计算研究应用于类黄酮对老年痴呆症和帕金森疾病

文摘

神经退行性疾病,如帕金森症和阿尔茨海默氏症,可以理解为通过基因,细胞和多因素病理生理机制。等天然产物黄酮类化合物已报告在文献中有穿过血脑屏障的能力,降低此类疾病的进展。本文报告在网上酶目标研究和天然产物抑制剂用于治疗帕金森症和阿尔茨海默疾病。在这项研究中,我们评估39类黄酮分子的属性和使用预测在网上对接研究,比较反对7标准参考化合物:4对帕金森症和3对阿尔茨海默氏症。奥西里斯分析显示大部分的类黄酮没有毒性和良好的吸收参数。帕金森对接结果使用选定的类黄酮和标准有四个蛋白质显示类似的结合能,表明该化合物8-prenylnaringenin europinidin,表儿茶素没食子酸盐,homoeriodictyol capensinidin, rosinidin潜在带来必要的候选药物药理和结构属性。阿尔茨海默氏症对接结果表明七39类黄酮的研究,被那些最好的分子对接结果,没有毒性风险,和拥有良好的吸收率(8-prenylnaringenin europinidin,表儿茶素没食子酸盐,homoeriodictyol, aspalathin,紫铆素,和norartocarpetin)的目标分析,是类黄酮具有最充分的药理档案。

1。介绍

神经退行性疾病(ndd)出现神经元结构和功能的逐步丧失,导致肌肉无力和恶化的身体的生理功能1,2]。在这个过程中,postmitotic细胞经历细胞死亡,从而导致细胞凋亡信号和进一步氧化应激(3]。除了神经元损失,其他病理基因,生物化学和分子因素影响疾病的发展。最近的研究表明蛋白质的存在影响的大脑(参与ndd的过程),用修改后的物理化学性质4]。ndd包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),亨廷顿病(HD)、精神分裂症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),癫痫疾病,和头部损伤以及其他系统性疾病(5]。

天然生物活性化合物的植物化学物质是一个多元化的集团植物;它们包括类黄酮、生物碱、萜类、木脂素类和酚类化合物。因为他们有一个广泛的化学、生物化学和分子特征,植物化学物质,是治疗ndd相当大的兴趣。植物化学物质是有前途的候选人为各种病理条件涉及调制多种信号通路和作为抗氧化剂和抗炎剂(6),代理与癌症和神经退行性疾病7- - - - - -9),或作为抗真菌药物(10]。几项研究已经解决的保护活动自然衍生品如生物碱应用于神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症(11];染料木素带来的神经保护作用[12,13];hesperetin提出了强有力的抗氧化剂和神经保护作用[14];槲皮素(15)和氧杂蒽酮多功能活动对阿尔茨海默病(16]。

类黄酮配合ndd概要文件,在一个过程依赖于抑制脂质过氧化,抑制炎症介质,调节基因表达,和抗氧化酶的活化,类黄酮有助于维持神经元的内源性抗氧化状态,保护他们从神经退化17,18]。根据它们的化学结构,他们分成几个类别包括黄烷醇、黄酮醇、黄酮、黄烷酮类,异黄酮,花青素和类化合物(19]。

本文主要关注黄酮类化合物中发现文学anti-Parkinson和anti-Alzheimer活动,包括目标参与每个疾病的退化过程。分子对接研究细节相关的结构参数,最好对这些化合物的活性。本研究促进知识应用到两个ndd关于类黄酮结构增强和药效团参与受体蛋白质的复杂。

2。帕金森病

帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病在全球范围内已经大幅增加,没有治疗的证据(20.,21]。PD报道是位于黑质多巴胺能神经元的损失(SN)和影响1 - 2%的人超过60岁的人(22]。估计疾病的范围从5到35个新病例每100000人(23];这个随着年龄的增加24]。帕金森病的患病率明显增加,确凿的一倍到2030年(25]。

描述PD,进步的多巴胺(DA)神经元的变性导致损耗的纹状体多巴胺和路易小体的形成黑质(SN) PD的主要运动损伤神经病理学的相关性。症状包括静止震颤,刚性,动作迟缓,步态困难,姿势不稳定,和行为问题(26];nonmotor症状包括抑郁,焦虑,情绪变化,认知障碍,睡眠困难,和嗅觉功能障碍(27]。有几项研究报告(神经退行性因素,如神经炎症28)和细胞毒性等因素摘要意思,不,ROS,肿瘤坏死因子(29日]。

帕金森病的治疗重点是卡比多巴替代多巴胺,左旋多巴的药物,单胺氧化酶B抑制剂,多巴胺受体激动剂,catechol-o-methyltransferase抑制剂,抗胆碱能类,金刚烷胺(30.]。左旋多巴是最用药物治疗帕金森病(31日]。然而,这些药物引起许多副作用32,他们通常导致其他并发症,但没有治愈或阻止疾病进展。寻找新的治疗药物没有副作用是至关重要的。

使用天然产物对PD近年来愈演愈烈,主要成分来源于植物,因为它们是已知的副作用比合成化合物(33,34]。这些进步在PD给疾病的治疗机会有效管理,导致症状控制和改善病人的生活质量,往往几十年来在疾病的发作。

2.1。分子对接应用于帕金森病的天然产品

加入一个特定的分子对接研究是基于配体受体区域,提供关于构象信息,定位,在受体部位和组织(35]。研究利用计算化学预测神经退行性疾病的潜在抑制剂已报告在文献[36- - - - - -38],研究涉及分子对接已报告在文献中对帕金森病和类黄酮衍生品(39]。

Desideri et al。40]报道了在体外和在网上活动的一系列人类单胺oxidase-B homo-isoflavonoids作为强有力的抑制剂。提供更好的在体外结果比标准的药物,司立吉林,(E) 3 -(4 -(二甲胺基)苯亚甲基)chroman-4-one (E) 5, 7-dihydroxy-3——(4-hydroxybenzylidene) chroman-4-one还演示了选择性和高效能在网上研究中,氢和疏水键相互作用的活性部位。

我们研究小组应用ligand-based-virtual一起筛选结构虚拟筛选(对接)469年的一项研究夹竹桃科家族的生物碱的人工疼痛抑制活动(41]。结果,9生物碱提供更好的抑制资料对帕金森症和阿尔茨海默氏症(19-dihydro-11-methoxycondylocarpine dihydro-cylindrocarpine, 14日,迪(demethoxycarbonyl) tetrahydrosecamine tetrahydrosecamine, 16-demethoxycarbonyltetrahydrosecamine, 16-hydroxytetrahydrosecamine, usambarensine, 4 ,5 ,6 ,7-seco-angustilobine 17-tetrahydro-usambarensine-N-oxide, 6日)被选为未来的研究。

包尔和Rajiniraja42)进行分子对接研究利用槲皮素等黄酮类化合物,儿茶素(EGCG)和acacetin预测抑制活性和抑制酶的能力α-核蛋白。结果表明,类黄酮低能量现值与残留Lys45交互,Lys43, Lys32, Val40,这种蛋白质必不可少的活动。

在网上研究包括帕金森病抗炎活动也已针对新颖生物活性化合物。为抗炎活动作为一般规则,氢和π- - - - - -π疏水相互作用的活性部位高分子化合物是必不可少的。Madeswaran et al。43]9类黄酮的抑制活动报道(esculatin莫林,柚苷配基,花旗松素,大豆苷、染料木素、东莨菪亭,galangin,和silbinin)对人类脂肪氧合酶的酶。莫林的类黄酮素相互作用特别是Azelastine相似,脂氧合酶抑制的类黄酮已经在文献中报道的活动,因此定义氨基酸Tyr359, Gln358, Gln539对这些化合物的活性至关重要。

2.2。目标在帕金森病

2.2.1。腺苷一₂受体

腺苷酸受体G protein-coupled受体超家族的成员,被认为是多种疾病的潜在治疗的目标。腺苷结合四种蛋白受体称为₁,一个₂,一个_{2 b}和一个₃大脑中都有分布。一个₂有一个更具体的和丰富的基底神经节的分布。这种受体选择性分布可以帮助保证更少的副作用,使nondopaminergic对手更有前途的治疗PD (44]。

的一个₂腺苷受体(₂AR)是基底神经节中高度表达,取决于Gs和其他蛋白质相互作用的信号解释(45]。在哺乳动物中,这种蛋白的高表达在基底神经节的纹状体,与多巴胺能传播的监管的重要路线(46]。的一个₂受体亚型礼物信号激活的丝氨酸/苏氨酸激酶(47,48],它调节的磷酸化ionotropic谷氨酸受体(49,50]。的一个₂受体可能提供改善电机PD患者的异常,通过控制hyperphosphorylation glutamatergic受体。

事实上,五₂受体拮抗剂正在临床试验(第三阶段我)帕金森病,和其他对手已报告在文献[51]。这些受体的使用是由于各种临床前研究表明,adenosinergic神经调节对抗多巴胺能神经传递等方面与运动控制有关。的腺苷₂受体激活腺苷酸环化酶和某些电压特异性Ca^{2 +}渠道(52]。这些受体表达在glutamatergic gaba ergic神经元和神经终端(53]。

史瓦西et al。54)提出了一个anti-Parkinson活动反应机制₂受体。在正常的状态下,在黑质多巴胺神经元的发现和作用于两种受体:D1受体(直接刺激途径)和D2受体(间接抑制途径)。腺苷,发布的₂在D2受体,刺激神经元受体途径。在退化的过程中,在PD,中枢神经系统(CNS)变性块的纹状体多巴胺,从而增加GABA的抑制性影响,因此缓解PD电动机赤字。

纹状体区域的限制表达有助于PD患者的副作用(55- - - - - -57]。几项研究已经报道nondopaminergic的活动₂受体拮抗剂(58,59),一个好的目标anti-Parkinson药物的发展。

2.2.2。α-核蛋白

一个140个氨基酸的蛋白质,α-核蛋白通常位于突触前终端(60,61年]。α-突触核蛋白代表路易体中含量最丰富的蛋白质(磅),胞质内含物中发现PD和磅痴呆(精神的小黑裙),这有点理解生理学。-核蛋白的家庭有三个成员,α-核蛋白,β-核蛋白,γ氨基酸-核蛋白,从127年到140年,大约有55 - 62%的同源序列,在哪里α和β有一个相同的carboxy-terminal域。这些蛋白通常存在于神经终端,接近突触囊泡;β-synucleins存在于几乎所有的神经细胞(62年]。

在影响的因素α-核蛋白异常,遗传因素(蛋白基因、PARK3 PARK4位点突变)和环境因素(氧化损害)往往会导致错误的订购和构象α-核蛋白丝(63年]。

最近的研究报告的丙氨酸,苏氨酸突变蛋白基因的位置53造成一种罕见的和家庭的PD在四个家庭64年]。这种突变的识别常染色体显性遗传性帕金森症导致的家庭发现PD病理的新目标。

Olanow和Brundin65年)提供的证据αPD -核蛋白活动prion-like蛋白质作用,从而提出新的研究发展的抑制剂。最近的研究报道的两倍或三倍α-核蛋白基因会导致类似的PD (66年,67年]。诱变研究参与α-核蛋白响应关联和加强假设突变参与PD的发病机制。

2.2.3。Catechol-O-Methyltransferase

也称为COMT,酶catechol-O-methyltransferase是作为一种重要的酶参与生物化学、药理学和遗传机制。内源性儿茶酚胺甲基化,以及其他儿茶酚,由酶催化catechol-O-methyltransferase (COMT的)。COMT的甲基转移S-adenosylmethionine (SAM)元-或帕拉羟基集团目前在苯邻二酚68年,69年];COMT的被认为是SAM-dependent甲基转移酶(70年]。COMT的基质包括内源性和外源性儿茶酚,如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。在大脑中,COMT的参与心理过程,作为帕金森病的研究报道(71年]。COMT的被认为是一个研究和发展新的anti-Parkinson药物使用的目标共同服用左旋多巴(72年,73年]。酶有两种形式:可溶形式,称为S-COMT,呈现221残留物;和第二个形式,称为膜(MB-COMT)为基础,表现出50残留的n端(74年]。转移酶活性部位有山姆结合位点和S-COMT催化部位。此外,镁的存在^{2 +}在催化部位负责将苯邻二酚羟基转化为底物(68年]。

COMT的酶有包含单畴结构α和β8根,螺旋是围绕一个中心处理β表。酶的活性部位是由一个S-adenosyl-L-methionine——(AdoMet)绑定域名,类似于罗斯曼褶皱,和现在在许多蛋白质与核苷酸(68年]。

catechol-O-methyltransferase (COMT的)基因编码一种执行儿茶酚胺的酶(如多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)降解[75年];这个过程是PD患者的抑郁。COMT基因位于染色体22 q11,已报道的主要位点有关精神分裂症(76年]。最近的研究表明在158密码子多态性(Val158Met名为rs4680)影响COMT的酶,减少其活动(77年),干扰行政认知能力(78年,79年]。

2.2.4。单胺氧化酶B

单胺氧化酶B(缺氧)已经被报告为治疗帕金森病的治疗目标(80年,81年),也是一个大脑胶质生物标志物(82年]。研究表明,毛位于线粒体膜外,在肝脏和大脑中83年),并展示了时尚作为辅因子的活性部位,毛不可逆抑制剂结合,如rasagiline。

毛泽东的反应机制涉及氧化脱氨基作用的主,二级、三级胺,相应的醛,和自由胺与过氧化氢的生成。至于醛,这是代谢的酶aldehydedehydrogenase,产生酸如5-hydroxyindole乙酸(5-HIAA)或dihydroxy-phenyl-acetic酸(DOPAC),药物代谢物作为毛活动。毛也会产生过氧化氢,导致氧化应激和神经细胞死亡84年,85年]。

毛中可以找到两个亚型,即同种型和同种型B,伟大的药理重要性的差异86年]。同种型一个位于含有儿茶酚胺的神经元,而位于神经传递素B对碘氧基苯甲醚。在两个亚型,缺氧是一种酶,氧化神经递质多巴胺除了其他胺代谢。这种酶被发现在星形胶质细胞也大量出现在5 -羟色胺神经元细胞体,然而是位于大脑神经元(87年]。同种型是由低浓度抑制氯吉林,而缺氧抑制由司立吉林和rasagiline [88年- - - - - -90年),药物用于提升大脑多巴胺通过抑制其分解,促进有益的症状对患者的影响。

研究报告的表达在人类大脑缺氧或更准确的黑质患者受到PD (91年,92年]。人体缺氧了两个空腔结构,和时尚辅酶活性位点的存在。它们被原子存在外部地区和残留Tyr398 Tyr435 hMAO-B催化活性[中扮演很重要的角色93年]。使用rasagiline抑制缺氧可能促进纹状体的多巴胺活动增加,导致症状好处由于干涉多巴胺降解。改进也由于减少自由基产生多巴胺的氧化。选择性和可逆的缺氧抑制剂的发展可以减少不良副作用和现在的神经退行性疾病治疗的长期疗效。

3所示。阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病中常见的老年人(60岁以上)。它包含在记忆丧失和渐进损伤引起的认知功能主要是胆碱能神经元的死亡,使完成日常活动困难,导致病人依赖的基本活动的日常生活。由于神经损伤妥协自主神经系统(ANS),最终导致死亡。(94年- - - - - -98年]。

广告是痴呆的症状之一,根据世界卫生组织(世卫组织)通报,广告是主要的病理学负责70%的患有痴呆症。世卫组织估计,有超过4700万人患有老年痴呆症,超过一半来自不发达国家。阿尔茨海默病没有治愈,其治疗包括试图减缓疾病的进展,并提供缓解症状(99年,One hundred.]。

阿尔茨海默氏症是临床解释为神经元减少与合成乙酰胆碱不足(ACh)参与记忆,学习和系统网络体系结构(SNA)。因此,研究一般针对抑制乙酰胆碱酯酶(疼痛),以防止ACh分解和顺向记忆丧失和认知功能(101年- - - - - -104年]。

3.1。分子对接应用到天然产物为阿尔茨海默氏症

生物活性beta-secretase-1 (BACE1)作为治疗靶点抑制剂目前正在研究。BACE1抑制阻止了淀粉样蛋白β淀粉样肽(β)增加,防止乳沟的局限性淀粉样前体蛋白(APP),因此部分C99进入膜(酸式焦磷酸钠β)部分进入细胞外环境。抑制BACE1是一个治疗手段,抑制了广告的发展。这个假设已经自1990年代被称为“淀粉样蛋白级联”,因为它由一组神经病理事件发生在链,发起的积累β,其次是τ蛋白的功能障碍(通常稳定神经元微管),从而导致细胞死亡的集聚Tau蛋白质在细胞中;这个妥协神经细胞树突和身体功能(105年- - - - - -109年]。

分子对接研究[110年)来识别分子,加强老年痴呆症的抑制BACE1目标,分子对接14使用莫仕虚拟码头工人PDB ID 2 xfj和执行提出了与氨基酸残基相互作用Thr292, Asp93, Asp289, Thr293, Gln134 Asn294, Thr133。化合物的研究,氢键和疏水相互作用与这些残留物有利于抑制活动。

巴莱et al。111年使用黄金套装v)。5program analyzed molecular docking interactions of bergenin (Figure1(一))2的目标强调其对广告的神经保护作用。对接在这项研究中获得的数据交互的自然产物乙酰胆碱酯酶(PDB ID 1 b41) butyrylcholinesterase (PDB ID 1 p0i)τ蛋白激酶1 (PDB ID 1 j1b)和BACE-1 (PDB ID 1 fkn)。对接结果与标准药物多奈哌齐相比,加兰他敏、毒扁豆碱。疼痛目标相互作用,氢键与残留Val340在场,Gly342, Phe346;大餐的目标,与残留Asn245氢键相互作用出现,Phe278, Val280, Pro281;对于GSK-3β与残留Ile62氢键相互作用出现,Gly68, Lys85, Leu132, Asp133, Tyr134, Val135, Arg141, Asp200,氢键也出现在大多数的残留物;最后BACE1,氢键相互作用的氨基酸Asp32, Gly34, Asp228 Thr231, Arg235在场。在每个目标,岩白菜素氨基酸残基相互作用类似于标准的药物研究:Arg24, Lys32, Val340, Gly342 Ala343, Phe346。

Das et al。112年)执行在网上分子对接研究5,7-dihydroxy-4 - - - - - -methoxy-8-prenylflavanone(图1 (b))使用FlexX Biosolveit LeadIT程序以及药物多奈哌齐、加兰他敏,卡巴拉汀,他克林、石杉碱甲、methoxytaxine等等。选择目标(PDB标识5 hf6)的帮助下PharmMapper工具(http://lilab.ecust.edu.cn)和乙酰胆碱酯酶的抑制。本研究的目的是通过分子对接和构象预测anti-Alzheimer活动。结论本研究,研究类黄酮(−13.576 kJ.mol中的提出一个更好的分数⁻¹)比9的21个控件用于比较。

3.2。目标在阿尔茨海默氏症

3.2.1之上。糖原合成酶激酶3 (GSK3)

糖原合成酶激酶3 (GSK-3)是一种蛋白质负责添加磷酸分子丝氨酸和苏氨酸残基113年- - - - - -115年),通常由两个GSK3编码αGSK3和β基因。GSK3βτ蛋白磷酸化,其表达与疾病,如阿尔茨海默氏症、癌症和糖尿病(113年- - - - - -116年]。

GSK3β磷酸化τ蛋白;氨基酸残基Tyr216激活蛋白激酶,Ser9有助于抑制。研究Nicolia et al。117年在神经母细胞瘤细胞,分析hypomethylation在后期额叶皮质,表明患者初始GSK3广告目前不活跃β第5和6减少,而患者病理阶段水平在GSK3活动呈现大幅增加β。

根据Chinchalongporn et al。118年]分析生产的褪黑激素的抑制作用β淀粉样肽,GSK3的激活β基因导致的形成β和神经炎的斑块,从而大量增加τ磷酸化。

3.2.2。肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)

两个因素与阿尔茨海默氏症的发生率,增加β淀粉样斑块形成,阻碍神经传递和神经纤维结构的存在大脑中包含τ。肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)是一种跨膜蛋白,当发生栓塞(TNF -α转换酶)行动释放其细胞外域或可溶性TNF -α。肿瘤坏死因子sα是一种信号蛋白;其管制直接相关神经元变性和炎症(119年,120年]。会引发许多研究表明神经炎症病理过程,包括广告。肿瘤坏死因子-α通常维持在非常低的浓度,但随着广告的发展水平增加。(120年- - - - - -123年]。

3.2.3。人血管紧张素转换酶(ACE)

ACE是一个锌金属酶,帮助调节血压和体液,通过将激素血管紧张素I转换为血管紧张素ⅱ,一个强有力的血管收缩剂广泛应用于退化等心血管疾病的治疗方法β淀粉样蛋白(124年- - - - - -126年]。肽,广泛分布在血管内皮细胞膜的胞外酶,在上皮和神经上皮细胞,并在其血浆可溶性形式。研究表明,ACE抑制是一种很有前途的治疗阿尔茨海默氏症,因为血管紧张素ⅱ的目标在一些研究已阻止记忆的巩固127年- - - - - -130年]。

3.2.4。BACE1抑制剂

BACE1,β分泌酶参与的生产β淀粉样肽,是淀粉样前体蛋白的裂解酶站点1和在广告研究中是非常重要的。BACE1已经成为一个越来越被充分研究过的药理目标;许多研究小组寻求bioactives对这种酶抑制作用,但主要问题与抑制性药物穿过血脑屏障保持(131年- - - - - -134年]。与小鼠的研究表明BACE1抑制剂是有效打击新一β斑块但低效的反对现有的斑块的增长,表明早期治疗,目的是防止初始斑块形成(135年,136年]。

4所示。材料和方法

4.1。数据集

从文学,我们选择的一组39类黄酮结构,以抗氧化作用。提交的化合物分子建模和分子对接工具提供重要的结构信息和活动目标化合物。数据的物理化学特征化合物已被报道(表1)。

4.2。分子建模

所有的建筑都是在Windows诉HyperChem 8.0.5 (HyperChem, 2009)137年),而他们的分子几何图形最小化使用分子力学毫米⁺力场,没有限制,芳香的形式转换,和清洁分子图形在三维空间中。优化结构受到构象分析使用一个随机搜索方法与1000年交互,100周期的优化,10最低能量构象含量最低。化合物被保存在摩尔的格式。

4.3。定量结构活性关系:奥西里斯

细胞毒性的风险研究是使用奥西里斯执行DataWarrior 4.7.3 [138年]。细胞毒性效应是诱变、致癌性和易怒的皮肤和生殖系统。TPSA(拓扑极地表面积)值是用来计算的速度吸收(%)的类黄酮和控制药物的公式

4.4。分子对接

帕金森病,人类腺苷受体的结构₂(PDB ID 3 uza,分辨率为3.2),α-核蛋白(PDB ID 1 xq8),转移酶(PDB ID 1 h1d, 2)的决议,缺氧(PDB ID 2 c65,分辨率为1.7 a)被从蛋白质数据库(PDB)[下载139年]。这些蛋白质的选择依赖于蛋白质验证在文献中报道,anti-Parkinson活动作为一个先决条件。腺苷受体的₂COMT的缺氧蛋白质,分别包含6 - (2,6-dimethylpyridin-4-yl) 5-phenyl-1, 2, 4-triazin-3-amine (T4G)(一种抑制性药物),1 - (3、4、dihydroxy-5-nitrophenyl) 3 - {4 - [3 - (trifluoromethyl)苯基]piperazin-1-yl} propan-1-one (BIA)和ladostigil担任基地为活跃的站点标签和控制比较能源值的类黄酮化合物。至于α-核蛋白蛋白质,可能的选择是选择检测10蛀牙,承认尽可能活跃网站运行的分子对接。为了比较的结果39类黄酮,与复合CLR01对接也来看,一个α从文学-核蛋白抑制剂。

阿尔茨海默氏症,4目标对病理分析,PDB ID 160 K(分辨率为1.94)的晶体结构,糖原合成酶激酶3 (GSK-3)抑制剂(复合体114年2.1],PDB ID 2 fv5(分辨率)的共晶体结构包裹着IK682 [140年),PDB标识3 blk (ACE cocrystal分辨率2.18)结构在乌鸦抑制剂(141年],PDB标识4 dju(分辨率1.8)确定新基点的晶体结构绑定到2-imino-3-methyl-5, 5-diphenylimidazolidin-4-one [142年]。选择的目标是基于科学论文在网上研究分子anti-Alzheimer活动。的抑制剂GSK-3多元与晶体结构的N - (4-methoxybenzyl) - N - - - - - -(5-nitro-1 3-thiazol-2-yl)尿素(本校),对于别说话(2 r) -N-hydroxy-2 - [(3 s) 3-methyl-3 - {4 - [(2-methylquinolin-4-yl)甲氧基]苯基}2-oxopyrrolidin-1-yl]丙酰胺(541),和ACE是N - {(5 s) 4, 4-dihydroxy-6-phenyl-5 - [(phenylcarbonyl)氨基]己酰}-L-tryptophan(乌鸦)。

所有39类黄酮结构(摩尔格式)提交使用Molegro分子对接虚拟码头工人诉6.0.1中(MVD) [143年]。所有的水从酶结构化合物被删除。分子对接模拟,债券中所有化合物和蛋白质残基结合位点被设置为灵活,公差为1.0,0.80,强度和扭转自由度的灵活的残留物和配体在2000步的能量最小化。酶和复合结构是准备使用相同的默认参数设置相同的软件包(得分函数:MolDock分数;配体的评估:内部,内部HBond,所有的验证;数量:10;算法:MolDock SE;最大的互动:1500;max。人口规模:50; max. steps: 300; neighbor distance factor: 1.00; max. number of poses returned: 5). The docking procedure was performed using a 15 Å radius GRID and 0.30 of resolution to cover the ligand-binding site of the protein. For pose organizer, the MolDock score (GRID) algorithm was used as the score function and the Moldock search algorithm was used.

5。结果与讨论

5.1。定量结构活性关系

研究基于结构设计已成为药物发现的例程,寻找抵御疾病的最佳配置文件。因此,它可以分析和发现各种pharmacophoric团体和预测可能对一个特定的活动目标。本研究通过分析药物的理化性质,如TPSA和药物吸收和使用研究蛋白质相关的基于结构的药物设计。毒性风险和TPSA数据,奥西里斯软件计算,提出了在表2。

诱变的研究可以用来量化各种有机物所扮演的角色在促进或干扰药物可以与DNA的方法。根据奥西里斯的数据计划,类黄酮低倾向是有毒的。只有6个化合物提出了诱变毒性(非瑟酮、染料木素、gossypetin hibiscetin,莫林,和鼠李亭);两个提供生殖毒性(染料木黄酮和原花青素)和一个提出肿瘤活动(染料木黄酮)。这些化合物存在高风险和不具备良好的药物配置文件。

5.2。分子对接在帕金森病

类黄酮的分子对接研究与PD控制药物目标展示在表3。

酶的亚丁湾₂,这是观察到的三个类黄酮(表儿茶素没食子酸盐、橘皮苷和原花青素)与各自的能源价值−113.727千卡/摩尔,−101.446千卡/摩尔,−98.216千卡/摩尔提出PDB相比,高亲和力配体(4 tg)。

类黄酮pre PDB配体;在羟基氢键存在残留Asn253, Ala63, His250, His278,和立体交互观察Asn253, Phe168, Trp246, Leu249提出更高的分数值的类黄酮。关键交互检测His278、Leu249 Asn253,出现在所有黄酮类化合物的研究,主要在残留Asn253,因为它也存在配位体PDB(图2(一个))。

的酶α-核蛋白,观测值的PDB (CLR01 =−147.800千卡每摩尔)提供更好的能源价值与类黄酮的研究。然而,三个化合物提出了能源值接近PDB配体;这些都是原花青素(−130.002千卡每摩尔),表儿茶素没食子酸盐(−98.330千卡每摩尔),和rosinidin(−95.587千卡每摩尔)。黄酮类化合物的氢键Lys43在场,Leu38, Glu35。关键交互也观察到在羟基黄酮类活动空间与残留Lys32交互,Lys43, Glu35认为关键交互复杂的形成。这些残留物也出现在PDB配体(图2 (b))。

大多数转移酶抑制剂苯邻二酚环结构,如entacapone tolcapone,最著名的转移酶抑制剂药物。COMT还提出了黄酮类化合物在我们研究了酶的活动,被表儿茶素没食子酸盐(−96.205千卡每摩尔)更强的互动比PDB配体(BIA =−80.800千卡每摩尔)。对于黄酮类活动,与活性部位的交互提出了八个残留物,如Asp141 Asn170, Lys144, Met40 Glu199,形成氢与儿茶酚的交互部分的黄酮类化合物。残留Asn170、Glu199 Trp38、Leu198 Asp141, Trp143疏水相互作用的黄酮类化合物的羟基部分(图2 (c))。类似的结果提出了李和金(144年)和Tervo et al。145年),用分子对接应用于化合物含有儿茶酚和揭示的COMT的抑制,这突出这些交互之前报道的存在。残留Asp141和Asn170在场的所有黄酮类化合物在我们的研究中,包括PDB配体,使其关键残留这些化合物的活性。

缺氧酶对接进行的两个活动PDB配体网站。活动现场我们看到,所有的类黄酮的研究被绑定到酶在两个站点,与相同的化合物和患病率呈现非常接近值在两个站点。我们还观察到B亚基礼物与化合物的交互大于亚基(表3)。子单元B值比较,我们发现10类黄酮的相互作用比PDB粘合剂更活跃(4 cr =−140千卡每摩尔):3-O-methylquercetin(−140.763千卡每摩尔),8-prenylnaringenin(−145.425千卡每摩尔),aspalathin(−150.386千卡每摩尔),capensinidin(−140.926千卡每摩尔),europinidin(−140.585千卡每摩尔),表儿茶素没食子酸盐(−174.333千卡每摩尔),橘皮苷(−181.222千卡每摩尔),homoeriodictyol(−141.639千卡每摩尔),rosinidin(−149.196千卡每摩尔),和sterubin(−141.623千卡每摩尔)。所有这些化合物与残留Cys172立体交互,Tyr435, Leu171, Tyr435, Tyr326 Tyr60, Gln206。氢键在Tyr398 Met436和Cys397黄酮类化合物的羟基部分(图2 (d))。类似的结果也报道了Turkmenoglu et al。39),使用不同的分子对接(从类黄酮衍生品Sideritis人类物种)单胺氧化酶(hMAO)同种型A和B,和Shireen et al。146年)使用二氢黄酮Boesenbergia圆形大厅单胺氧化酶B,这两种相互作用类似于我们的研究类黄酮,与对接结果呈现显著hMAO-B抑制活动。这样的活动建议一线药物治疗帕金森病。

我们发现黄酮类化合物和研究蛋白质之间的相互作用发生接近中的羟基配体结构和强相互作用与儿茶酚戒指。也观察到分子更大的分子质量,和电子基亲水性羟基环位置B,更与酶活性,这一点,考虑到更多的空间和静电相互作用催化部位。观察导致假设这样的集群可以被视为可能的药效团anti-PD药物的发展。

我们的检查结果(产生最好的值对四个研究蛋白质)表明8-prenylnaringenin, europinidin,表儿茶素没食子酸盐,homoeriodictyol capensinidin, rosinidin目前的结构特点,保证对PD的潜在的药理作用。

5.3。分子对接在阿尔茨海默氏症

分子对接的39中的黄酮类化合物进行分析整合广告目标;总能量价值的互动展示在表4。

GSK-3目标,两类黄酮(原花青素和表儿茶素没食子酸盐)提出更好的受体相互作用结果与各自的能源价值−115.164焦每摩尔和−105.952焦每摩尔。然而,原花青素是生殖系统毒性风险。分析与氨基酸残基的相互作用,我们认为氢键Val135残留的羟基化以及Asp133 Arg141离散,Pro136, Try134的黄酮类化合物进行了研究。比较常见的氨基酸残基之间的相互作用的混合配体结晶的目标,我们注意到两个氢键的残留的共同贡献,2与残留Val135的互动,和1与Pro136互动,导致这些残留的假设导致GSK-3抑制活动。

别说话的目标,三个黄酮类化合物相互作用能量低于150.0000焦每摩尔(原花青素,表儿茶素没食子酸盐和aspalathin)与各自的能量交互−187.352焦每摩尔,−154.184焦每摩尔,−153.001焦每摩尔。除了上述原花青素的毒性外,几乎没有可能% ABS =−5.241以来的口服吸收。对于这个目标分子显示交互与Try433氢键的趋势,Try436, Pro437。对于大多数研究的化合物中,配体在包裹着PDB提出与残留Gly349氢键相互作用,His409, His405, Glu406, Leu348 Gly349, Asn447。

ACE的目标,13个化合物提供更好的交互(下图中位数码头能源为每个目标研究)和至少一个氢键相互作用的氨基酸残基:Tyr520, His513, Lys511, Tyr523, His353, Glu411 Glu384, Ala356。其中,五分子对接的能量低于−100.000焦每摩尔,aspalathin,表儿茶素没食子酸盐,rosinidin europinidin, capensinidin。

最后,BACE1抑制研究,十七分子呈现令人满意的分子对接的能量,其中六(aromadendrin、sterubin robinetidinol, capensidin,紫铆素,和norartocarpetin)提出了能量之间−106.335焦每摩尔和−145.179焦每摩尔。中的氨基酸残基参与互动,与氢键在重要的残留物,Ile187, Glu95, Thr292, Asp289, Phe169, Thy132, Asn98, Trp137, Ser97, Arg189,出现大量的分子键。在图3的对接3类黄酮对每个目标的改进。

通过反复观察虚拟筛选数据的39类黄酮与每个选择最好的交互PDB目标,7类黄酮与最好的结果,并提出了研究:8-prenylnaringenin, europinidin,表儿茶素没食子酸盐,homoeriodictyol, aspalathin,紫铆亭,norartocarpetin。

6。结论

我们得出结论,研究证明潜在的神经活动的类黄酮通过绑定到特定的帕金森病和阿尔茨海默氏症的关键目标。基于分子对接研究,类黄酮8-prenylnaringenin, europinidin,表儿茶素没食子酸盐,homoeriodictyol, capensinidin,和帕金森rosinidin现在最好的结果,而对于阿尔茨海默氏症,类黄酮8-prenylnaringenin, europinidin,表儿茶素没食子酸盐,homoeriodictyol, aspalathin,紫铆亭,norartocarpetin目前最好的结果。和类似的结合能较低(与结晶绑定),四类黄酮中常见的两种疾病,提供交互和相似性在文献报道一致。这些黄酮衍生品,观察到有更大的灵活性与疏水性羟基促进此种网站与疏水相互作用区域的目标。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq)。这项研究的部分经费由Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量Superior-Brasil(披肩)金融代码001。

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