的细胞毒性行动在体外金诺芬和鼠标异种移植模型中施加的redox-modulating药物同时针对硫氧还蛋白,谷胱甘肽抗氧化系统90年]。这样的联合行动在三阴性乳腺癌有效,与前列腺素还原酶1 (PTGR1)的表达。

维生素C DNA双链断裂(双边带)的疗效增加感应在人类肺癌细胞培养2 d和3 d球体由博来霉素一种抗癌药物(91年]。维生素C是有效的也在低浓度的博来霉素结合抑制剂的ATM(共济失调毛细血管扩张突变)和依赖dna的蛋白激酶的催化亚基(DNA-PKcs)蛋白质必不可少的双边带修复。

5。免疫系统

免疫系统主要负责预防和对抗癌症。有利影响免疫系统通常已知的维生素C(了92年])。另一方面,细胞毒性先天和适应性免疫细胞是一个破坏性的癌症发展障碍,包括转移(93年]。因此,研究维生素C的作用在癌症免疫系统的活动是合理的,最近审阅和et al。3]。

正常浓度的维生素C在免疫细胞在毫克分子范围内造成其血浆浓度约50μ对应的摄入100毫克每天健康的个体(23]。

实体肿瘤的增长与缺氧有关,所以肿瘤细胞在缺氧条件下必须使用工具来生存。这样的工具之一是低氧诱导因子1 (HIF-1)组成的两个子单元HIF-1α和HIF-1β调节基因的表达与代谢重编程的参与GLUT1、血管生成、抗凋亡机制、干细胞更新,入侵和转移以及治疗抵抗癌细胞的94年,95年]。羟基化的HIF-1α在normoxia诱发其蛋白酶体降解,但缺氧抑制这一过程导致增加HIF-1的稳定和转录活动α。这样的羟基化需要维生素C的最佳活动羟化酶酶(96年]。的许多方面维生素C与免疫系统之间的相互作用与HIF-1/2 [3]。

单核细胞显示高内在浓度的维生素C,可以与低氧诱导因子依赖它们的功能(23]。激活单核细胞的HIF-1/2癌症导致的肿瘤相关巨噬细胞的诱导和发展与免疫抑制和protumor蛋白质的表达导致增加肿瘤入侵和T细胞的抑制;否则,它是有毒的癌症细胞(97年,98年]。

癌细胞的特点是增加抗细胞凋亡,这是主要的癌症引起的细胞死亡抗癌治疗。药物浓度的维生素C在新鲜的人类单核细胞和单核细胞的细胞系Fas-induced抑制细胞凋亡,减少caspase-3的活动,caspase-8, caspase-10, ROS水平降低,增加线粒体膜的渗透性(99年]。

NK细胞分离Gulo^−−/老鼠是人类抗坏血酸盐依赖的模型条件下,其饮食缺乏维生素C 2周,显示下降在体外杀死功效对卵巢癌细胞与动物相比接受全面补充维生素C [One hundred.]。这些细胞分泌干扰素(IFN -少γ)coculturing癌细胞和显示一个下降的表达穿孔素和granzyme B。Gulo^−−/老鼠比控制动物存活时间更短。这是得出的结论是,正常血浆浓度的维生素C对肿瘤细胞NK刺激至关重要。因此,自然的NK活性,拒绝在癌症,可以恢复和维护的膳食补充维生素C。

NK细胞刺激维生素C可能是重要的调整后免疫系统的免疫抑制,因为它发生在骨髓癌症化疗或同种异体造血干细胞移植(HCSCT)在白血病NK细胞重建速度比的T同行(101年]。这样,NK细胞可以提供一个瞬态对感染的免疫力。然而,一些研究表明,补充维生素C导致增加调节性T淋巴细胞的数量和功能可以减少贪污对肿瘤作用后发生HCSCT [102年]。

抗氧化剂,包括维生素C,诱发HIF-1α退化可能强调抗癌这种维生素的影响(103年]。卷轴等人表明,维生素C和抗氧化的导数,ascorbate-2-phosphate (A2P),表达下调HIF-1α在黑色素瘤细胞减少入侵潜力(89年]。费舍尔和迈尔斯表明,维生素C和A2P下调HIF-1黑色素瘤细胞中,这种效果是与减少恶性细胞的性质,包括他们的侵袭性104年]。这些作者没有观察治疗效果与DHA。柯伊伯等人表明,抗坏血酸盐的浓度减少低级的子宫内膜肿瘤和高HIF-1有关α表达和肿瘤大小增加46]。在后续的工作中,这些作者观察到高浓度的抗坏血酸盐在结直肠肿瘤HIF-1水平较低有关α和较低的表达其下游产品(45]。然而,作者只能观察抗坏血酸盐浓度和HIF-1之间的相关性α表达和其他数量他们研究了抗坏血酸盐的水平无法操纵。为了克服这个限制,坎贝尔等人采用C57BL / 6 Gulo^−−/老鼠的饮食补充,33岁,330,或3300 mg / L抗坏血酸盐之前和期间皮下肿瘤生长的黑色素瘤或肺癌105年]。这两种肿瘤的特点是降低抗坏血酸盐的水平。减少观察肿瘤的生长与抗坏血酸盐摄入量的增加导致恢复最佳的细胞内的水平。这些结果支持这一假设的规定需要抗坏血酸盐HIF-1和肿瘤组织这种监管是负的。(33毫克/升)低剂量的抗坏血酸盐也减少了肿瘤生长表明恢复最优水平可以达到抑制肿瘤生长的抗坏血酸盐膳食维生素C。

抗癌作用的维生素C介导通过降低HIF-1活动证实了高等人谁表明,这种维生素抑制人类B淋巴瘤模型prolyl MYC-dependent羟化酶2和冯Hippel-Lindau protein-dependent方式(103年]。很多研究表明HIF-1维生素C的目标可以发挥其抗癌效果,但并不是所有的肿瘤都HIF-1-dependent (106年]。

许多功能的维生素C的动员免疫系统对抗癌症与调节免疫细胞的表观遗传的状况。

6。表观遗传剖面

表观遗传修饰基因组的变化并不与DNA序列的变化直接相关。这些修改可能会改变基因表达模式,包括DNA甲基化/脱甲基,组蛋白的转译后的修改,非编码rna的作用的结果。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶的直接行动使甲基化剂,及其脱甲基作用是自发产生的,被动或催化到一千零一十一年易位(建立)(积极)。

维生素C是显示增强抗癌作用两种表观遗传药物decitabine和azacytidine CRC细胞(107年]。这些药物脱甲基DNA,其中维生素C与管理增加5-hydroxymethyl-2水平 - - - - - -脱氧胞苷(5-hmdC)。这种效应是增加p21的表达肿瘤抑制和诱导细胞凋亡。这些结果表明,维生素C可以支持基于脱甲基的抗癌疗法药物。从10显著影响观察μM细胞中维生素C,所以饮食的补充维生素的作用可以被认为支持表观遗传药物在结肠直肠癌。

透明细胞肾细胞癌(ccRCC)与DNA异常甲基化的胞嘧啶(108年]。谢诺伊等人表明,失去5-hydroxymethylcytoine (5 hmc)与一个更激进的表现型ccRCC表明这一效应可能被视为一个分子诊断或预后的标志ccRCC和潜在的治疗目标109年]。寻找潜在的机制观察效果,作者指出建立的功能失活L-2-hydroxyglutarate (L2HG)中由于删除和underexpression结果L2HG脱氢酶基因。维生素C在0.1和1毫米减少春节恢复全基因组DNA甲基化和激活5 hmc的水平。瘤内5水平的增加引起的hmc高剂量的维生素C与减少肿瘤的生长。然而,交互TET2重组蛋白质与维生素C也观察到这种维生素(10-40浓度相对较低μ米),但目前尚不清楚,临床相关的交互。这项工作表明抗癌效果的维生素C的另一个机制是与它的抗氧化作用。春节的刺激机制提出了维生素C的直接交互维生素与伴随的推广春节春节催化中心折叠导致改善铁(II)回收(110年]。另外,维生素C可以作为辅因子建立刺激的减少他们的活动铁(III)铁(II) (111年]。

维生素C和春节之间的交互的其他方面重要的癌症干细胞是在下一小节中介绍。

7所示。癌症干细胞

恶性肿瘤的特点是内在异质性显示在一个多样的结构和功能不同的细胞。一小部分细胞已被确认为主要负责疾病复发和抵抗治疗。这导致了癌症干细胞的概念或癌症干细胞样细胞癌症治疗的最终目标(112年]。诱导多能干细胞(万能)开辟了一个新的视角建模人类癌症和抗癌细胞和基因疗法(113年]。虽然不是本文的主题直接相关,值得一提的是,据报道,维生素C促进代万能的定义与upregulation epigenetic-related机制因素的组蛋白脱去乙酰基Jhdm 1 a / b (Jumonji C domain-containing组蛋白demethylase 1), JARID1A (Jumonji,丰富互动领域1),和JMJD3 (Jumonji domain-containing蛋白质3)以及春节的蛋白质(114年- - - - - -117年]。

二者的结合治疗强力霉素和维生素C导致根除二者源自乳腺癌MCF7细胞;否则,他们对强力霉素(118年]。认为观察到的效应是由于合成结合治疗引发的杀伤力,强力霉素靶向线粒体呼吸和维生素C-glycolysis。的有效性与强力霉素和维生素C联合治疗癌症的靶向线粒体在后来的研究中证实了阿奇霉素也应用(119年]。

用代谢组学方法,Agathocleous等人表明,人类和小鼠造血干细胞(hsc)异常高水平的抗坏血酸盐与分化(减少120年]。小鼠系统性降低维生素C缺乏抗坏血酸盐合成(Gulo^−−/)增加了肝星状细胞的比例和功能强调,至少在某种程度上,通过减少TET2蛋白质的功能。突变失活TET2基因属于人类leukaemogenesis最早的分子事件,增加肝星状细胞和自我更新121年]。因此,维生素C在肝星状细胞和激活春节蛋白质积累导致leukaemogenesis HSC分数的降低和抑制。

使用可逆RNAi鼠标和细胞培养,Cimmino等人表明TET2不足导致异常的肝星状细胞的自我更新和祖细胞在活的有机体内和在体外被TET2恢复(恢复122年]。这样的效果也得到治疗的肝星状细胞和他们的祖细胞从TET2-deficient获得小鼠维生素C,增加5-hydroxymethylcytosine的形成(图5)。维生素C也抑制人类白血病细胞的集落形成和发展人类主要的白血病patient-derived异种移植。维他命C诱导DNA hypomethylation TET2-dependent基因的表达。维生素C治疗诱导TET-mediated白血病细胞DNA氧化使他们更敏感,保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)抑制。作者通常使用维生素C在250μ米,但在一些实验中,他们在125年观察到的明显效果μM,因此其插值允许投机,维生素C将产生相关antileukemic效应浓度可以达到膳食补充。

5-Methylcytosine可能发生诱导或自发形成脱氨基作用导致其转换胸腺嘧啶和G: T。这种错配是胸腺嘧啶的目标DNA糖基化酶(隔离)的基本切除修复或错配修复(MMR)系统,可能在胸腺嘧啶的地方恢复胞嘧啶。卡塔尼亚等人表明,维生素C调节的一种(狗L homologue-1)蛋白质在人类角质细胞(123年]。细胞补充了维生素C显示更大的对顺铂诱导细胞凋亡的敏感性强调的激活一种/ c-Abl / p73信号通路。除了一个角度使用维生素C增加抗癌药物的疗效,这项工作有助于这个维生素保持基因组稳定性的另一个作用是MMR本金和在实践中唯一一个机制处理复制DNA聚合酶没有纠正的错误。随着基因组不稳定性是癌症的一个重要特征变换,维生素C可能参与致癌作用的基本机制。

金等人表明,高5毫米,维生素C浓度抑制领域的形成,二者的典型,在神经干/祖细胞(NSPCs)和调节一些凋亡基因强调减少谷胱甘肽和河畔⁺(124年]。未分化细胞更敏感的维生素比分化,可能是因为增加表达的基因编码葡萄糖转运蛋白1和3 (Glut1/3)。此外,维生素C诱导更多的DNA损伤比分化细胞未分化二者上的双链断裂。因此,维生素C显示消除二者的潜力。

Ramezankhani等人表明,维生素C抑制多能性因子的表达,包括OCT4A SOX2,和NANOG在乳腺癌细胞系中也是胚胎干细胞特异性miR-302/367集群诱导表观遗传重编程,这是众所周知的,导致许多癌症(肿瘤抑制功能125年]。此外,用维生素治疗增加致癌的乳腺癌细胞的性质,包括他们的侵袭性和抗细胞凋亡。这些影响与表达下调表达有关TET1基因。这些结果证实,春节函数可以扮演一个角色在抗癌策略包括重组和维生素C,维生素C的浓度在这些实验是在100年μg / mL,近的范围可以通过膳食补充。

反对低(做的影响μ米)和高(100 - 1000年μ米)的浓度观察维生素C在癌症干细胞(二者)分馏从人类大肠癌细胞株HT-29 [126年]。在低浓度、维生素C刺激二者扩散,但这并不影响nonstem癌细胞和正常成纤维细胞。在高维生素C浓度,减少二者和nonstem癌细胞扩散的影响更明显比二者在后者的两行。工作没有明确解释这些差异的原因,并进一步具体描述与维生素C二者相关的交互是必要的。

8。转移

转移负责大部分(约。(90%)的癌症相关的死亡127年]。这个过程需要粘附和入侵周围组织和器官的癌症细胞通过血液到遥远的网站和他们的运动,他们发起二次肿瘤的形成。因此,穿透细胞和细胞外车厢由癌细胞转移的必要条件。

胶原蛋白,纤维蛋白原纤维的基本细胞外基质(ECM)和结缔组织,是癌细胞迁移的障碍,必须打破在癌症入侵(128年]。因此,癌症恶化与重构的ECM降解ECM组件由一个控制和许多蛋白质参与了这一过程,包括基质金属蛋白酶(MMPs)的一个家庭zinc-dependent肽链内切酶(129年]。维生素C能促进胶原蛋白合成,它可以影响肿瘤生长,入侵和转移(130年]。

膳食维生素C与脯氨酸,赖氨酸,绿茶提取物被证明抑制入侵和转移以及MMP的分泌在许多人类癌症细胞株和动物模型131年- - - - - -135年]。维生素C和它的四个衍生品,Asc-6-O-palmitate (Asc6Plm) Asc-2-O-phosphate (Asc2P) Asc-2-O-phosphate-6-O-palmitate (Asc2P6Plm)和Asc-5 6-benzylidene (Asc5 6 bz),抑制入侵人类纤维肉瘤的ht - 1080细胞(136年]。此外,Asc2P6Plm管理静脉注射抑制肺转移小鼠注射B16BL6黑色素瘤细胞。这个导数的维生素C是比父母更亲脂性的化合物,所以它的生物利用度可能会更高,这表明合成亲脂性的衍生品的维生素C可以显示一个更有效的抗癌行动比自然同行。虽然这可能适用于每一个lipophobic药物,这些研究提供具体配方和条件孵化一个抗癌策略中重要的维生素C。

维生素C、DHA和D-isoascorbic酸抑制睾丸透明质酸酶的活性和透明质酸裂解酶,酶参与降解高分子量的透明质酸和一些转移性细胞分泌的137年- - - - - -139年]。然而,这些维生素C模拟退化的透明质酸,但砂糖酸,维生素C模拟,抑制睾丸透明质酸酶,但这并不影响物理化学性质和透明质酸的稳定。因此,hyaluronan-related抗癌维生素C的影响不太可能引发的天然化合物存在于饮食。

三阴乳腺癌(TNBC),消极的雌激素和孕激素受体酪氨酸受体激酶erbB-2 (HER2)受体,不应对荷尔蒙或HER2-targeted疗法和高转移潜能和狭窄的治疗窗,所以治疗创新需要TNBC [140年]。Mustafi等人表明,维生素C协同改善bromodomain和extraterminal抑制剂的功效(BETi)在体外和在活的有机体内(141年]。维生素C调节组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1)导致的H3和H4组蛋白乙酰化作用的抑制。口服补充维生素C抑制转移人类TNBC的异种移植小鼠。

甲状腺未分化癌(ATC)是另一种类型的癌症难以治愈,占大多数的人死于甲状腺癌(142年]。维生素C结合胡桃酮(5-hydroxy-1 4-naphthalenedione)抑制迁移,入侵和血管增生细胞系来源于ATC ARO细胞系,从而扰乱epithelial-mesenchymal过渡暗示antimetastatic组合在ATC的属性。是观察维生素C和胡桃酮稳定的氧化还原平衡影响过氧化氢酶,谷胱甘肽还原酶,和超氧化物歧化酶prooxidant指示活动的维生素C,和它的血浆浓度(1毫米)排除饮食应用程序实现这些效果。

9。结论和观点

人类流行病学研究和临床试验不确定补充维生素C的作用在癌症预防和治疗。许多分子的研究表明,维生素C可以至少在两个相反的方法:反和prooxidant。因此,这种维生素的量效关系可以是一个连续函数,例如,U -或j维生素C的摄入量与癌症风险之间的联系。然而,信息剂量的维生素C在队列研究是由一个曾经/永远问卷。

抗癌治疗可以应用与许多化合物,这是不足为奇的交互与其中一些结果维生素C -治疗结果。邹等人表明,维生素C灭活ps - 431 (bortezomib)被批准用于治疗多发性骨髓瘤(143年]。这失活导致维生素C和ps - 431之间的直接交互,导致ps - 341诱导的废除G2 / M逮捕,细胞凋亡,并抑制蛋白酶体。因此,重要的是要检查维生素C的可能性与其他化学物质用于癌症治疗,尤其是当管理多个化疗药物,如造血癌症。

在突破性的研究中,燕等人证实,维生素C在媒体文化迅速氧化。类似的效果必须发生在转基因小鼠这些作者使用。然而,问题在哪里以及如何循环维生素C被氧化在活的有机体内没有解决的研究(144年]。能够控制氧化的维生素C为其治疗用途DHA是至关重要的,需要进一步的工作。

抗癌治疗高剂量的维生素C要求病人去医院经常数周,但事实上,人们很少知道这种维生素注射后的实际浓度。尼尔森等人表明,等离子体的峰值浓度的维生素C转移性前列腺癌患者静脉输液后20.3毫米60 g的维生素消除时间小于2小时(145年]。这些作者得出的结论是,它是不可能保持维生素C的浓度在输液的潜在细胞毒性范围终止后,他们提出了一个与丸加载方案。威尔士等人观察到出现近100%的增长(83比44μ米)的血浆抗坏血酸盐浓度在9个科目与胰腺癌接受每周静脉15 - 125 g抗坏血酸盐与吉西他滨(同时146年]。类似的结果蒙蒂et al。147年]。霍夫尔等人报道血浆浓度的抗坏血酸盐14毫米14各种癌症患者充满维生素(0.6克/公斤148年]。王等人观察血浆抗坏血酸盐浓度可达3毫米36肠胃病人接受每天一次0.2 - -1.5克/公斤,3 h与抗坏血酸盐输液3天(149年]。

这些问题属于抗癌疗法的基本方面与高剂量的维生素C,最近在一篇出色的解决审查由卡尔和库克(6]。这些作者得出的结论是,癌症患者比健康控制,较低浓度的维生素C的最佳给药途径是静脉注入大剂量的维生素,这是一个patient-safe过程。然而,几个问题包括最佳剂量和剂量政权以及干扰其他化疗药物仍然等待答案。

维生素C在癌症中的作用的许多方面尚未解决综述。其中,microorganism-related cancers-individuals可能致癌幽门螺旋杆菌感染较低水平的维生素C在胃酸和血清,维生素可能扮演一个角色幽门螺旋杆菌预防和消除(了150年])。维生素C可以增强抗癌作用的几个化学疗法,但维生素或其类似物可能废除耐药性,因为它显示了DHA的1和2毫米在肺癌细胞抗EGFR -(表皮生长因子受体)靶向治疗(151年]。维生素C也可能扮演一个角色在支持性护理在癌症患者(了152年])。

总之,一些以医院为基础的病例对照研究,研究动物模型缺乏维生素C,在分子层面上和实验工作表明,药理剂量的维生素C可能起到抗癌作用突显出几个不同的机制(表1)。饮食干预与维生素C似乎帮助对抗癌症主要在癌组织明显不足的情况下。

抗癌饮食维生素C的影响在很大程度上是特异性的,它作为其他低分子量抗氧化剂。许多抗癌机制观察在体外和在动物模型验证在设计良好的临床试验不同的癌症。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢Monika Kicinska女士在图准备她的帮助。

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