背根神经节细胞的组织CGRP怎样减少细胞凋亡诱导通过PI3K / AKT High-Glucose氧化应激损伤诱导血红素Oxygenase-1和Nrf-2表达式

文摘

背根神经节(DRG)神经元,这对氧化应激敏感由于其解剖和结构特征,扮演一个复杂的角色在糖尿病膀胱病变的发生和发展。我们调查了假设CGRP怎样的抗氧化和抗凋亡的影响可能是相关的表达Nrf2 HO-1,通过磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / AKT通路,从而减少细胞凋亡和氧化应激反应。这项研究表明CGRP怎样激活PI3K / AKT通路,从而诱导表达的增加Nrf2 HO-1和导致活性氧物种的减少和丙二醛水平,减少神经细胞凋亡。这些影响被LY294002抑制PI3K / AKT通路的抑制剂。因此,监管Nrf2和HO-1表达的PI3K / AKT通路的调控中发挥着重要作用的抗氧化剂和背根神经节细胞凋亡反应high-glucose文化模式。

1。介绍

糖尿病(DM)的患病率显著增加在世界范围内,伴随着肥胖的发生率增加。糖尿病cystopathy (DCP)是糖尿病的主要并发症之一,低尿路(附近地区),和主题经常出现一系列的症状,表现为减少膀胱感觉,增加膀胱容量,膀胱收缩性受损,增加残余尿(1]。

多个因素,包括神经功能障碍,逼尿肌功能障碍,移行细胞或尿道功能障碍,和多尿症,所有的发展贡献DCP (2,3]。背根神经节(drg)作为主要神经元被证实参与糖尿病膀胱功能障碍的发病机制4]。然而,神经功能障碍的分子机制导致DCP基本上仍不清楚,尽管越来越多的证据表明,它与氧化应激损伤5- - - - - -7]。这已经被先前的研究证实在抗氧化剂治疗糖尿病大鼠(8,9]。与此同时,膀胱功能的各个方面,包括最大膀胱容量,膀胱压力、最大膀胱压力,由尿动态测量,部分改善。膀胱功能障碍导致神经功能障碍包括体细胞之间的复杂的和复杂的交互和自主传入和传出通路。一些研究报道之间的密切关系diabetes-induced周围神经病变和膀胱功能障碍(10]。这进一步证实了神经调节治疗排尿功能障碍在糖尿病大鼠(11]。

核factor-erythroid两个相关因子2 (Nrf2)是一个关键的转录因子调节细胞氧化还原内稳态和已经确认发挥神经保护作用在脑缺血再灌注损伤(CIRI) (12]。血红素oxygenase-1 (HO-1)据信参与血红素分解代谢的过程中,直接影响体内抗氧化平衡,也受Nrf2 [13]。pi3激酶/ AKT-mediated通路参与抗氧化和抗凋亡活动通过Nrf2 / HO-1鼠标β肽(14]。最近,据报道,神经营养因子和神经递质可能与糖尿病膀胱功能障碍的发病机理和氧化应激(15]。降钙素相关基因肽(CGRP怎样)是一个37-amino-acid-long监管肽来源于降钙素基因位于染色体11 [16,17]。我们证实,CGRP怎样的表达在背根神经节(drg)对照组明显高于DM组(未出版)。一些研究已经证明了广泛的表达和CGRP怎样在这两种神经元的保护作用和心肌细胞16,18]。与此同时,实验表明CGRP怎样起着举足轻重的作用在调节细胞凋亡和氧化应激通过PI3K / AKT通路(18]。因此,我们推测氧化应激损伤和细胞凋亡的神经元在糖尿病膀胱功能障碍的发病机制中发挥作用。然而,DRG high-glucose条件下损伤的相关机制基本上仍难以捉摸。

我们研究的主要目标是展示(1)high-glucose条件下诊断相关的氧化应激损伤的神经保护效应(2)CGRP怎样与表达增加有关HO-1和Nrf2 pi3激酶/ AKT介导的信号通路。

2。材料和方法

2.1。动物和治疗

女性Sprague-Dawley老鼠(4 - 5周大;南京医科大学动物实验室,南京,中国)称重 提供的是南京医科大学动物实验室,一个标准的啮齿动物的饮食提供水随意。所有协议进行按照江苏省动物研究咨询委员会的指导方针的护理和使用实验动物。实验是南京医科大学的伦理委员会批准。老鼠被杀死在同一小时的一天。

2.2。背根神经节细胞的组织隔离

由颈椎脱位Sprague-Dawley老鼠安乐死,drg从L3无菌收集到S3脊髓水平。drg都碎成小块,与0.25%胰蛋白酶消化(Sigma-Aldrich)(10分钟)和0.1%胶原酶(Sigma-Aldrich)(3 - 5分钟)在DMEM /营养混合物F12 (Gibco) 37°C。离心后,细胞在DMEM / resuspended营养混合物F12培养基含有2% B27(表达载体,卡尔斯巴德,CA)和10 ng / mL神经生长因子(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州)。细胞被播种在96 -孔板(200μL /),产生的密度 细胞/。细胞培养在一个潮湿的孵化器37°C和5%的公司₂。

2.3。DRG细胞模型的建立

培养细胞暴露在25岁,45岁,50岁,100年、200年和400年更易/ L的葡萄糖播种后24小时和48小时。单元格的可行性分析,葡萄糖的浓度是确定为45更易在48 h / L。drg暴露在45更易/ L的葡萄糖和CGRP怎样对待单独或CGRP怎样+ LY294002 (PI3K / AKT抑制剂,10μ米)。上述所有文化都在37°C在湿润的环境中5%的股份有限公司₂孵化器。氧化应激指标,其中包括的活性氧(ROS),丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平,确定培养细胞。

2.4。细胞生存能力分析

DRG细胞的生存能力是决定使用CCK-8测定细胞生存能力分析(一种常见的方法)。CCK-8工具包从Beyotime购买公司(C0040数量),并严格按照制造商的说明。简单地说, DRG细胞被镀在每一个96孔板。媒体(100μL)被添加到每个。在孵化后48小时,10μL CCK-8的解决方案是添加到每个盘子是孵化2 h。的光密度测量在使用标450海里。

2.5。细胞凋亡检测

流仪分析后膜联蛋白V-FITC标记评估细胞凋亡。

48小时的电池使用CGRP怎样使胰蛋白酶化和离心机在4°C 12000 g为3分钟,其次是洗涤染色缓冲区,和再悬浮在绑定缓冲。细胞被沾膜联蛋白V-FITC,紧随其后的是添加propidium碘。样本然后使用FACScan仪器分析凋亡细胞。

2.6。生化评估

所有SOD (mm - 0385 - r1,购自上海Huyu生物科技公司)和MDA (mm - 0386 - r1,购自上海Huyu生物技术公司)实验过程都严格按照制造商的指令中提到的包。破坏细胞或组织溶解产物在12000 g离心5分钟,和上层清液混合检测解决方案和孵化了40分钟在95°C水浴。冷却后,样本在4000 g离心10分钟。每组的光密度值测量和记录光路在450 nm 1厘米。

2.7。测量活性氧的生产

DRG细胞含有5μ摩尔在37°C / L DCFH-DA 30分钟。培养基被删除了,盘子洗了三次0.1更易与L PBS (pH值7.4,英杰公司)消除了DCFH-DA过剩。氧化衍生物的荧光强度使用流式细胞仪进行了分析。各治疗组的ROS值计算相对于控制细胞。

2.8。西方墨点法

西方墨点法用于检验一种蛋白激酶的表达,磷酸化AKT (p-AKT), Nrf2, HO-1。总蛋白(20μg)从每个样本在SDS-polyacrylamide 12%梯度凝胶电泳和转移到硝化纤维素膜(微孔)。5%脱脂牛奶的膜被冲洗30分钟和孵化2 h的缓冲区以下主要抗体:一种蛋白激酶抗体(1:1000年,Proteintech) p-AKT抗体(1:1000年,圣克鲁斯生物技术),Nrf-2 (1: 1000 Proteintech), HO-1 (1: 500 Proteintech)和反β连环蛋白(1:1000年,Abcam)。接下来,他们孵化HRP-conjugated二级抗体(山羊anti-rabbit免疫球蛋白1:5000年,北京中山金桥生物技术有限公司)和可视化使用增强化学发光(ECL)系统(美国皮尔斯,罗克福德,IL)。β肌动蛋白是蛋白质作为参考。

2.9。统计分析

所有的数据呈现的 的意思(SEM)。使用单向方差分析组间的差异进行了分析,其次是两个独立样本测试来比较两组之间的差异,使用SPSS 22.0软件。数据构造使用GraphPad棱镜5 (GraphPad软件,圣地亚哥,CA)。 和 被认为是表明统计上显著的差异。

3所示。结果

3.1。葡萄糖浓度对细胞活力的影响

执行CCK-8试验来确定要使用葡萄糖的浓度范围。葡萄糖浓度低于200更易在24 h / L并不影响细胞的生存能力。接下来,我们培养的细胞在相同的条件和孵化的CCK-8试验48 h后执行。细胞生存能力降低的葡萄糖浓度45更易/ L。背根神经节细胞的组织细胞生存能力降低剂量依赖性的方式增加葡萄糖(图1(一))。因此,我们选择了温和的葡萄糖浓度(45更易/ L)作为high-glucose (HG)文化条件。葡萄糖浓度是类似于在先前的研究19,20.]。表示葡萄糖浓度,细胞的可行性HG + DRG细胞CGRP怎样组相比显著提高HG集团( )。当使用LY294002, HG + CGRP怎样+ LY294002组显示明显减少细胞生存能力比HG + CGRP怎样集团( )(图1 (b))。

3.2。CGRP怎样在DRG细胞凋亡的影响

凋亡细胞数量每组数据所示2(一个)和2 (b)。这是观察到的细胞凋亡high-glucose DRG细胞培养基与对照组相比显著增加( ),然后它减少CGRP怎样治疗后( )。当使用LY294002, DRG细胞的凋亡HG + CGRP怎样+ LY294002组相比明显增加,在HG + CGRP怎样集团( )。

3.3。测量ROS、MDA和SOD水平DRG细胞

HG的DRG细胞ROS水平组对照组相比显著升高( ),后减少ROS水平CGRP怎样治疗( )。然而,与抑制剂治疗LY294002不断增加了细胞内ROS水平相比治疗HG + CGRP怎样( )(图3)。

MDA水平显著增加的DRG细胞HG组相对于对照组( )。与CGRP怎样治疗后,MDA含量显著减少HG + CGRP怎样组比HG组( )。然而,治疗LY294002导致MDA水平的进一步提高而HG + CGRP怎样治疗( )(图4(一))。

没有差别的SOD水平HG DRG细胞组和对照组。然而,HG组SOD活性明显低于HG + CGRP怎样组( )。SOD活性也显著降低了HG + CGRP怎样+ LY294002组相比,在HG + CGRP怎样集团( )(图4 (b))。

3.4。CGRP怎样影响HO-1和Nrf2在DRG细胞蛋白表达

HO-1被认为是热休克蛋白在糖尿病中扮演一个重要的抗氧化和抗凋亡作用[21- - - - - -23]。探讨CGRP怎样减少细胞凋亡在high-glucose DRG细胞培养基,我们调查是否CGRP怎样诱发HO-1的表达。图5显示的表达HO-1 HG组相比明显减少,HG + CGRP怎样组。预处理与LY294002导致明显减少的表达HO-1比HG + CGRP怎样组(图5(一个))。Nrf2 HO-1表达被认为是监管机构(24,25]。因此,我们下一步调查Nrf2在不同组织的表达。Nrf2表达式HG组相比明显减少,HG + CGRP怎样组。Nrf2表达式HG + CGRP怎样+ LY294002组相比明显降低,在HG + CGRP怎样组(图5 (b))。

3.5。PI3K / AKT信号参与HO-1的感应和Nrf2 CGRP怎样表达

最后,我们想阐明Nrf2负责感应的信号通路和HO-1 CGRP怎样表达。一项研究表明,PI3K / AKT HO-1的感应中扮演着关键角色,Nrf2衰减C6,心肌细胞凋亡和肾细胞损伤(24,26,27]。因此,我们调查是否CGRP怎样激活PI3激酶和三组中观察到的一种蛋白激酶表达的没有区别。免疫印迹分析证实,p-AKT的表达水平显著增加的HG + CGRP怎样组比HG组。结果表明,相比HG + CGRP怎样组,p-AKT HG + CGRP怎样+ LY294002组表达水平下调了预处理PI3K / AKT抑制剂LY294002(图5 (c))。

4所示。讨论

在我们目前的研究中,我们评估CGRP怎样在抗氧化作用的影响和antiapoptosis high-glucose文化背根神经节细胞的组织模型。我们的研究结果表明CGRP怎样减毒DRG细胞的凋亡诱导的氧化应激损伤通过增加HO-1的表达和Nrf2 PI3K / AKT通路。据我们所知,这是第一个研究报告,CGRP怎样减少ROS水平HG-induced DRG细胞氧化应激模型。近年来,越来越多的证据表明,CGRP怎样计数器氧化压力,改善膀胱功能,并参与凋亡过程体外(4,18,28]。据报道,多元醇通路增加先进的糖化终端产品(年龄),高血糖诱导激活的蛋白激酶C (PKC)和己醣胺途径通量发现参与高血糖诱导生产过剩的过氧化物(6]。在先前的研究中,我们证实了经皮电神经刺激(十)改善糖尿病cystopathy (DCP)通过upregulation CGRP怎样和营地。然而,CGRP怎样在DCP的发病机制中的作用和CGRP怎样的机制抑制DRG细胞的凋亡high-glucose条件在很大程度上仍不清楚。

DRG细胞具有独特的解剖和结构特征,使其容易容易高血糖的损害(29日,30.]。在我们的研究的第一部分,我们提供强有力的证据对高血糖的作用发展的诊断相关的损害。背根神经节损伤开始我们的研究结果表明,当葡萄糖浓度是45更易在48 h / L。同时,DRG细胞生存能力的逐渐减少和增加葡萄糖的浓度和细胞培养时间。high-glucose文化条件是选择45更易与L依照先前的研究[19,20.]。然而,所需的最小的葡萄糖浓度对细胞凋亡可能是由于不同的实验条件。证据表明DRG细胞培养介质含有高(30更易/ L)葡萄糖浓度进行体外细胞凋亡(31日]。背根神经节细胞凋亡比例的增加和神经突生长降低剂量依赖性的方式与葡萄糖浓度的增加,从0到300更易与L以上控制浓度(31日]。这些结果在一定程度上与我们的一致。

这样一个概念,即氧化应激在糖尿病神经损伤中发挥着关键作用已被证实(2,7,32,33]。抗氧化酶的水平被认为是氧化应激损伤的重要指标。进一步探讨氧化应激的状态,我们测量了ROS水平,MDA和SOD。

我们的报告表明,活性氧的水平和MDA在HG诊断相关组显著增加而控制。SOD活性显著降低了HG的诊断相关组相比,控制。罗素等人建议,而暴露在45更易与L葡萄糖,背根神经节细胞的活性氧产量在150更易与L葡萄糖显著增加(34]。这可能确认DRG细胞诱导的氧化应激损伤葡萄糖与葡萄糖的浓度有关。它已经被先前的研究证实glucose-mediated背根神经节细胞氧化应激导致的损伤(35,36]。另本研究的发现是,与CGRP怎样背根神经节细胞的治疗可以抑制氧化应激反应。CGRP怎样作为抗氧化介质,参与各种疾病(18,28]。这篇文章表明,活性氧的水平和MDA CGRP怎样被推翻的HG + CGRP怎样组相比,在HG组。同时,DRG细胞凋亡的HG + CGRP怎样组相比降低了HG组。这是与以往的研究一致显示抗氧化剂的应用在预防DRG神经元死亡(19,37]。但是先前的研究表明CGRP怎样配合P物质抑制杀菌作用和诱导B16F10细胞的凋亡。凋亡蛋白的表达与CGRP怎样的浓度(38]。所以我们推测CGRP怎样的行动是与它的浓度和接触时间。

Nrf2是氧化还原体内平衡的主监管机构和一个关键的转录因子调节一系列广泛的抗氧化基因,如HO-1。HO-1 Nrf2的下游目标,以我们的研究调查抗氧化功能。Nrf2-Keap 1复杂的分离,这是通过一个或多个上游激酶调节,包括PKC, PI3K / AKT,和MAPK,最近被检查39- - - - - -41]。PI3K / AKT被认为是一个主要的途径移植Nrf2活性的(42]。在我们的研究中,我们讨论了Nrf2 HO-1表达式和凋亡的作用和抗氧化功能的DRG细胞PI3K / AKT通路诱导HG。我们发现CGRP怎样PI3K / AKT激活和Nrf2和HO-1的表达增加,从而改变抗氧化酶的活性,最后,衰减DRG细胞的凋亡。这一结果表明,PI3K / AKT通路部分调节Nrf-2表达式,这是依照之前找到H9c2心肌细胞(43]。类似的机制提出了一项研究报告PI3K / AKT通路的激活阿托伐他汀在位置Ser473通过一种蛋白激酶磷酸化,从而介导Nrf-2激活(25]。我们的研究表明drg处理高葡萄糖都有明显的氧化应激增加,如图所示,过量的活性氧和MDA生产。然而,cotreatment CGRP怎样显著衰减高葡萄糖引起的氧化损伤的增加反映在MDA和SOD活性以及随之而来的减少ROS水平。

5。结论

总的来说,这项研究首次表明CGRP怎样调节氧化应激损伤high-glucose-induced DRG细胞模型中通过PI3K / AKT通路的激活和增加Nrf2和HO-1的表达。CGRP怎样可能有用的辅助治疗糖尿病神经病变在未来,由于它的抗氧化和抗凋亡的作用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突与本文的关系。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金,批准号。81230007和81230007。

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