文摘
先天性畸形的重要原因是婴儿和儿童的死亡率和发病率。胚胎发生需要特定的信号通路调节细胞增殖和分化。这些信号通路是敏感内生和外生代理能够产生一些胎儿发育的结构变化。氧化应激,由于一个失衡的生产活性氧和抗氧化防御系统,干扰信号通路与出生缺陷的决定性作用。本文为理解氧化应激的作用提供了一个基础的pathomechanism先天畸形,讨论相关的一些先天畸形的机制。氧化应激相关的知识的新见解pathomechanism先天畸形,根据实验和人类研究,代表可能的临床应用筛选的基础上,预防和治疗。
1。介绍
胚胎发生是一个复杂的过程需要时间和空间管理机制(1]。这些机制进化特别适应压力因素,但实验研究表明,胚胎阶段是非常敏感的内部或外部压力,因为减少了保护机制(2]。
环境药物,化学物质,和物理代理可以产生先天畸形和生殖的影响。最常见的原因是遗传,但最大的集团,不幸的是,是未知的。
重要的是要记住,产生畸形的风险不仅包括代理还在怀孕时暴露剂量和时间发生。剂量是一个关键的组件在确定的风险,因为这些畸形形成的代理遵循毒素的剂量反应曲线(3]。
已知的代理已被证明导致畸形不能产生任何类型的畸形。所以更容易排除一个代理作为导致出生缺陷的结论明确,这是负责出生缺陷(3]。
氧化还原(氧化还原)体内平衡pH值控制一样,是生活的中心。氧化还原过程几乎遍及所有的基本过程的生活从生物能学代谢和生命功能4]。生物氧化还原反应是多方面的,根据氧化还原的原则组织代码(5]。
氧化应激是氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡的氧化剂,导致破坏的氧化还原信号和控制和/或分子损伤(6]。氧化应激是双面;而过度的氧化剂的挑战导致损伤生物分子,维护生理水平的氧化剂挑战,称为氧化积极压力,通过氧化还原信号[是生活必不可少的管理流程4]。
生物氧化还原平衡不表示,事实上,真正的热力学平衡,而是“nonequilibria”所定义的稳定状态(7]。重要的代谢稳定状态偏离设置点可能最终导致损伤生物分子,可以调节,甚至破坏,生理氧化还原信号。
胚胎发育需要特定的信号调节细胞增殖和分化的事件发生在正确的地点和正确的时间来构建一个健康的胚胎。信号通路对干扰敏感的内生氧化还原状态,也容易受到调制活性物种和抗氧化防御系统,导致一系列的被动与主动影响会影响氧化还原信号和氧化还原的压力(8]。
氧化还原信号在发育过程中起着举足轻重的作用,它在很大程度上是在胚胎发生监管。破坏的氧化还原信号通路改变了细胞内的氧化还原电势的控制,导致氧化还原压力通过活性氧的生成(ROS) [4]。这些中断可以包括改变细胞命运的决定可能导致发展中动物结构和功能的变化,包括在特定组织(9]。ROS和氧化应激作为产生畸形的药物,领先,在胚胎发生过程中,一些结构性变化在发育中的胎儿8]。
除了ROS,进一步的重要生物学对氧化还原活性物种具有显著的影响,因此,在氧化应激:活性氮物种(RNS) [10),活性硫物种(RSS) (11)、羰基活性物种(RCS)和活性硒物种(rs) [12]。
酶超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)是重要的清除活性氧和已被证明在妊娠的最后15%增加150%。有三种形式的草皮,已确定:铜-锌超氧化物歧化酶(铜/ ZnSOD),目前主要在细胞质中,锰超氧化物歧化酶(MnSOD)线粒体和细胞外超氧化物歧化酶(EC-SOD)位于细胞外空间在成人,但在新生儿主要细胞内。SOD的唯一已知的功能是将极其被动的超氧化物自由基过氧化氢和水。过氧化氢酶GPx,谷胱甘肽还原酶过氧化氢转化成水(13]。
增加抗氧化酶的表达通常在大多数胎儿隔间在怀孕的进展。Qanungo和篡改发现SOD、过氧化氢酶GPx,与孕龄及谷胱甘肽还原酶活动增加,脂质过氧化作用下降的证据在人类胎盘和胎儿组织(14]。
抗氧化系统的开发在胎儿生命还必须包括氧化还原信号在怀孕的维护通过uterine-placental-fetal互动(15]。
有证据表明抗氧化酶在当地监管的一氧化氮(NO)一代通过一氧化氮合成和下游一氧化氮信号在胎盘,血管的正常发展至关重要。
在本文中,我们目前的数据关于氧化还原信号在发育过程和讨论在怀孕和胚胎发生氧化应激的作用。模型的先天畸形氧化还原调节影响系统的发育和功能上也会显示出来。
2。氧化还原信号和氧化应激在胚胎发育期间
细胞内ROS信号机制的重要因素,在胚胎发生时调节生理过程。此外,细胞增殖、分化和凋亡通常是由特定的氧化还原信号。
细胞内超氧化物(O2-)主要是由NAPH NADPH氧化酶氧化产生的酶(nox)或电子泄漏从线粒体有氧呼吸。然后迅速转化为过氧化氢过氧化物(H2O2),超氧化物歧化酶(杆)。H2O2可以氧化半胱氨酸残基在蛋白质启动氧化还原生物,也可能被转换成H2O通过细胞抗氧化蛋白,如抗氧化蛋白(插件可以)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶(CAT)。当H2O2水平显著提高,羟基自由基(OH)通过反应与金属阳离子(Fe形式2 +)和不可逆损伤细胞大分子(5]。
因此,细胞内的氧化和减少等价物的体内平衡调节抗氧化剂之间通过一个良好的平衡系统,酶和代谢过程,允许正常的细胞功能发生在细胞信号维护和细胞生存能力是保存6]。
在正常生理条件下,ROS很快就被抗氧化防御系统。免费radical-mediated细胞损伤可能发生的自由基清除酶活性的基因缺陷。之间的不平衡减少宿主抗氧化防御系统和增加自由基的形成(FRs)会导致氧化应激。
增加活性氧的生产在器官形成过程中,在细胞继续分化,破坏关键信号事件引起结构异常,细胞功能丧失,或自然流产的胎儿发育7]。
在人体组织中不同条件下可能会产生大量的活性氧,从而导致氧化应激状态对母亲和胎儿的健康发育。虽然氧化应激和先天畸形的关系还不清楚,需要进一步的调查,在动物模型实验研究表明,氧化应激可能在出生缺陷发挥显著的因果作用。
例如,长和他的同事们调查了细菌的毒性影响组件有限合伙人之间的关系通过氧化应激和小鸡胚胎肺发育不良。FGF和Wnt信号通路被认为控制肺发展。叫结合蛋白6 (GATA-6)叫锌指蛋白家族中的一员,可能在维护中发挥着关键作用之间的平衡肺上皮细胞增殖和分化的祖细胞在肺开发通过调制Wnt信号。长和他的同事证明,有限合伙人可以诱导氧化应激,后来导致改变胚胎肺发展。具体来说,LPS诱导细胞内活性氧产量提高,部分钝化的培养基添加维生素C。有限合伙人显著抑制GATA-6表达式。然而,GATA-6部分恢复了维生素C。此外,SP-C,差别LPS诱导对这些ABCA3,和GATA-6表情,再次恢复了维生素C (16]。
在发展的过程中,氧化剂和抗氧化剂之间的微妙的平衡可以被各种因素(例如,萨力多胺、苯妥英、乙醇,母亲的糖尿病)诱导活性氧的生产,导致氧化应激。许多调查人员评估抗氧化剂对胚胎发育的影响。一般来说,抗氧化剂丰富的高活性ROS减少自己变得激进。最重要、谷胱甘肽存在于两个氧化(GSSG)和减少(谷胱甘肽)形式。另一个重要的抗氧化剂是硒和硒蛋白,如硫氧还蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)和硒蛋白w .硫辛酸是一种有效的天然抗氧化剂。老鼠缺乏硫辛酸迟钝的发展和早死与缺乏组织和较小的尺寸。杂合子有显著降低红细胞谷胱甘肽水平和较低的抗氧化能力。
这种酶G6PD氧化应激也非常重要。这种发育关键酶保护胚胎从内生和xenobiotic-initiated氧化应激和DNA损伤。事实上,G6PD-deficient水坝有更高的胚胎氧化和胎儿死亡和出生缺陷比野生型。
其他抗氧化剂,包括维生素C,对于胎儿胎盘单位是至关重要的,所以在冻存胚胎,添加抗坏血酸盐降低过氧化氢的含量,增加新陈代谢的速度,和增强的内细胞团发展(17]。
更好的理解背后的机制氧化应激之间的关系和先天畸形可能是重要的诊断和治疗的角度来看,提供早期产前诊断工具和新的可能的预防治疗怀孕期间与抗氧化剂政府减少任何丰富的ROS在器官形成的氧化损伤。
氧化稳定性可以评估使用不同的标记,如抗氧化酶:谷胱甘肽过氧化物酶(PxG)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽S-transferase(销售税),维生素C,维生素A,维生素E,谷胱甘肽(GSH),或者通过确定的总抗氧化能力(TAC)和亚硝酸盐水平8]。
氧化应激也会影响PAPP-A和的水平β促,已经用于评估风险的染色体畸变在怀孕的前三个9]。
3所示。氧化应激和唐氏综合症
充足的证据从体内和体外研究和动物模型表明,唐氏综合症的发病机制(DS),由于完全或部分称的21号染色体三体综合症,可能与氧化应激对早期胚胎发育的影响(18]。
称的21号染色体三体综合症导致dosage-sensitive放松管制的基因/蛋白表达基因(基因剂量假说)或在其他几个基因(放大发育不稳定假说)[19]。此外,额外的环境还增加了生产ROS-could发挥核心作用在确定表型严重和广泛的临床变化观察到DS患者(20.]。
之前的研究一直认为慢性氧化损伤的大脑将作为异常的大脑发育的一个危险因素,注意力的多动症的发病率越高,阿尔茨海默病临床特征的DS患者(21,22]。
位于21号染色体,基因过表达由于染色体的三倍,包括铜-锌超氧化物歧化酶(SOD1),淀粉样前体蛋白(APP)转录阻遏BACH1基因和其他几个基因与活性氧代谢作用[23]。
SOD1基因编码的酶催化超氧阴离子(O的转换2⋅−)活性氧(ROS)过氧化氢(H2O2(H)转化成水2O)和分子氧(O2),过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)。21号染色体导致过度活动的三倍SOD1和SOD-1比率的改变/猫GPX,导致内源性H的积累2O2和/或其转换产品(氢氧自由基)和细胞氧化损伤(24]。有趣的是,在几个DS患者的细胞和组织,包括红细胞,B - t淋巴球,和成纤维细胞,SOD1水平比正常水平高出了50%,而在所有DS组织有一个改变SOD1 / GPX活性比(25]。酶类的表达下降2,一种抗氧化剂过氧化氢酶,解毒作用,也发现在DS胎儿大脑26]。这些条件使神经元的DS患者对活性氧的攻击更敏感和容易细胞凋亡和退化27]。
它也被报道增加细胞内ROS和人类DS皮质中脂质过氧化水平升高的主要文化建立了大脑皮层的16 - 19周妊娠。这些证据表明,增加活性氧的生成胎儿DS神经元导致神经元凋亡可能导致大脑发育和智力缺陷和异常引起的早发性老年痴呆症在DS (28]。
此外,分析氧化应激生物标志物包括酶促抗氧化防御(猫、SOD、GPX)和氧化损伤的抗氧化剂(蛋白质羰基含量和lipoperoxidation)、全血中所有测量spectrophotometrically 20 DS患者和18名健康对照组,显示增加SOD和CAT活性和降低蛋白质羰基含量DS个人,揭示系统性prooxidant DS患者血液中的地位。最后,在一个横断面研究,总SOD活性从36 DS儿童测量等离子体光谱光度测量的方法被发现与40名健康对照组相比增加(29日]。
称21三体综合症也导致BACH1基因的过度表达,一个基本的亮氨酸拉链蛋白质属于头儿'collar (CNC)的家庭。BACH1转录抑制因子,结合DNA的氧化反应元素(战神)和抑制特定基因的表达/蛋白质控制如醌oxidoreductase-1 (NQO1)、谷胱甘肽S-transferase(销售税)glutamate-cysteine连接酶(GCL),和血红素oxygenase-1 (HO-1)。在氧化应激条件下,BACH1的作用是抑制促进这些基因的表达参与了细胞的应激反应。这是认为BACH1超表达可能促进氧化应激阻止氧化逆境应答和抗氧化基因的表达。增加总BACH1蛋白质含量被发现在额叶皮层组织从16 DS个人加上减少诱导大脑HO-1与健康人相比,表明BACH1超表达在DS导致HO-1转录的镇压和可能导致增加操作系统中发现DS (30.]。
此外,淀粉样前体蛋白(APP)的超表达基因,位于21号染色体,DS患者导致增加生产淀粉样贝塔-肽(β),被认为是最重要的致病分子代表的核心蛋白在阿尔茨海默病神经炎的斑块。一个βDS的大脑中积累个人早在8 - 12岁,这期间积累增加寿命导致阿尔茨海默病神经病理学中发现所有DS个人超过40岁。可溶的形式β生成的应用程序通常在40 c端残留(结束β42(40)或β42)。血浆浓度的一个β40,β42岁的量化的夹心ELISA 35 DS儿童和青少年,据报道在DS患者明显高于控制和的比值β42 /β40比控制低DS (31日]。这是一个β肽过度导致积累成神经炎的斑块诱导神经元丧失和认知功能障碍和可能与活性氧相关生产和氧化应激(32]。
此外,应用程序也可能引起线粒体功能障碍的超表达独立于异常β沉积,从而加重氧化应激条件(33]。
此外,还有另一个候选人在DS患者氧化应激基因编码酶的羰基还原酶(CBR)通常解毒作用的细胞毒性羰基代谢中间体催化自由羰基化合物的还原相应的醇。羰基是解毒的细胞毒性代谢中间体通过氧化催化乙醛脱氢酶(ALDH)或减少醇通过CBR和/或乙醇脱氢酶(ADH)。值得注意的是,水平的提高CBR蛋白质已被证明在不同的大脑区域的DS患者(34]。因此,水平的提高CBR可以被认为是氧化应激的标记,由于其产生的解毒作用的羰基氧化stress-dependent SOD1活动的增加。
系统性prooxidant DS个人地位已被证实在各种研究,证明了一些重要的抗氧化酶活性的增加(SOD1、猫和GR)一起减少DS全血谷胱甘肽(GSH)含量和较高的氧化损伤的生物标记物,如蛋白质羰基、丙二醛(MDA),尿囊素,或8-hydroxydeoxyguanosine比控制35]。
最后,prooxidant条件DS患者可能与减少活动的复杂我呼吸电子传递链中相关的线粒体细胞活性氧的增加(36]。的寡核苷酸微阵列分析几个基因的表达谱位于21号染色体在10个样本从DS获得胎儿心脏组织在18到22岁的周治疗后妊娠流产的差别显示对这些基因编码线粒体酶和upregulation基因编码细胞外基质蛋白。这些结果表明,是剂量依赖性upregulation 21号染色体的基因改变了功能与线粒体相关基因的功能以及细胞外基质DS患者的胎儿心脏组织(37]。
为了更好地理解在DS氧化应激的作用,一套氧化生物标记物进行评估羊水收集从十名女性接受羊膜穿刺术和携带确认DS胎儿与十名女性携带正常的胎儿在回顾匹配病例对照研究(38]。增加循环氧化应激标志物被发现的水平。特别是蛋白质羰基和HNE-protein加合物,通过slot-blot分析评估,发现了显著增加房颤的妇女携带DS胎儿,建议改善蛋白质的氧化和脂质过氧化作用通路甚至在DS在胎儿阶段。谷胱甘肽测定结果显示减少总谷胱甘肽和增加GSSG水平较低的DS AF的硫氧还蛋白水平对控制,确认损失thiol-disulfide还原系统。此外,三个热休克蛋白(HSP 70、热休克蛋白70;Grp 78葡萄糖调节蛋白78;HO-1,血红素加氧酶1),代理通过cytoprotective机制在氧化应激条件下,评估通过免疫印迹实验,发现调节在DS房颤。
从这些数据显然DS胎儿暴露于氧化应激在怀孕早期许多胎儿器官和组织的顺向损伤(39]。
总之,有人建议,称的21号染色体三体综合症引起应力氧化条件和氧化损伤早期胚胎发生改变的基因/蛋白表达,特别是诱导过度SOD1的同时减少抗氧化酶。此外,的生产过剩β也会影响氧化还原不平衡,可能会加剧氧化损伤大脑。
表1总结了上述证据。
基于这些发现,政府在改善抗氧化营养素可能作用的临床模式DS患者。在之前的研究的影响抗氧化元素,有争议的结果。在2年的随机、双盲、安慰剂对照试验每日口服抗氧化剂补充DS患者和痴呆(900 IU的α-生育酚,200毫克的抗坏血酸、α硫辛酸和600毫克),这是证明了补充安全和耐受性良好,但不与任何稳定或改善认知功能(40]。
还需要进一步的研究来阐明氧化应激之间的关系和DS临床表现确定临床早期氧化应激和损伤的生物标志物和发现任何可能的治疗药物。
4所示。氧化应激和心脏畸形
先天性心脏病(chd)发病率的差异从4/1000到50/1000活产41]。
胚胎心脏管由心肌和内衬的心内膜细胞隔开一个广泛的细胞外基质所谓心脏果冻。心脏垫子的形成是一个复杂的事件的指导下具体的信号通路。
如今,尽管有一些进步在理解心脏缺陷的基因,只有15%的冠心病可以归因于遗传原因。所有其他情况下由于遗传易感性和环境因素之间的复杂的相互作用(孕产妇可卡因和饮酒、吸烟、接触工业化学物质,病毒感染,等等)的常见embryotoxic效应可能与过度生产活性氧和降低抗氧化防御机制(42]。
尽管ROS的角色在心血管疾病(CVD)是有据可查的43,44),只有少数报告有关活性氧的作用在儿童先天性心脏病(CHD) [45]。
在埃尔詹和他的同事们的研究中,儿童的先天性心脏疾病之间的关系和氧化应激和青紫的acyanotic先天性心脏疾病研究。作者得出结论,氧化剂和抗氧化值的青紫的患者明显高于acyanotic和对照组。所以,他们推测,由于底层解剖缺陷,缺氧发展和增加氧自由基和抗氧化物质赔偿之后(46]。
增加氧化应激和抗氧化能力下降可能会导致冠心病,通过活性氧产量影响许多内部和胞间信号通路(47,48]。
此外,在人类最近的证据,即。,mothers of offspring with congenital heart disease, have shown elevated homocysteine level related to low folate and/or vitamin B12 levels thus supporting that folic acid pathway alteration may exert an indirect embryotoxic effect by increasing oxidative stress. The metabolic pathway from homocysteine to glutathione is referred to as the transsulfuration pathway. Approximately 50% of homocysteine generated from methionine is metabolized to cystathionine. This is an irreversible reaction that permanently removes homocysteine from the methionine cycle for the synthesis of cysteine and glutathione. Elevated homocysteine is associated with alterations in the transsulfuration pathway that lead to greater oxidative stress [49]。在之前的出版物,remethylation损伤的证据显示同型半胱氨酸的浓度低蛋氨酸和S-adenosylmethionine浓度和高S-adenosylhomocysteine CHD-affected怀孕的妇女中,(50]。当前的研究结果表明,高同型半胱氨酸与冠心病的影响观察女性怀孕可能超越障碍remethylation同型半胱氨酸的同型半胱氨酸在transsulfuration障碍。具体来说,控制相比,例CHD-affected怀孕有显著低浓度的维生素b - 6, GluCys,谷胱甘肽含量显著高于GSSG [50]。
实验模型表明,除了直接的证据产生畸形的效果,高同型半胱氨酸可能间接embryotoxic效应通过增加氧化应激通过过多的活性氧产量和降低glutathione-dependent抗氧化防御机制。霍布斯和他的同事们表明,高同型半胱氨酸与CHD-affected观察女性怀孕可能超越障碍remethylation同型半胱氨酸的同型半胱氨酸在transsulfuration障碍。具体来说,控制相比,例CHD-affected怀孕有显著低浓度的维生素b - 6, glutamylcysteine (GluCy),减少谷胱甘肽(GSH)和更高浓度的氧化谷胱甘肽(GSSG)。
氧化应激的作用为先天性心血管畸形是在母亲的糖尿病研究[51]。先天性心脏病发生在5%的糖尿病母亲的婴儿。
事实上,妊娠糖尿病被认为是一个独立的危险因素主要胚胎畸形,和心脏流出道缺陷是最频繁的改变在流行病学研究(52]。最高的相对风险为主要心血管缺陷发生,如果母亲妊娠期糖尿病和胰岛素抵抗的发展3理查德·道金斯三个月。
对老鼠的研究表明高血糖在胚胎诱导活性氧的生产,以及降低胎儿细胞的激活能力抗氧化防御机制,协调不利影响心脏神经嵴迁移和心脏流出道分隔作用通过proapoptotic信号(53,54]。
在人类中,氧化应激标志物一直在评估新生儿的脐带血由母亲患有糖尿病,这表明高血糖诱导氧化应激(55]。然而,葡萄糖本身不是一个诱变剂;相反,它可能会产生畸形形成的效果通过信号通路调节胰岛素敏感性。胰岛素敏感性被认为是参与病理生理学的1型和2型糖尿病和胰岛素,和相关的信号通路也关键调解人胚胎发生和早期发展56]。
葡萄糖也可能影响胚胎发育的基因表达通过表观遗传变化(组蛋白乙酰化和微rna表达)57]。
后代冠心病的选择反映出母体遗传或表观遗传变化带来的风险的糖尿病和心脏异常不太可能,因为母亲的糖尿病的风险与冠心病孩子出生之后仅略有增加。Conotruncal缺陷风险增加糖尿病妇女的子女符合实验研究发现在怀孕早期高血糖影响监管在胚胎基因表达,导致心脏神经嵴细胞死亡和冠心病风险增加,尤其是Conotruncal和流出道异常。
详细的机械的研究将需要定义葡萄糖敏感性的作用从神经嵴细胞,前二的心在心脏发育。母亲的糖尿病也与全方位的冠心病表型有关。协会的非特异性的性质表明在怀孕早期高血糖可能不仅影响心脏的特定序列的发展,影响心脏发育或之前对其不利影响形成的原始心管,随后对胎儿心脏发育早期和晚期的后果。
对老鼠的研究表明,氧化应激在怀孕期间可以减少使用维生素E和维生素C作为抗氧化剂(58,59),从而支持ROS参与糖尿病妊娠的胚胎dysmorphogenesis。
此外,在人类最近的证据,即。,mothers of offspring with congenital heart disease, have shown elevated homocysteine level related to low folate and/or vitamin B12 levels [50,60),从而支持叶酸通路改变可能产生间接embryotoxic效应通过增加氧化应激(61年]。
尽管一些人类的研究表明,女性使用维生素补充剂和叶酸periconceptional期间有一个低风险的婴儿有先天性心脏缺陷,仍有担忧在减少embryotoxic维生素补充剂的作用效果和冠心病的风险在人类62年,63年]。
最近的研究也表明,活性氧过剩和/或抗氧化系统失衡会导致肺动脉高压在冠心病的情况下增加肺血流在羊64年先天性膈疝[的]和啮齿动物实验模型65年通过一个无序的血管重建过程导致平滑肌细胞增生,hypercontractility,内皮功能障碍(66年]。
还需要进一步的研究来确定关键因素在冠心病的发展来制定和实施有效的初级预防你得作计划,有预见性的筛查和营养干预的发展。
表2总结了有利因素或防止鼎晖通过氧化应激。
5。氧化应激在神经管缺损中的作用
人类的大脑是特别容易受到活性氧中间体的破坏性影响由于其复杂性和长期的发展(图1)。
胚胎和胎儿大脑组织特别容易过氧化损伤是由于他们的膜富含容易强碱、强氧化性不饱和脂肪酸侧链(67年]。
几项研究表明,抗氧化酶和分子表现出极低的胎儿组织活动,尤其是大脑(25,68年]。Cim和他的同事们展示了更高水平的MDA,表明增加氧化剂状态孕妇的羊水与胎儿先天性畸形的中枢神经系统69年]。虽然这种抗氧化防御系统是足够的保护大脑发育在正常情况下,它很容易克服由活性氧,导致神经和SNC的形态异常70年]。
前脑无裂畸形(HPE)是最常见的出生缺陷之一,特点是大脑中线缺陷,面部和口腔结构。在人类中,据估计,HPE影响每5000 - 10000分之1和1在每200 - 250流产胎儿71年]。很多情况下人类的HPE发生后胎儿酒精暴露或由于母亲的糖尿病都与活性氧水平升高有关。的畸形形成的机理研究ethanol-induced HPE在老鼠身上已经表明,乙醇可能损害声波刺猬(嘘)基因表达激活的蛋白激酶A (PKA),一个强有力的内生负监管机构嘘信号在神经管的发展(72年,73年]。
嘘,由轴向mesendoderm prechordal中胚层(中外)和notochordal板,充当一个重要的信号在哺乳动物大脑和面部发展,和嘘基因改变的最常见的原因是常染色体显性遗传的HPE在人类和Shh2/2小鼠胚胎表现出严重的HPE [74年- - - - - -76年]。
Ethanol-induced激活前的PKA中外导致减少嘘表达和增强前中外细胞凋亡导致严重的HPE中线缺陷特征。
中外的抑制细胞凋亡,抗氧化剂,例如,vitamin C and vitamin E, may protect from the teratogenic actions of ethanol.
神经管缺陷是一组常见的和毁灭性的先天畸形,出现在怀孕早期由于干扰正常的神经管闭合。被忽略的发生在全球大约每1000年建立妊娠(77年,据估计,2001年全球超过323000孩子出生和被忽略的影响(78年]。
被忽视的热带病被认为是异类的病因学,包括遗传和环境因素及其相互作用[77年,79年]。相关因素被发现是被忽略的风险包括叶酸不足(80年)或复合维生素(81年)的摄入量,孕前的和妊娠期糖尿病82年)、农药(83年[],抗癫痫药物84年]。然而,被忽视的热带病的比例情况下,可以归因于已知的危险因素是低于三分之一(85年]。机制的研究描绘母亲的糖尿病胚胎病已经表明,氧化应激是一个主要的贡献者在被忽视的热带病的形成86年- - - - - -89年]。多余的细胞凋亡可能是氧化应激导致畸形的机制之一。细胞凋亡发生在不同的发展阶段作为体内平衡机制维持组织细胞群(90年]。在神经管的形成过程中,细胞凋亡是可有可无的;然而,过度凋亡可能导致被忽略导致细胞出现不足的融合神经折叠或破坏的物理连续性背中线(77年,90年]。越来越多的证据表明氧化应激可以刺激细胞凋亡,这可能会导致细胞数量不足参与折叠和融合的神经的墙壁神经管(90年,91年]。
此外,氧化应激诱导的DNA损伤和缺陷在DNA修复机制。单-和双链断裂,基础修改(基地参与,重排在某些情况下),和核苷损失可能发生在DNA。也有根据氧化损伤(DNA和蛋白质之间的交联92年,93年]。早期胚胎发育容易受氧化应激,因为自由基清除机制的不成熟的69年]。双框3 (Pax3)基因在神经上皮的发展中起着重要作用的胚胎。在缺乏Pax3,神经管缺陷发生94年]。氧化应激发生之前Pax3表达导致神经管缺陷的风险增加和减少基因表达(95年]。
脊髓脊膜突出(MM)是一种常见的先天性畸形,发生在胚胎神经管未能正常关闭在早期胚胎发生。常见的MM发病的机制包括叶酸缺乏症、遗传易感性,环境因素,在子宫内药物暴露和生化因素(95年- - - - - -One hundred.]。
众多报道描述了自由radical-mediated先天性缺陷(86年- - - - - -89年]。花王和他的同事们支持叶酸的作用在调节细胞内氧化应激和建议额外的病因机制叶酸deficit-associated毫米(101年]。事实上,有直接抗氧化酶和毫米的发展之间的关系。GPX,销售税,SOD酶是最重要的保护系统在人类神经管缺陷。抗氧化酶的不良反应,如猫,SOD, GPT,和SDT解毒发挥积极作用的氢过氧化物酶,有至关重要的影响在oxygen-induced胚胎病和可能导致毫米(102年,103年]。
此外,SOD参与FR-mediated神经系统疾病和行为的基本作用,调节活性氧毒性(104年]。在组织缺乏重要的过氧化氢酶活性,解毒的氢过氧化物酶变得极度依赖GPX。在伯爵和他的同事们的研究,酶活性在MM异常儿童与对照组相比潜在缺陷的酶直接与神经管缺陷(105年]。
亚斯兰和他的同事们发现,丙二醛(MDA)、氧化损伤标记,和红细胞碳酸酐酶的活性较低,抗氧化剂酶调节体内酸碱平衡,不同与毫米和新生儿健康新生儿相比,他们的母亲和他们的母亲106年]。
本研究的发现表明,低抗氧化酶活动除了超声波和孕产妇血清α胎蛋白可能是一个指数对神经管缺陷的怀疑。
与高危孕妇,抗氧化酶政府一起叶酸可能是一个机会来减少神经管缺陷的发生率。
6。结论
怀孕是一种氧化应激状态的高代谢活动胎儿胎盘的隔间。胎儿组织的氧化损伤尤其敏感,因为他们的细胞快速增长的本质,这使得他们容易受到自由基的有害影响。
尽管活性氧和自由基的抗氧化能力好,胚胎发育,促进和控制细胞的命运,并通过细胞信号在正常的发展起着至关重要的作用,当过度繁殖,在缺乏平行抗氧化活动的增多,导致广泛的生物毒性作用。
由于快速增长的自然的细胞,胎儿组织氧化损伤尤其敏感,导致脂质,蛋白质和多糖抗氧化和细胞凋亡的DNA损伤和破坏过程,在器官形成过程中,非常需要一个适当的位置和时间模式。
因此,氧化压力的增加,抗氧化活性受损,显然是与胎儿畸形的感应。
还有我们在知识方面的氧化损伤作用的复杂的一系列基因激活的不同胎儿结构的生物过程,如炎症、凝固、纤维蛋白溶解,细胞周期,细胞粘附和信号转导。未来的研究在这个领域解决氧化应激的作用是鼓励。
此外,很少有发表的研究评估氧化应激生物标记物和氧化应激和抗氧化剂治疗的管理方法。
氧化应激被广泛涉及失败的繁殖性能,包括不孕症、流产,糖尿病引起的先天畸形,子痫前期。Poston等人都集中在自由基和抗氧化能力的作用在子痫前期。通过测量标记的脂质过氧化和抗氧化能力,他们展示了角色的氧化应激障碍(107年]。
最近的研究表明,在胎盘缺血再灌注以及内质网应激在胎盘滋养层可能导致氧化应激。承认氧化应激在胎盘和产妇流通导致评估的潜在好处预防性抗氧化剂补充女性与一个已知的子痫前期的风险,特别是早期补充了维生素C和E [108年]。然而,直到现在,试验表明没有证据表明这些补充剂能预防子痫前期,但重要的是要强调,没有个随机对照试验围妊娠期期尚未解决的预防。
其他潜在的方法包括使用补充剂前概念时代,硒补充剂,antiperoxynitrite策略,和他汀类药物109年,110年]。
在临床实践中,氧化应激可能的早期征兆表明gravidic预防性使用抗氧化剂可以帮助防止或者至少减少氧化应激相关畸形胎儿。不管怎么说,母亲在怀孕期间补充抗氧化剂对DNA氧化损伤保护新生儿是很重要的。
ROS-induced疾病的潜在治疗包括酶和非酶的抗氧化制剂。补充酶和/或非酶的抗氧化剂可能有益的影响在减少损伤从过剩的活性氧的生产,尤其在支气管肺的发育不良等疾病,早产儿视网膜病变,脑栓塞室,和早产新生儿坏死性小肠结肠炎的人尤其容易受到ROS-induced损害因为出生时抗氧化不足商店,以及受损upregulation氧化剂应激反应(13]。非酶的蛋白质(转铁蛋白、铁蛋白和血浆铜蓝蛋白),酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶),可氧化的分子(谷胱甘肽、维生素E、A、C、类胡萝卜素和黄酮类化合物),和微量元素(铜、锌和硒)都扮演一个角色之间保持一种微妙的平衡生产和氧化剂活性氧损伤组织和器官(111年,112年]。
需要更多的研究来确定补充抗氧化剂治疗的有利影响。有多个潜在的抗氧化剂治疗目前正在接受调查,可能有利于新生儿,特别是早产儿。例如,一种蛋白质在调查中所示是Pon3实验室研究在大鼠抗氧化性能和调节,羊,和人类脐带血在妊娠后期(113年]。早产儿的其他临床试验包括补充乳铁蛋白和半胱氨酸,检测浓度的β-胡萝卜素,叶黄素,和番茄红素在早产儿配方混合类胡萝卜素和影响发展中,人类促红细胞生成素的早期政府在早产儿,南京政府女性intra-amniotic感染和/或炎症,早期肠内的维生素E极早产儿,和多个试验涉及吸入一氧化氮。这些试验的结果可能会改变我们治疗很多常见的新生儿疾病的方式。
必须采取谨慎自ROS是至关重要的第二信使在不同的细胞信号通路控制正常的细胞功能,但策略,维持正常的抗氧化平衡可能有利于新生儿。新的研究应更广泛调查各种氧化应激生物标志物的诊断和治疗价值和抗氧化剂减少氧化组织损伤发展新生儿。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。