文摘
本文将研究氧化应激的作用(OS)坏死性小肠结肠炎(NEC)的发病机理,探索潜在的预防和治疗抗氧化剂的策略。早产儿尤其受到操作系统的几个围产期刺激和本构缺陷抗氧化防御。出于这个原因,操作系统损坏代表一个促成因素一些早产的并发症,包括坏死性小肠结肠炎(NEC)。NEC一种多因素疾病,操作系统可以作为致病的级联的下游组件。来抵消OS与NEC早产儿,提出了几种抗氧化剂策略和不同的抗氧化化合物已经被尝试。众所周知,母乳(HM)是一种重要的抗氧化剂来源。同时,独家HM饮食的作用是公认的在NEC的预防。然而,捐助者嗯(DHM)处理可能影响抗氧化性能。DHM是成为一个常见的营养干预对高危π,早产和DHM和潜在的抗氧化状态的方式来保护它的抗氧化能力可能值得进一步调查。
1。介绍
坏死性小肠结肠炎(NEC)是最具破坏性的胃肠道新生儿疾病(1]。NEC发生在1 - 3每1000活产的频率,和近90%的情况下影响婴儿早产,风险出生体重、胎龄是成反比关系。尽管围产期和新生儿护理方面的进步,NEC是发病率和死亡率的主要原因在早产儿中,死亡率达到30% (2]。
NEC是一种多因素疾病知之甚少发病机理。早产本身被认为是主要的风险因素;肠道不成熟,不平衡的微血管语气,异常微生物肠道殖民,特异表达的免疫反应,与缺血损伤,导致肠道炎症和坏死(3]。由于NEC多因子的性质和经常突然发病,意义明确的疾病的治疗和管理仍争论不休。
新生儿特别是早产儿更容易受到氧化应激(OS)比成人和儿童。活性氧(ROS)的损害似乎在许多新生儿疾病中发挥作用。1988年,Saugstad提议的概念“氧自由基疾病新生儿学”,包括呼吸窘迫综合征,支气管肺的发育不良、室周的脑栓塞,开放性动脉导管开放,早产(ROP)视网膜病变,NEC。
本文将审查系统的作用在NEC的发病机制,探索潜在的预防和治疗抗氧化剂策略,专注于策略减少操作系统通过实现母乳喂养(HM)。
叙述审查发表研究报告操作系统在NEC的发病机制中的作用。文献检索是在PubMed和Embase运行。PubMed字符串建立了结合与操作系统相关的所有条款和NEC,使用PubMed网而言,自由文本的话,和他们的组合通过最合适的布尔操作符,以尽可能全面。相同的标准被用于搜索Embase。一个额外的搜索是由包括HM搜索条件之一。相关研究的参考书目中寻找额外的文件包括在内。
2。氧化应激在新生儿学
活性氧和活性氮物种(RNS),统称为ROS,通常在生物生产。生物学上,显著的ROS的元素包括羟基(OH•),过氧化物(O−2•),一氧化氮(NO•)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、单线态氧(1O2),有机过氧化物(ROOH)和过氧亚硝基(ONOO−)。活性铁物种也列入ROS (4]。在生理浓度产生时,ROS像几乎所有的细胞功能的重要介质,如能源生产和免疫反应。当生产过剩,他们引导操作系统,负责组织和细胞组成在膜脂质过氧化,损伤在蛋白质功能和结构改变,DNA损害。
ROS生成通过各种机制如缺氧、缺血再灌注,hyperoxygenation,中性粒细胞和巨噬细胞激活,线粒体功能障碍,血管内皮细胞损伤、前列腺素代谢。ROS的中和抗氧化系统,包括内生和外生,酶和非酶的,维生素和nonvitamin组件。目前,已知的内源性抗氧化剂包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶,谷胱甘肽(GSH)、类黄酮、胆红素、尿酸,褪黑素,内源性有机硒和金属结合蛋白转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、血浆铜蓝蛋白和白蛋白。外源性抗氧化剂,包括维生素C、维生素E、类胡萝卜素、酚酸、黄酮、乙酰半胱氨酸、外源硒、锌、镁和铜。
之间有一个微妙的平衡自由基和抗氧化剂。操作系统发生在ROS生产克服了抗氧化能力,或者,当抗氧化系统是有缺陷的。操作系统参与一些自然现象,从出生到衰老,从怀孕和产后期间继续生活5]。出生是一个重要的氧化的挑战,因为从相对低氧宫内环境转移到高氧子宫外环境(6]。胎儿的抗氧化系统调节在最后15%的妊娠期为过渡到子宫外的生活做准备。在这重要的时间窗口,非酶的抗氧化剂穿过胎盘在增加胎儿浓度和内源性抗氧化酶,如SOD,被证明能增加150% (7]。因此,新生儿暴露在操作系统在过渡到新生儿的生活和劳动;几项研究已经记录了高水平的操作系统标记在母亲和健康的婴儿在出生后立即,进一步增加在新生儿的头几天的生活(8]。
人类的研究已经证明,ROS增加生产发生在早产儿比足月婴儿和与抗氧化剂酶浓度和活动的相对缺乏。此外,凉鞋等。9)表明,在早产儿和术语small-for-gestational (SGA)婴儿时代,总氧化剂压力测量脐带血是高和总抗氧化能力低于项appropriate-for-gestational年龄(AGA)的婴儿。
早产儿尤其暴露于ROS损伤有几个原因。生氧化对早产儿的挑战可能更困难,因为早产中断的正常发育upregulation抗氧化系统。此外,早产儿的增加抗氧化剂生产能力以应对氧化剂刺激受损(7]。另一方面,ROS增加生产发生在早产儿;实际上,早在出生后他们经常暴露于高氧浓度由于复苏和O2补充。此外,他们有代谢特别高流动率和更容易受到感染,因为住院和相对免疫缺陷。π也有更高水平的自由比足月婴儿铁,从而导致生产的剧毒哦•(4,6]。最后但并非最不重要,营养因素ROS曝光。在早产婴儿不能接受肠内喂养,全肠外营养(TPN)提供基本营养是至关重要的。然而,TPN的解决方案通常是含有氧化产品(10]。即使介绍了肠内营养,母亲牛奶可用性通常是低和配方奶代替。嗯是自由基的清除剂比婴儿配方奶粉(11]。研究已经证明,饮食因素可能导致氧化应激在早产儿的整体水平;具体地说,早产儿喂食了HM出生后氧化应激的证据显示低于那些公式美联储(12]。
正常怀孕与增强活性氧产量由于高代谢率和氧气需求。维持妊娠和胎儿发育取决于氧气供应和ROS中和;此外,在复杂怀孕增加操作系统。每当发生操作系统,它可能会导致异常胎盘形成,内皮功能障碍,和异常的胎儿生长,和已经怀孕相关的几个障碍包括子痫前期、胎儿生长受限,早产(5]。操作系统标记以脐带血的早产儿作为围产期OS的指标。他们已经与风险增加有关“自由radical-related疾病”,这表明在子宫内/围产期操作系统是一个重要的危险因素,尤其是在早产新生儿(13]。
几个调查人员之间的关系的氧化状态的母亲和新生儿出生时。积极的氧化状态之间的相关性被发现健康的母亲和术语以静脉孕产妇和婴儿的脐带血,分别与更高的产妇与新生儿的更高的操作系统OS相关(14]。其他研究也调查了不同操作系统的关系标记和脂溶性微量元素,在绳等离子和孕产妇血清,生长迟缓和早产,显示对比的结果(15]。
3所示。氧化应激的作用在NEC的发病机制
几项研究已经提出了一个操作系统在NEC的发病机制中的作用;Aydemir et al。16)相比,在早产儿和NEC、全球氧化/抗氧化状态,通过测量总抗氧化能力(TAC),总氧化剂状态(TOS)和氧化应激指标(OSI)。NEC患儿有显著较高的服务条款和OSI水平与控制相比,高水平的服务条款和OSI与NEC的严重程度有关。此外,Perrone et al。17)展示了一个强大的协会之间的浓度OS标记脐带血在早产儿和NEC的发生。
根据流行病学的观察和研究表现在动物模型中,NEC的发病机制被认为是多方面的,主要与胃肠道的不成熟(3]。早产儿的肠道粘膜暴露于持续伤害,由于围产期缺氧等侮辱,体温过低,配方奶粉喂养。先天免疫受体toll样受体4 (TLR4)似乎在NEC发病机制有一个中心的角色。过度在上皮细胞TLR4信号通路对脂多糖(LPS)提出的革兰氏阴性细菌导致的损失肠上皮细胞通过细胞凋亡,紧随其后的是延迟修复通过抑制肠道干细胞的迁移和TLR4-mediated损失(18]。这些因素导致的细菌易位和有限合伙人进入循环,因此促炎细胞因子的生产,ROS生产,增加表达的诱导一氧化氮合酶(间接宾语),并通过损失和失调灌注受损的内皮一氧化氮合酶(以挪士)TLR4介导的19]。
实验模型提供了线索之间的直接联系的ROS生产过早肠道和NEC。操作系统可以作为一个下游组件导致肠道损伤的炎症级联,甚至作为一个伴随的原因。一氧化氮似乎扮演了一个至关重要的和模棱两可的作用在OS-related NEC损伤。不产生酶催化反应中的精氨酸在小肠主要由两个没有合成酶(NOS),以挪士和进气阀打开。以挪士由肠道中表达观察毛细血管,低浓度不负责血管张力的调节。伊诺主要位于免疫细胞和促炎细胞因子在炎症和病原体激活反应。持续upregulation伊诺的肠道粘膜是发生在早产儿在NEC的发展(20.]。在新生儿NEC的鼠模型,伊诺浓度的增加引起的有限合伙人被发现在小肠肠系膜疾病的后期阶段(21]。这upregulation可能导致肠道损伤通过高水平的不。不容易与O反应−2•形成过氧亚硝基,活性氧和氮物种是剧毒上皮细胞(22]。以挪士也参与(23]。在操作系统,以挪士从生产没有切换到O−2•(24]。这个开关在酶功能被称为“以挪士解偶联。“一旦生成,O−2•可以形成额外的ROS,夸大了解偶联。研究大鼠模型表明NOS解偶联变得更糟在疾病进展(21]。
还提出,底层初始条件在NEC发病机理是降低新生儿肠道上皮细胞的能力(NGECs)清除操作系统暴露在肠内喂养(25]。基于个体计算模型表明,受损的系统管理可以导致细胞凋亡和炎症NGECs当附加的细菌TLR4激活发生。
4所示。潜在的抗氧化剂对预防NEC策略
考虑到操作系统在NEC的发病机制中的作用和相对缺乏氧化剂和抗氧化的平衡在早产儿中,几项研究已经调查了潜在的直接和间接的抗氧化保护作用的策略;第四套(AS-IV),最近发现了类黄酮,可有效保护NEC-induced回肠通过调节维生素D3-upregulated蛋白质变性1 /核因子- (NF)κB信号通路(26]。AS-IV也已被证明能够降低的水平malonyldialdehyde (MDA),脂质氧化的产物之一,提高谷胱甘肽的含量和SOD在老鼠实验NEC。此外,AS-IV抑制NEC-induced海拔促炎介质,如白介素- 6 (IL)、IL - 1β,肿瘤坏死因子(TNF)α和NF -κb .同样,奥兹德米尔et al。27)建议,反式视黄酸(ATRA),一个活跃的和自然的导数维生素A,对肠道损伤有保护作用通过其抗炎和抗氧化特性。与NEC老鼠注射ATRA显示较低的MDA和TNF -肠道α水平和超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活动高于控制。Yazc et al。28发现硼酸和硼酸2-aminoethoxydiphenyl部分防止NEC的发生,减少消费和提高谷胱甘肽抗氧化防御机制。盛等。29日]表明,氢盐降低发病率和严重程度新生儿NEC的大鼠模型,通过抑制促炎介质的mRNA表达,表达下调脂质过氧化作用,总抗氧化能力和增强。根据奥兹德米尔et al。30.(NAC)],防治作用也对肠道损伤有保护作用,通过其抗炎和抗氧化特性。NEC老鼠NAC治疗肠道MDA水平较低和较高的抗氧化酶活性;南京也减少肠道肿瘤坏死因子-α浓度。体外研究[31日)表明,硫化氢成功营救上皮细胞损伤引起的操作系统在大鼠肠道细胞。Karatepe et al。32]表明,超表达血管内皮生长因子的实验NEC模型增强血管生成,减轻绒毛萎缩和组织水肿,而且还会导致炎症,减少细胞凋亡,OS标记。
5。探索“银河系”:减少氧化应激通过实现HM喂食
众所周知,肠内喂养的特点有强烈影响NEC在早产儿的风险;具体地说,人们普遍认识到,NEC的风险减少当早产儿喂养一个专门HM-based饮食饮食包含bovine-derived产品相比(公式和/或传统的HM强化剂)(33];bovine-based产品的不利影响似乎与肠道通透性增加,肠道上皮细胞直接毒性作用,还有一个upregulation操作系统(34]。
香浓et al。35]表明,嗯,术语和早产儿的母亲提供的,具有更好的抗氧化性能比公式,早产和术语HM抵抗OS平等。相同的作者还研究了HM强化的效果在早产儿的标记系统,发现婴儿的HM + HM强化剂尿F2-isoprostanes水平最高,而独家HM的婴儿和公式(12]。没有进一步探讨这一发现,或许可以解释,至少部分,HM的有益作用的饮食没有任何bovine-derived补充在早产儿NEC发病率。凉鞋等。9)研究抗氧化性能的早产和HM,显示没有区别牛奶中氧化剂,早产儿的母亲之间的状态。根据这些数据和操作系统之间的关系和NEC,特设策略旨在实现独家HM喂养婴儿NEC的风险似乎是至关重要的。
当自己的母亲的乳汁(石)不可用,捐赠者HM (DHM)由英国银行被认为是最好的替代喂养早产儿(36),最近的数据表明,DHM喂养与有益的NEC(减少37]。
准备、巴氏灭菌、和DHM分布受具体建议(38- - - - - -41]。持有人巴氏灭菌方法是普遍推荐给英国银行,因为它保证了最好的折中微生物安全和保护HM生物活性成分(42]。巴氏灭菌法是损害几个HM的营养和功能组件,如免疫球蛋白、乳铁蛋白(43]。此外,持有人巴氏灭菌法,巴氏灭菌方法常用的英国银行,似乎对DHM[的抗氧化能力的影响44,45)和影响也选择抗氧化化合物存在于嗯,包括谷胱甘肽(46)和维生素D (47]。汉森et al。11相比]最近几个抗氧化成分,包括α胡萝卜素,β胡萝卜素、番茄红素、叶黄素和玉米黄质,视黄醇,α- - -γ生育酚,早产和捐赠者HM之间;作者记录了低水平的所有检查组件在DHM早产HM相比。
使用DHM已成为常见的做法在许多新生儿病房,当石不足或不可用。然而,由于实验数据表明DHM处理消极地影响HM的许多功能性质,探索新的DHM治疗似乎是合理的,旨在保护尽可能多的功能性质(38),包括抗氧化成分(48]。从这个角度看,文学是探索巴氏灭菌方法选择的角色持有人保留HM生物活性成分,如功能蛋白质(49)和脂肪酸(50]。然而,目前,没有数据的影响巴氏灭菌方法以外的其他持有人在OS标记是可用的。
出于这个原因,进一步的研究应针对具体探索DHM处理HM抗氧化状态的影响。HM抗氧化性能是否会因此被HM处理受损,这将是合理的探索如果外源性补充抗氧化化合物将有助于恢复这些属性,从而防止NEC发生或减少NEC严重性。在这个角度看,当前文献对具体目标进一步的研究探索。
5.1。谷氨酰胺、精氨酸
在实验新生儿NEC的鼠模型,肠内补充谷氨酰胺和精氨酸可以施加有利影响脂质过氧化和抗氧化酶水平在小肠51),通过增加产量的可能。最近发表的随机对照试验的系统评价(相关的)52)建议补充精氨酸对NEC保护对神经发育的结果没有任何影响3岁正确。虽然有前途,这些结果是基于数据从235年只有两个试验包括早产儿,因此需要在大范围内得到证实。
5.2。类胡萝卜素
正如前面所示,类胡萝卜素抗氧化化合物存在于早产儿HM,其浓度严重受损的巴氏灭菌法(11]。多中心个随机对照试验是为了进行检查补充叶黄素和玉米黄质肠内的角色在早产儿(OS-related疾病的发病率53];类胡萝卜素补充有关的无意义的NEC和罗普的发生率,减少和降低50%的速度进展从早期到阈值罗普。
5.3。褪黑激素
褪黑素分泌在术语和早产HM相似的数量;褪黑激素,有趣的是,与其他抗氧化化合物相似,随着早产儿HM后昼夜节律(54]。几项研究已经关注褪黑素在新生儿抵消氧化损伤的作用;褪黑素已被用于例窒息,呼吸窘迫综合征,败血症,没有任何重大的副作用的报告(5]。数据的潜在使用褪黑激素对NEC仅限于新生大鼠模型;在老鼠实验NEC谁没有收到褪黑素,MDA和蛋白质羰基含量较高的SOD和谷胱甘肽过氧化物酶含量低于控制。相反,老鼠与NEC也褪黑激素治疗有一个操作系统配置文件类似于控制,表明潜在作用的褪黑激素减少的严重程度NEC (55]。
5.4。母乳寡糖
HM寡糖(HMO)已被证明产生一系列对新生儿肠道有益的影响(56]。好等人评估的作用2-fucosyllactose (HMO-2FL),一个丰富的HMO,防止NEC的老鼠。他们的数据表明,添加HMO-2FL奶粉减少NEC的严重程度。HMO-2FL保护作用发生通过恢复肠道灌注upregulation促炎的差别以挪士和对这些分子包括伊诺(57]。因此,HMO可能间接调节抗氧化性能的途径。有趣的是,HMO似乎并没有受到持有人巴氏灭菌法(43]。
5.5。乳铁蛋白
乳铁蛋白在铁稳态中发挥作用,抗炎和宿主防御微生物感染。最近,它已被证明,乳铁蛋白能抑制细胞内ROS的产生在人类间充质干细胞,这表明乳铁蛋白的潜在作用OS-related损伤的预防58]。一些相关研究的有效性口服乳铁蛋白预防早产儿NEC。在最近的一次Cochrane综述,结果六个相关的关于这一主题的总结;口服乳铁蛋白补充减少迟发性的脓毒症和阶段II和III NEC (59]。然而,评论的作者还指出,证据对常规补充乳铁蛋白仍然是低质量和最佳给药方案,乳铁蛋白的来源(人或牛),长期的结果,和机制还有待阐明。
5.6。小分子核糖核酸
它最近证明,小分子核糖核酸(microrna)出现在HM,特定的microrna参与先天性和获得性免疫反应。显然,microrna的分布和表达谱不受巴氏灭菌60]。至于NEC, Ng等人探讨了特异表达microrna在NEC的发病机制中的作用和自发的在早产儿肠穿孔。根据研究结果,失调的microrna /信使rna对疾病发病机制发挥了重要作用,机制也涉及OS-related通路(61年]。这些数据值得进一步探索HM microrna的特点和与新生儿胃肠疾病。
5.7。肠道微生物群
肠道失调的作用正成为NEC的主要致病的因素(62年),益生菌被认为是一种很有前途的干预对预防NEC在早产儿63年]。已经证明,粪便微生物群移植(FMT)是有效的在一个小鼠模型通过OS调制和NEC的减少TLR4-mediated结肠炎症(23]。FMT消除超氧化物生产和促进生产,对比以挪士解偶联。此外,Ferretti et al。20.)确定伊诺作为一个潜在的中介的影响上皮生长因子和消炎痛,这是分别与积极和不成熟的人类肠道产生不利影响。他们的研究结果进一步表明,调制NOS-NO通路可能代表NEC的治疗机会。
6。结论
NEC是一个临床和研究重点;更好的理解NEC致病的途径可能提供新的治疗前景。操作系统已被证明在NEC级联扮演一个角色,和一些抗氧化的策略探索。尽管有前途的临床前研究,需要更多的临床试验。到目前为止,独家HM饮食的作用是公认的在NEC的预防。同时,众所周知,DHM处理严重损害HM功能属性,包括防御系统。出于这个原因,未来的研究应该有针对性的详细探讨抗氧化特性的生化早产和捐助HM和评估的最佳方法,以保护或恢复任何缺乏抗氧化功能。
的利益冲突
作者都没有任何的利益冲突声明与本文有关的。