文摘
线粒体细胞器代谢活跃,产生大量活性氧,与衰老和退化性疾病。近年来,特别关注已经穿上mitochondria-targeted抗氧化剂,减少活性氧的浓度,帮助减轻氧化损伤的积累和老化有关。MitoQ是mitochondria-targeted抗氧化剂,据报道,支持健康老龄化。本系统评价的目的是调查MitoQ对氧化的影响结果与衰老有关。predeveloped搜索策略是对MEDLINE(奥维德),运行EMBASE(奥维德)和CINAHL数据库,识别感兴趣的10255篇文章,其中27完成检查后使用。三个结果有足够的数据来meta-analyse硝基酪氨酸浓度(190只动物,SMD−0.67, 95%可信区间(−1.30−0.05), )、膜电位(63只动物,MD 11.44, 95%可信区间(1.28 - -21.60), )和蛋白质羰基含量(182只动物,SMD−0.13, 95%可信区间(−0.44,0.18), )。MitoQ干预产生了显著减少硝基酪氨酸浓度和膜电位增加。MitoQ可能减轻氧化应激的一些好处与衰老有关。
1。介绍
衰老,一个不可避免的生理过程,特点是一般的生理功能下降导致的发病率和死亡率。下降的具体原因仍不确定,虽然各种证据表明氧化损伤和线粒体衰退是一个基本驱动力这个过程(1]。持续内生氧化剂产生时造成损害的可能的原因是与年龄相关的赤字在线粒体功能和通用所有老化引起的生理下降生物(1]。
细胞之间的假设关系下降和活性氧(ROS)已经在老化的自由基理论探索,这表明人类寿命和退行性疾病与不良活性氧对细胞结构和功能的影响(2]。一旦产生,ROS和脂质发生反应,蛋白质,这些大分子核酸导致氧化损伤,随着时间的推移导致衰老的过程(3]。各种生物标记被用来测量营养食品的氧化损伤的影响研究,包括脂质过氧化、抗氧化活性测定,抗氧化酶活性、DNA损伤(2,4,5]。7,8-Dihydro-8-oxo-deoxyguanosine (8-oxo-dG)是一种最丰富、特征明显的DNA损伤引起的活性氧(3]。
线粒体是体内新陈代谢最活跃的细胞器,是能源生产的主要来源和氧化磷酸化6]。氧化磷酸化,在能源生产,导致活性氧的生产。特别是超氧化物自由基在线粒体中创建通过非酶的手段当电子从各种复合物发生泄漏,随后与氧分子结合(7]。其他感兴趣的ROS标记线粒体。丙二醛(MDA)是作为一个产品形成的脂质退化和诱变在本质上是由于其创建DNA加合物的能力。这也是一个线粒体毒素,抑制呼吸作用和酶催化8]。作为活性氧的主要生产国和主要目标,线粒体衰老被认为发挥重要作用。
硝基酪氨酸(3 nt)是一种生物标志物的蛋白质氧化产生的硝化蛋白质残留,改变蛋白质结构和功能(9]。在体内氧化应激、过氧亚硝基生产产生的一氧化氮、超氧化物之间的反应,可能会增加。过氧亚硝基负责硝化酪氨酸残基的蛋白质。因此,硝基酪氨酸在血浆蛋白的存在被认为是一种间接的证据过氧亚硝基生产和一个表明氧化应激(9]。蛋白质羰基发生脂质过氧化反应和与人类许多慢性疾病相关联10]。线粒体膜电位也是需要考虑的一个重要因素,因为它会影响能源生产以及细胞器营业额和消除11]。膜电位被用作代理线粒体功能的标志,这自然会随着年龄的增长而减少(3]。
一般来说,减少ROS的浓度,从而潜在的破坏能力,提出,可以推迟衰老过程。这个概念激发了大量营养物质,旨在减轻氧化损伤,特别是在线粒体(12]。
降低线粒体氧化损伤,许多mitochondria-targeted抗氧化剂已经开发出来。MitoQ就是这样一个mitochondria-targeted抗氧化剂,包括醌基与triphenylphosphonium (TPP)增长一半的十烷基链(13]。目前,MitoQ对氧化应激的影响是不确定的,主要研究在研究小参与者数量(13]。因此,这个系统综述的目的是调查的影响MitoQ氧化应激和老化的标志,这可能是未来人类临床试验的基础。
2。材料和方法
2.1。搜索策略和选择标准
文献搜索调查MitoQ氧化应激相关的影响衰老标记物在临床和临床前试验进行了使用已创建的搜索策略。搜索策略包括以下概念:MitoQ和醌衍生品,氧化应激标志物,和线粒体,优化每个数据库使用布尔操作符。数据收集从以下数据库:MEDLINE(奥维德),CINAHL和EMBASE(奥维德)。数据库艾湄湾和EMBASE经典也认为但由于艾湄湾被排除在外的缺失MitoQ-relevant文章和EMBASE经典分类文章从1947 - 1973年期间MitoQ尚未合成。使用的策略的使用医学主题词(网格计算)在可能的情况下,但在情况下网格任期是无效的在一个特定的数据库,一个等价的词被替换下场。文章从搜索获得被标题和摘要,然后筛选和重复的删除。247年全文文章仍然被接受两位作者(VS和RN)独立基于预定义的纳入和排除标准。入选标准如下:(1)动物或人类研究(2)安慰剂干预或控制(3)交叉或平行设计(4)随机对照试验(RCT)(5)研究测量脂质过氧化作用,氧化损伤,或者二级结果的措施之一
研究被排除在外,如果细胞为基础,缺乏推论统计(标准误差(SE) /标准差(SD)或值),或者数据无法准确提取。确定的一篇文章中包含或排除如果两位作者取得了共识。在分歧的情况下或如果作者文章的不确定的地位,第三作者(AB)做出最终决定。18岁之后,文章包括了数据分析(见图1)。预期结果如下:(1)主要的结果(我)脂质过氧化(丙二醛(MDA),硫代巴比土酸活性物质(TBARS) rinary 8-epi-prostaglandin-F2α(8-epi-PGF2α),尿8-hydroxydeooxyguanosine (8-OHdG)(2)氧化损伤(DNA / RNA损伤)(2)二次结果(我)蛋白质羰基含量(2)抗氧化剂酶(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性或浓度)(3)线粒体膜电位(iv)抗氧化活性(收紧和氧自由基吸收)(v)3-Nitrotyrosine(vi)一氧化氮浓度(3)基因的结果(我)基因相关的氧化应激反应和/或抗氧化活性(Nrf2, Hmox1、Sepp1 Srxn1)(2)活性氧代谢(Sod2 Fmo2, Ucp2)
3所示。数据收集和评估偏见
两位作者收集的数据是独立(VS和RN)。数据在图形格式,情节数字化仪软件被用来精确地提取数据(两位作者分别提取均值和各自的推论统计,如果有差异,两者的平均值是使用)(来源伪造、GNU库许可证版本2.0)确认收集的数据。在研究(即提供一系列的特征。,150 - 200克),中间值使用。相反,如果样本量的研究提供了一个范围,较低的数字是利用防止压倒性的。控制数据,作者提取的值最接近可能的变量;例如,当控制、高脂肪饮食和高脂肪饮食+ MitoQ,高脂肪饮食是作为“控制。“如果数据中位数和四分位范围,提出了该论文的通讯作者是均值和SD的联系。一位作者(14)是联系和提供了均值和SD的结果。
审查的摘要和全文检索系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南(棱镜)[15]。收集的数据包括参与者的特点和研究,干预类型和剂量,研究描述/概述/设置,学习招聘,偏见,和结果的风险。
使用以下6类,2评论者(RN和VS)完成了评估每个自学的偏见的风险:(1)序列生成(2)分配隐藏(3)基础垫层(4)丢失的结果数据(5)的风险报告的偏见(6)其他来源的偏见根据SYRCLE偏见的风险工具动物研究[15]
3.1。数据合成
文献报道的平均数标准误差(SEM)被转换为SD之前分析的平方根乘以样本容量。结果提出了控制的关系,和控制缺乏推论信息,同样的SD的发明是用来控制。MitoQ剂量之间的不同研究的单位,所以提高清晰的解释,所有剂量都转化成一个共同的指标(mg·−1)。十个研究[16- - - - - -25]报道MitoQ浓度摩尔,摩尔质量的补充活性成分(680 g·摩尔−1)被用来将该值转换成mg·−1。剩下的研究(14,26- - - - - -32]报道剂量每公斤体重;在这种情况下,主题平均体重是用来将该值转换成mg·−1。
3.2。数据分析
结果措施从三个或更多的出版物和数据,进行分析与评估管理软件(版本5.3)。结果以不同单位时,学习效果大小计算从标准化意味着差异。另外,当一个结果在相同的测量单位,平均差被利用。池数据时,采用固定效应模型,除了当异质性分数(希金斯分数)大于60%,其他因素的随机效应模型,在协议模型类型(15]。主题研究使用相同的参与者的数量时人为地降低分析降低效果相同的主题,在膜电位进行了荟萃分析(27]。
4所示。结果
4.1。研究选择
个人筛选后的10255篇文章,文章的标题/抽象不属于审查删除了247篇文章。两个评论家(VS和RN)评估剩下的文章,其中27后被包括相互共识。棱镜图列出选择过程,包括研究的数量在每个阶段和排斥的原因,提出了在图1。
4.2。研究特点
的特点的研究,包括荟萃分析如表所示1。总之,所有的研究都是相关的,用并行设计。的研究进行了一系列的国家,包括英国七(11,18- - - - - -20.,26- - - - - -28在美国),八(16,17,21,22,29日,33- - - - - -35在法国)、3 (30.,31日,36),两个在印度(23,32),一个在新西兰37],乌拉圭[24),中国(38)和新加坡(25]。共有13个动物研究MitoQ作为补充,可以溶解在饮用水(16,17,19,20.,32,35)或添加的啮齿动物的饮食(18,26,31日]。人类的一项研究提供MitoQ作为膳食补充剂(33,进一步研究使用MitoQ作为股票的解决方案(25]。静脉输液(剩下的结合14,17,21,22,28,29日),管理MitoQ。
MitoQ剂量变化的范围从0.1 -340 mg·−1。七个研究使用MitoQ剂量低于50 mg·的一天−1(14,25- - - - - -29日,33),7个研究使用MitoQ剂量高于50,但低于300 mg·天−1(16,20.- - - - - -22,30.- - - - - -32),和5研究MitoQ剂量300毫克以上·天使用−1(17- - - - - -19,23,24]。
主要研究可以分为三个时期。敢et al .,洛斯et al .,鲍威尔et al。14,28,29日)有一个干预持续时间在24小时;九个研究1 - 8周的时间(16,17,22,24- - - - - -26,31日,33),和六项研究有一个干预8-28周时间(18- - - - - -21,32,35]。研究不同的报告结果,尽管他们的所有测量至少一个预定的主要或次要的结果。
六篇文章包括雌性动物(17,18,20.,21,23,24),而其余所有男性受试者使用。Sprague-Dawley老鼠繁殖主要是用作介入主题,6篇文章(14,23,26,27,30.,31日),包括他们。C57BL / 6小鼠第二常用品种的动物,有四篇文章16,19,20.,28),包括他们。
27个研究包括七个研究测量蛋白质羰基含量,(17- - - - - -19,23,25,28,32),6个测量3 nt, (20.- - - - - -23,26,35),和三个每个测量MDA (23,29日,33)和四个膜电位(27,30.,31日,38]。剩下的各种研究报告的结果的措施。
4.3。3-Nitrotyrosine
八项研究报告3 nt, (16,20.- - - - - -24,26,35),由于蛋白质氧化,总计190只动物,MitoQ干预( )或控制( )。改变3 nt的荟萃分析显示在图2。MitoQ补充也显著减少3 nt浓度( )。
4.4。膜电位
四个研究报道的膜电位,27,30.,31日,38),总计62只动物,MitoQ干预( )或控制( )。MitoQ显著增加膜电位( )(见图3)。
4.5。蛋白质羰基
八个相关报道蛋白质羰基含量,总计182只动物,17- - - - - -20.,23,25,28,32]。所有参与者MitoQ干预( )或控制( )。MitoQ治疗往往有利于减少蛋白质羰基含量变化是统计学上并不显著(见图4)。
4.6。其他结果
剩下的结果数据不足meta-analysed显示在表中2。一般来说,脂质过氧化作用生物标志物与MitoQ待遇较低,剩余的措施不清楚。三个研究报道MDA (23,29日,33),共计42个动物或人类,MitoQ干预( )或控制( )。一些研究报道结果相关基因的结果。
4.7。偏见
总之,四个研究报告足够分配参与者的序列治疗(25,27,30.,33),而剩下的16个没有国家分配的方法,因此不清楚偏见。
同样,两项研究报道的令人满意的方法隐藏分配(25,33),剩下的归类为高风险,因为方法没有被研究人员报道。
所有的研究都是单盲相关除了洛斯et al ., Ng et al .,和尖刻的et al。25,27,33),采用双盲个随机对照试验设计。因此,三双盲相关很低眩目的偏见,而其余高或不清楚眩目的偏见。大多数研究没有在研究期间提款/动物死亡;因此,没有结果的数据不见了。Ojano-Dirain et al。35)报道,每组1 - 2小鼠死亡但这并不匹配的区别,所以这项研究是归类为不清楚。此外,西班牙等。24)没有提供确切的数量每组的主题,所以被归类为不清楚。
“其他偏见”的主要来源是资金的宣言。的两个研究是由商业利益,研究人员和资助者之间的安排并没有定义。(18,28]。此外,美世et al。18)宣布控股股票的利益冲突也在澳大利亚药品生产MitoQ。因为它是不可能确定影响冲突可能对这两个研究中,他们都是分配风险很高。其余18研究分配偏差风险很低因为作者没有利益冲突的声明和资金似乎是独立的第三方MitoQ既得利益。
5。讨论
本文研究了MitoQ在氧化应激标志物的影响与衰老有关。我们的发现表明MitoQ 3 nt含量显著降低。这是感兴趣的蛋白质残留已被证明的硝化抑制酶催化(7),所以MitoQ可以促进细胞过程的效率以及帮助减少活性氧的浓度。需要特别注意的是manganese-dependent超氧化物歧化酶(MnSOD)蛋白质,由3 nt和作为抑制线粒体超氧化物清除剂,防止形成的氢氧离子是一种强大的氧化剂。MnSOD upregulation一直与平均寿命的增加(39和降低内皮功能障碍与衰老40在动物模型。这预示着积极作用对人类衰老;然而,大多数的真正作用仍然是未知的研究在动物身上进行的。
线粒体膜电位可以显著提高MitoQ政府后,显示一个upregulation线粒体的功能能力的补充。线粒体膜电位是常用的指示功能状态(11]。膜电位起源于一个质子梯度建立在线粒体内膜通过氧化磷酸化驱动器ATP生产。而降低了膜电位(去极化)显示损坏,线粒体功能失调,不能满足细胞能量的要求,增加了膜电位(超极化)显示功能能力的提高和工作开展。
四篇文章(27,30.,31日,38)调查发现MitoQ对膜电位的影响;然而,洛斯等人提供数据subcategorised通过器官都包括在分析中。这是一个有趣的焦点为洛斯等人进一步的研究表明,有一个器官之间的结果变化可能表明MitoQ某些领域的作用机制有亲和力的身体,可能允许目标反应系统性疾病。虽然器官由MitoQ亲和力的概念尚未完善,值得进一步研究。
氧化修饰形式的蛋白质积聚在老化、氧化应激,在某些病理条件下,研究了一段时间41]。蛋白质羰基累积的损伤所引起的氧化损伤标记蛋白质。蛋白质羰基含量作为MitoQ好调查的结果,有七个文章报道。根据我们的数据,MitoQ对蛋白质羰基的影响微不足道,与变量之间的研究结果。
MDA是一个重要的DNA诱变剂,它也更模糊的氧化结果和似乎没有详细调查,只有三个来源的研究,两个动物和一个人类。
脂质过氧化作用生物标记不是meta-analysed补充MitoQ时低。抗氧化防御酶,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),是至关重要的分解氧化磷酸化的有害的终端产品,和我们的数据表明,补充MitoQ几乎没有影响抗氧化酶和活动内容。它是有用的考虑,提供MitoQ似乎并不表达下调抗氧化酶活性,因此函数至少维护。不同的影响结果与MitoQ ROS,线粒体DNA损伤和氧化应激相关基因表达。
没有显著差异的结果指出在不同动物品种。一系列动物实验模型中使用了包括文章;然而,特别感兴趣的,是致肥模式30.,31日)或高脂肪的西方饮食模式(18),尽管没有明显的氧化应激模型之间的区别是表示。
推荐的商业剂量MitoQ 10毫克/天(从制造商的网站);然而,大多数的包括研究达到或超过推荐的剂量,承认推断一个人建议动物研究是很困难的。MitoQ达到行动TPP阳离子通过,这是运输到线粒体基质的膜电位(42]。一旦在线粒体内,是减少泛醌二通过呼吸链复杂,现在能够提供电子交易与氧化物种的抗氧化效果。然而,分子的生物利用度必须考虑:MitoQ是口头,首先受到通过新陈代谢消耗(43的肝脏和胃,这意味着补充进入体循环的数量将减少剂量。生物利用度和交付行动已经建立了网站,引用文献中,至少在vivo (44];然而,交付MitoQ骨骼肌线粒体在人类参与者尚未进行。
必须指出所有研究提供MitoQ条件下的压力;然而,这反过来可能增加活性氧的量在受试者由于慢性psychoemotional压力(45]。因此,ROS浓度可能影响取决于长度的研究和研究模型,动物的特征,如闭锁条件,照明,喂养规律,和人类的相互作用可能导致上述变量度psychoemotional压力。生活条件的动物主题是考虑的一个重要变量;然而,效果似乎并不明显的研究设计,报道的文章,注意类似的模式:即标准啮齿动物食物、饮用水随意,和12小时光/暗周期。这种模式的典型的消费者不太可能代表MitoQ补充,所以提出了一个问题是否MitoQ效应将改变当应用于人类的模型。
MitoQ似乎需要一个高水平的剂量诱导毒性。当通过静脉注射方式管理,动物主题MitoQ治疗能够放弃没有任何毒性MitoQ 20毫克/公斤(44]。口头、动物用MitoQ溶解在饮用水在500μ米(339毫克)没有副作用,但毒性报道10天后的干预的用量大于2毫米(1357毫克)46]。这表明MitoQ耐受性良好,商业产品的用量也在治疗范围内。有趣的是,老鼠与500年美联储μM MitoQ / 6个被报道的积累MitoQ心中(113 pmol / g)和肝脏(20 pmol / g) (44]。因此,看来MitoQ承诺针对活性氧产量与心脏相关失误谨慎建议在这些条件对缺血MitoQ对心脏节律的影响是未知的。
6。结论
这是第一次的系统回顾和荟萃分析MitoQ对氧化应激的影响与年龄相关的结果。研究结果表明MitoQ干预可以减少硝基酪氨酸浓度和改善线粒体功能的膜电位。而蛋白质羰基含量较低MitoQ治疗,结果是无关紧要的。动物研究主要是用于综述,作为重要的临床前数据;然而,这些结果提供进一步的依据和方向进行人体临床试验。
信息披露
商业资助者没有输入的研究设计,完成和出版写。
的利益冲突
作者报告无利益冲突。
确认
这项工作得到了奥克兰大学医学和健康科学学院暑期科研资助和uniservices商业格兰特,支持的澳大利亚制药(批准号36462.001)。契约,作者支持发布结果不管结果。