文摘

甲基苯丙胺是一个被广泛滥用药物,具有毒害神经的活动和强大的上瘾效果。了解冰毒滥用药物领域之外毒性是关键,因为它允许得到一个洞察的分子机制在各种神经精神障碍。事实上,关键变化产生的冰毒包括多巴胺神经传递在某种程度上,这是让人想起自发的神经退化和精神分裂症。因此,理解的分子机制由冰毒代表一个宽窗口了解上瘾的大脑和各种神经精神障碍。重叠,当看着已有分子和细胞事件后立即提升甲基苯丙胺的摄入量,诱导时塑料成了令人印象深刻的变化methamphetamine-addicted患者的大脑。因此,目前的手稿是一个试图涵盖所有的分子事件从突触前多巴胺终端到达突触后神经元的核心解释特定的神经递质和信号级联产生持久的基因改造,改变神经细胞表型和诱导行为的改变。特别强调了在披露这些早期和延迟的分子事件,这将改变神经递质函数转化为表观遗传事件,这是源自于突触后不在经典里的信号转化为改变基因调控。表观遗传效应被认为是在持续变化的光诱导突触后神经元包括敏感和脱敏,启动,神经细胞表型的改变。

1。介绍

1.1。甲基苯丙胺的分子机制

甲基苯丙胺(冰毒)是一个广泛滥用精神刺激剂与强大的上瘾和毒害神经的属性。这种化合物迅速进入和继续在中枢神经系统(CNS) [1,2]。事实上,冰毒半衰期较长,范围从10到12个小时(3]。冰毒动力学在腹侧纹状体平行的时间进程被冰毒用户“高”的感觉,事实上,一起体验兴奋运动刺激,激发,增加能量,活跃的清醒状态,失眠,警觉性4- - - - - -6]。这样严重的行为效应是由于早期神经化学事件产生的冰毒,这在于快速释放类,主要是多巴胺(DA),从神经终端。这大多发生在纹状体,DA终端主要是丰富的,但具体的边缘地区和isocortical领域也涉及到(7- - - - - -11]。细胞效应引起的冰毒可以大致总结了其互动三个分子的目标:(1)突触囊泡和水泡单胺转运蛋白2型(VMAT-2)(图1)。VMAT-2属于VMAT一类多孔膜蛋白,存在于两个截然不同的形式,即VMAT1 VMAT2。两亚型负责选择性识别和胞质运输类哒,去甲肾上腺素(NE)和5 -羟色胺(5 -羟色胺(5 -))在突触囊泡(12]。VMAT-2和VMAT-1表达在神经元和nonneuronal细胞如肾上腺髓质嗜铬细胞的。然而,VMAT-2盛行在大脑中,它有一个更高的亲和力DA、NE与VMAT-1 [12]。VMAT-2起着关键作用的胞质DA体内平衡和释放,因为它保证了水泡包装和存储新合成和synapse-recycled DA;(2)质膜DA运输车(DAT)(图2),选择性地占用细胞外内DA DA终端;和(3)单胺氧化酶(MAO)酶(图3),这是主要的胞内酶的氧化脱氨基作用负责哒,NE和5。人物形象存在两种不同的亚型,是缺氧,这是放置在水平的线粒体外膜明显vcell种群在中枢神经系统13]。事实上,是目前在catecholamine-containing神经元(DA、NE和肾上腺素神经元),而缺氧主要发生在5 -细胞和神经胶质。因此,达内是终端的存在是至关重要的细胞内的氧化代谢哒,连同VMAT-2和DAT调解神经内DA吸收终端和突触囊泡内,分别代表了最强大的系统监视DA活动。所有这些蛋白质的活动由冰毒受损,一旦进入通过被动扩散或DAT DA终端。


图1
冰毒对DA-storing囊泡的影响。冰毒进入DA终端通过等离子体膜DAT或通过被动扩散。轴浆内,目标DA-storing囊泡(1)扰乱他们的质子梯度,(2)抑制和恢复VMAT-2,(3)取代VMAT-2别处(即。trans-Golgi网络)。这些影响扰乱生理存储DA,扩散从囊泡轴浆和从轴浆细胞外空间。

图2
DAT冰毒的影响。冰毒损害DAT活动通过直接抑制或恢复其方向。这种效果强化自由扩散DA的积累在细胞外空间的主要机制,防止DA去除(DA终端内再吸收)。

图3
冰毒对线粒体的影响。冰毒损害的活动直接抑制线粒体呼吸链和复杂二世是放在外面的线粒体膜内DA终端。冰毒还能抑制缺氧放置在水平的神经胶质细胞外地。然而,冰毒的亲和力缺氧与是相比少10倍。因此,缺氧抑制影响不大的细胞外达。

在细节,突触囊泡,冰毒产生各种影响,哪些影响VMAT-2之前,释放DA(图的关键1)。这些影响进行了总结如下:(1)中断的质子梯度通过DA-storing囊泡由于高pKa冰毒(pKa = 10.1),提高酸性室向基本价值观,从而使非极性DA自由扩散的囊泡(14- - - - - -16];(2)直接抑制VMAT-2 [17,18],它可以防止DA重返地球囊泡;和(3)再分配VMAT-2分子复杂的囊泡膜等经典之中膜隔间的trans-Golgi网络(19,20.),DA可能不当,虽然差,存储。失去生理哒存储生成巨大哒extravesicular内DA水平轴突(21,22)(图1)。值得注意的是冰毒的综合效应弱碱降低pH梯度需要伴随着一个选择性影响VMAT-2因为碱化本身可能nonsufficient完全产生典型的水泡DA(再分配16]。这是确认管理bafilomycin,充当一个质子泵抑制剂,对VMAT-2没有影响。尽管降低pH值比泡/细胞质患病率超过冰毒,bafilomycin重新分配只有一半的METH-induced DA水平细胞外室(23]。一旦进入细胞溶质,冰毒也在线粒体水平(图行为3)两个目标受到影响的地方:(4)冰毒抑制复杂二世在线粒体呼吸链(24)和(5)冰毒抑制是放在外面的线粒体膜(13]。后者影响发生竞争性抑制的冰毒时是用高10倍的亲和力与缺氧(13]。在老鼠和人类,是相当有选择地放在DA终端。这是关键,因为在DA终端,是加上醛脱氢酶(广告),它将高活性的副产品DA氧化(3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPALD))到完全惰性3 4-dihydroxyphenylacetic酸(DOPAC)。之间的障碍是可能还包括解偶联是和广告(25)(图4)。


图4
METH-induced的作用是抑制对DA新陈代谢。生理的损失达后脱氨基作用是抑制及其与广告导致解偶联代高活性物种包括DOPALD(1),过氧化氢(H2O2)和DA醌类(2)。

没有这样的区分生理氧化脱氨基作用,DA自动氧化作用产生大量的活性醛DOPALD,拥有一个戏剧性的氧化电位,并迅速与周围的蛋白质相互作用,通过瞄准oxidation-prone域(25,26]。Autooxidative DA代谢导致有毒的生成醌类和高活性化学物种如过氧化氢(H2O2)和超氧化物自由基,进而与含巯基的反应组和促进结构修饰的蛋白质,脂类和核酸DA轴突内终端和周围的隔间(图5)[15,27- - - - - -39]。


图5
冰毒诱发氧化应激在DA终端。有毒DA副产品(醌类和DOPALD)一起高活性物种(如H2O2和活性氧(ROS)与巯基反应组和促进DA轴突内的蛋白质结构修改终端。增强的氧化还原平衡也扰乱了体内平衡的内质网(ER)和线粒体,进一步加速ROS的产生。因此,过量的错误折叠/不溶性蛋白质和受损的细胞器发生,导致自噬的吞没(ATG)和泛素蛋白酶体cell-clearing系统。这些事件集中在产生神经毒性DA终端,可以延长DA细胞体。

一方面,这些影响驱动一个强大的氧化应激对突触前DA终端,这是关键生产黑毒性(27- - - - - -31日,34,40- - - - - -43]。另一方面,升高胞质突触前DA细胞外空间中的扩散通过被动扩散或通过恢复DAT方向,另一个分子效果提升的冰毒(数字1- - - - - -5)[14,16,33,44]。所有这些效应也导致细胞外DA浓度峰值,产生突触效应在短的距离。在纹状体级别,这个旁分泌的环境包括中型棘神经元(msn)。尽管如此,由于细胞外的倾向从DA DA在相当大的扩散距离终端根据卷传输(45- - - - - -47),其他extrasynaptic网站可能受到影响。这样的旁分泌细胞外DA的传播是放大冰毒执政期间,由于冰毒恢复DA吸收(33),从而防止DA去除的主要机制。这会产生异常高的细胞外(主要是纹状体)DA水平伸出nonneuronal目标包括神经血管单元,也是影响冰毒管理(48,49]。有趣的是,缺氧的作用在细胞外酶DA新陈代谢还有待明确。事实上,尽管发生DA细胞外,主要在神经胶质(数字3- - - - - -5),他们并不影响细胞外DA的数量(25,50- - - - - -53]。值得注意的悸动的冰毒摄入/细胞外达政府产生相当大的振荡,其范围从高峰(超过10倍基线水平)严重不足(没有大脑透析技术检测细胞外水平)在几小时内(38,54- - - - - -56]。这种脉动的模式的细胞外DA浓度放大生理释放,产生的细微变化,冰毒产生突触后神经元的异常刺激(所有也没有)。例如,悸动的激活突触后DA受体触发中的转导途径,,随着扩散异常活性氧(ROS)和氮(RNS)的物种,改变突触后神经元的反应为主要研究GABA水平msn (57- - - - - -59)(图6)。


图6
细胞外DA冰毒后释放出的影响。细胞外DA和DA-derived活性物种扩散在相当大的距离对nonneuronal目标包括神经血管单元(血脑屏障(BBB)和神经胶质),这是受到冰毒(1)的影响。在短的距离,冰毒产生突触后神经元的异常刺激,主要是纹状体msn。DA的悸动的模式刺激产生脉动的异常激活突触后DA D1受体(DRD1)(2)。这将导致一系列的经典之中代谢变化,而转化为激活谷氨酸受体n -甲基- d和(过剩)α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(NMDAr AMPAr, resp)。(3)过剩释放和Ca2 +的增强作用在突触后神经元(4)条目。这个事件触发一个酶促级联进一步增加活性氧(ROS)和氮物种(RNS)(5)。自由扩散DA-derived自由基GLUT-derived激进的物种一起加强对突触后神经元non-DA产生不利影响。这些包含在DNA不稳定,由于氧化损伤(碎片)和/链断裂和基因表达的改变(A),线粒体应激(B),和氧化的有机基质,主要是蛋白质,容易折叠,产生不溶性聚合物导致cell-clearing系统(C)的一个障碍。

这种nonphysiological的影响(时间、数量和位置)DA的释放是主要原因在考虑这两个行为综合症发生后立即冰毒摄入量和长期行为变化包括上瘾,渴望,复发,和精神病发作,这反映了持久的改变主要在大脑突触后达地区慢性冰毒后曝光。我们应当看到,过度刺激的突触后DA受体与缺乏交替刺激在一个不正常的氧化还原环境驱动最表观遗传效应。提及的突触前影响冰毒后(理解氧化还原物种的作用导致的损失完整性DA突终端),目前的审查讨论了突触后与表观遗传学变化关系,DNA的改变,和持续的表型变化产生的冰毒。

2。突触前冰毒的影响

在本节中,我们希望提到冰毒产生突触前毒性在DA终端。彻底修正的Moratalla et al。34),高剂量的冰毒的神经毒性影响,发生在各种实验模型和人类的滥用,是由于过量的细胞内主要DA-related,氧化级联(图5)。起初,这种毒性被认为是相关的只对DA轴突终端。这样的神经毒性是记录的以下标记:(i)纹状体DA水平稳步下降和纹状体DA吸收网站(54,60- - - - - -63年),(2)亏损酪氨酸羟化酶(TH)活动,TH免疫印迹和免疫组织化学(64年- - - - - -71年),最直接,(iii)的发生silver-stained (Fink-Heimer方法)(61年,62年]或amino-cupric silver-stained (de张艺泷过程)退化在纹状体神经纤维(72年]。一些研究还表明METH-induced毒性的发生在神经元细胞体在黑质致密部(SNpc)。这是首先报道了Sonsalla et al。63年],虽然该研究是基于TH免疫组织化学(这并不一定反映实际的细胞损失)和尼氏小染色(无论是stereological计数还是积极的证据,破坏细胞的身体)。进一步的研究证实中脑DA神经元的损失甚至在腹侧被盖区(67年),但再一次,没有stereological计数。细胞死亡的其他研究提供了间接的证据(TH免疫组织化学、TUNEL分析Fluoro-Jade B,或尼氏小染色)(69年- - - - - -71年,73年]。在最近的一份手稿Ares-Santos et al。72年],TH-positive神经元的神经细胞死亡是可视化直接通过使用铜银染色(修改根据Beltramino和de张艺泷)。我们的经验,一定数量的细胞损失是可检测只有当非常高剂量的服用冰毒,这对应于一个黑哒终端损失范围超过80%,在原文的Ares-Santos et al。72年]。,这些发现符合风险增加发展帕金森病(PD),现在很好建立在冰毒滥用(74年- - - - - -77年]。类似于PD,冰毒产生神经元夹杂物在DA-containing PC12细胞和小鼠SNpc神经元内(38,78年- - - - - -84年)以及在人类(85年]。这些夹杂物开始multilamellar轮生体,进一步发展为细胞质内含物让人想起PD-like路易小体。事实上,这些夹杂物含有大量的泛素和其他蛋白质如α-突触核蛋白(αsyn)、帕金UchL1 HSP70, PD的典型标志。值得注意的是,大部分的这些蛋白质基质的泛素蛋白酶体-(-)和自噬(ATG)清算系统,在冰毒毒性显著影响(图5)[38,79年- - - - - -81年,83年,86年]。

3所示。冰毒突触后的影响

冰毒影响突触后车厢是多方面的。甚至神经毒性可能扩展到整个纹状体突触后神经元细胞体,海马和额叶皮质(72年,73年,87年- - - - - -94年]。手稿Jakel和先驱Maragos [95年)很好讨论如何在纹状体DA受体神经元的激活以及DA-derived氧化物种和精子都收敛加速纹状体神经元细胞损失在一个特定的纹状体神经退行性疾病,如亨廷顿病(HD)。事实上,DA本身,DA-derived自由基和谷氨酸——(过剩)诱导会可能会加强生产有害的代谢和氧化对突触后神经元non-DA(图的影响6)。我们应当看到,DA和过剩之间的交互,以及下游信号级联的收敛质膜受体,可以增强在慢性冰毒的摄入量。事实上,纹状体突触后神经元增加反应性DA和过剩后慢性冰毒政府的特定模式。随着自由基扩散,燃料氧化损伤、纹状体舱冰毒充满挑战DA作用于它的受体。众所周知,过度刺激D1-like DA受体(主要是D1 DA受体(DRD1))导致的开关向不在经典里的信号转导通路,而反过来,产生一系列适应性生化事件(96年- - - - - -101年]。这是一个明显在考虑改变DRD1冰毒提高层次的激励产生的信号通过激活释放过剩受体和增效过剩。在极端条件下,这可能会产生会引起内纹状体GABA神经元(102年- - - - - -107年]。事实上,增加细胞外过剩和激活的n -甲基- d(门冬氨酸)受体促进钙(Ca2 +)条目内神经元的激活一氧化氮合酶(NOS),触发一个酶促级联进一步增加活性氧(ROS)和氮物种(RNS) [108年- - - - - -111年]。因此,冰毒政府后,过剩加强与DA产生氧化应激,线粒体功能障碍,交互协同和炎症反应,促进神经损伤(图6)[34,42,43,109年]。符合这一点,细胞内含物充满了氧化底物也可检测纹状体的细胞质和细胞核内gaba ergic msn由于过度刺激下的DRD1冰毒管理(38]。这表明哒,作用于DRD1与DA-derived自由基,完全可能改变甚至核GABA细胞内信号(图6)[99年]。这样的效果将大大改变DNA稳定性(29日,110年- - - - - -116年]。

甚至发生纹状体在msn细胞质内含物可能是由于结合机制。事实上,众所周知,氧化应激改变细胞清除系统,这是一个开创性的一步一代的包涵体蛋白质含氧化/聚合(95年,117年,118年]。同时,管理DRD1受体激动剂繁殖神经夹杂物在msn (38),由DRD1阻止对手(38,82年]。尽管如此,DRD1拮抗剂/删除DRD1基因和抗氧化的化合物可以保护从METH-induced氧化应激和细胞损伤和延迟/抵消行为敏化实验模型(34,71年,96年,97年,119年- - - - - -125年]。总之,DRD1受体过度刺激的各种影响和prooxidative过程产生的过度DA释放可能组装和合作生产冰毒后长期的神经化学变化。

4所示。冰毒的转录和表观遗传效应

探讨了机制的论文数量的操作在突触后修改神经元表型水平,为了解开潜在的策略来抵消上瘾。这样一个目标,在过去的几十年里,大量的研究集中在特定的转导途径和基因激活冰毒。值得注意的是,过去十年的研究表明表观遗传机制在调节转录的关键作用的基因,这是长期行为改变和生化冰毒滥用引起的事件。差距仍然存在有关的信号级联冰毒可能诱导表观遗传变化通过机制超越仅仅DA-related氧化应激的影响。在本节中,研究关注于METH-induced表观遗传变化在两种实验模型和人类滥用进行了讨论。在部分4.1和4.2,我们关注的是冰毒的影响异常DRD1-mediated生化级联,后续招聘的具体第二信使和redox-sensitive转录因子(TFs),和改变立即早期基因的表达(ieg)。最后,在部分4.3,我们涉及的证据如何表观遗传改造可能改变基因转录从而产生持久的行为变化,它定义冰毒成瘾。

4.1。DA D1-Like受体介导的生化事件引起的冰毒

DA规范信号在大脑中由五(DRD1-DRD5) G-protein-coupled受体,它们分为两类根据g蛋白耦合。D1-like受体包括DRD1和DRD5刺激G年代和Golf蛋白,激活腺苷酸环化酶(AC),从而提高细胞内水平的环磷酸腺苷(营)增加蛋白激酶A (PKA) (126年]。另一方面,D2-like受体(DRD2 DRD3, DRD4)刺激Go /我蛋白质(126年),他们的行为通过抑制交流(127年]。再一次,这些受体的目标压敏电阻器离子通道机制,经营层面的质膜和磷脂酶C (PLC) (128年]。所有五个在纹状体DA受体表达,但DRD1和DRD2是最丰富的,前者是专门放置在突触后神经元,后者被放置presynaptically和postsynaptically(图7)。


图7
规范DA受体信号的概述。在生理期间DA刺激,交流活动是平衡的兴奋和抑制性影响DRD1 DRD2,分别。因此,有一个营地和PKA差别生理对这些基因的激活。PKA有一个广泛的目标,如DA和cAMP-regulated磷蛋白质(DARPP-32),电压门控离子通道,过剩的受体。PKA磷酸化DARPP-32 Thr34 (P-T34),但其他蛋白质,如细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5),通过磷酸化的DARPP-32平衡这种效果在不同的网站(P-T75)。因此,DARPP-32可以激活蛋白磷酸酶1 (PP1),它可以使受监视磷酸化水平的PKA目标。同样,规范DRD2的刺激,再加上PLC,生成肌醇1的正常水平,4、5联结(IP3)导致内质网钙离子释放。由于离子通道和过剩受体运转正常,细胞内钙离子可以有效地动员。

出于这样的原因,DRD1和DRD2代表线索调查主题的环境中潜在的药物成瘾行为的影响。然而,规范DRD1中断信号是更重要的57,99年,129年]。事实上,山峰和滴哒刺激生成从规范切换到经典之中DRD1信号。这发生在冰毒滥用的方式让人想起DA替代疗法在先进PD (57,99年,130年- - - - - -139年]。DRD1这种扰动是真实的驱动切换DRD1转导通路(59,99年,131年,137年]。因此,在存在的异常刺激,DRD1走向不在经典里的信号使得msn过敏的DA刺激尽管DA受体的数量没有增加99年]。事实上,一连串的事件遵循DRD1过度刺激,包括代谢转导和转录途径,最终交换基因表达和神经细胞表型基本在PD和冰毒成瘾行为57,59,96年- - - - - -99年,119年,121年,132年,140年- - - - - -144年]。虽然精确的信号变化和底物潜在的这种转变仍有待阐明,交流的重要作用[145年]和PKA [146年,147年)(图得到了广泛的承认8)。事实上,在它的规范模式,PKA磷酸化细胞目标,包括压敏电阻器离子通道、过剩受体,TFs,表观遗传酶参与生理突触可塑性和突触强度自然发生在正常的纹状体。经典之中DRD1转导通路被激活时,PKA新兵增殖蛋白激酶(MAPKs)和细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2) [132年,148年- - - - - -153年]。ERK1/2蛋白质可能把核使磷酸化,激活几个TFs,如营反应元件结合蛋白(分子),Elk-1,核受体,H3组蛋白,调节基因的表达(152年,154年- - - - - -156年]。DRD1 / PKA的关键基质信号在纹状体DA和cAMP-regulated磷蛋白质(DARPP-32)。后持续METH-induced脉动的DRD1过度刺激,DARPP-32长期丰富和异常磷酸化在msn,它是神经可塑性变化和行为敏化(155年,157年- - - - - -161年]。事实上,DRD1-activated PKA直接在苏氨酸磷酸化DARPP-32 34 (Thr34)积累的核,它可以直接促进组蛋白磷酸化162年- - - - - -164年]。此外,磷酸化在Thr34引起PKA DARPP-32转换成强大的蛋白质抑制剂phosphatase1 (PP1) [163年),导致异常PKA-mediated磷酸化(129年]。这最终改变了同一基质已知影响冰毒包括(i)离子和电压门控通道和泵,如钙离子通道、Na+渠道,Na+和K+atp酶(58,59,165年];(2)过剩受体包括α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA)和门冬氨酸及其子单元GluR1 NR1,分别为(166年- - - - - -173年];(3)过剩运输车VGLUT-1和EAAT3174年,175年];(iv) GABA受体亚基(176年];和(v) TFs,如分子(168年)(图8)。


图8
METH-induced经典之中DRD1信号。冰毒后,msn成为超灵敏的悸动的DA刺激尽管DA受体的数量没有增加。因此,DRD1走向不在经典里的信号和DRD2的活动增强。在这些条件下,DRD1 overactivates交流,增强了生产PKA的营地并导致异常激活。DRD1 / PKA级联证明增加DARPP-32 Thr34磷酸化,抑制PP1。因此,所有的PKA目标,包括电压门控离子通道和过剩NMDAr AMPAr,异常磷酸化,激活。此外,DRD1 / MAPK和ERK1/2 PKA导致增加,进而使磷酸化几个胞质及核基质。同时,强化DRD2-enhanced活动增加细胞内钙离子释放,无法正常调动,因为离子通道和过剩受体异常激活并加强突触后神经元内钙离子的流入。此类事件也促进了激活calmodulin-dependent激酶2 (CaMKII),它可以把原子核调节基因的表达。

TFs,反过来,可能诱导或抑制下游靶基因。值得注意的,经典之中DRD1刺激启动DRD1之间相互增强的恶性循环和过剩受体活动,因为一旦激活,NMDA和AMPA受体促进自己不在经典里的磷酸化DARPP-32和分子在纹状体168年,177年]。这些发现符合证据表明,安非他命后,NMDAr和DRD1协同激活ERK信号在msn的背侧纹状体和伏隔核(NAc) [155年]。值得注意的是,监管通过DARPP-32发生上游ERK和水平的downstream-activated striatal-enriched酪氨酸磷酸酶(步骤),展示了其循环功能相关性(155年]。总之,ERK在调解中起着主要作用持久的效应中的精神刺激剂纹状体(特别是背侧纹状体和NAc)。事实上,封锁的ERK通路或突变DARPP-32改变运动引起的致敏安非他明(155年]。改变信号在DRD1过度刺激也适用于细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5),由DRD1和招募NMDAr在纹状体178年]。在生理条件下,CDK5磷酸化DARPP-32苏氨酸75 (Thr75),从而抑制Thr34由PKA的磷酸化(157年,179年,180年]。减少磷酸化的DARPP-32 Thr34 PKA活性降低;然而,在不在经典里的信号的背景下,有一个激活的蛋白质磷酸酶PP2A,进而脱去磷酸DARPP-32 Thr75。以这种方式,PKA活性抑制CDK5-DARPP-32 / Thr75活动(163年,181年]。这种开关是典型的经典之中DRD1信号触发DRD1 / PKA脉动的激活。因此,在存在DRD1过度刺激,持续CDK5-mediated机制将燃料,而不是抑制,DARPP-32的磷酸化Thr34(图9)。


图9
DRD1 / PKA的影响途径CDK5和DARPP-32。在生理条件下,CDK5磷酸化DARPP-32 Th75,从而软化DARPP-32 PKA的影响。然而,Thr34进行的异常磷酸化增强DRD1 / PKA不能CDK5抵消了。这发生因为DRD1 / PKA激活磷酸酶PP2A,抑制CDK5的影响和提高PKA。因此,DARPP-32磷酸化Thr34增加和强化PP1的抑制。

这样,CDK5循环信号通路和纹状体中的DARPP-32代表一个内生的反馈机制,这可能会提高各种底物磷酸化从而维持生产的敏化行为重复的悸动的DRD1 / PKA刺激。符合这一点,CDK5的活动涉及电机,犒赏行为后药物滥用包括冰毒(160年,178年,182年,183年]。

除了上述机制,DRD1信号也可以激活PLC产生肌醇1、4、5联结(IP3)参与Ca2 +调节信号通路(184年- - - - - -187年]。据报道,事实上,DA生成健壮的细胞内钙离子振荡在大约40%的纹状体msn通过DRD1-dependent机制涉及PKA和PLC (184年]。尽管如此,最近的研究表明DRD1-DRD2的存在形成需要同步激活的受体细胞内钙离子释放。这是加上calmodulin-dependent激酶的活化II (CaMKII),它把在细胞核中调节基因的表达(185年- - - - - -187年]。综上所述,这些观察结果表明,多个交互之间存在PKA, PLC,和细胞内钙2 +转导机制DRD1-expressing内纹状体msn。对神经递质受体激活和增强氧化应激,具体TFs被雇来调节基因的转录。这些TFs通常出现在大蛋白复合物,它绑定到一个特定的DNA序列相应的靶基因的启动子或增强子区域。在接下来的段落中,我们将关注那些TFs和基因招募冰毒执政期间根据我们刚刚描述的生化途径。

4.2。转录因子和立即早期基因(ieg)引起的冰毒

生化事件的级联的DA和氧化物种的冰毒后政府激活大量的TF家族分子之外,包括激活蛋白1 (AP-1),早期生长反应(Egr)蛋白质,Elk-1,核转录因子的激活t细胞(NFAT),核因子κB (NFκB)调制的表达几个ieg [98年,One hundred.,110年,122年,123年,125年,154年,188年- - - - - -198年]。根据定义,ieg接受早期合成和他们可以将形成各种homo和绑定形成共同的DNA网站进一步调节基因表达。这就导致了各种各样的塑料neuromorphology从神经元代谢影响。符合这一点,冰毒改变基因的表达机械编码的蛋白质参与信号转导、代谢途径和转录调控。这个改变蛋白质表达和炎性细胞因子的改变量,神经肽,和营养因素(主要是脑源性神经营养因子(BDNF)),以及氧化,线粒体和内质网应激相关事件和proapoptotic瀑布(91年,122年,125年,197年- - - - - -210年]。DA-related事件和氧化机制收敛于改变下面的冰毒TF表达(图10)。


图10
的核效应DRD1 / PKA通路和突触后神经元活性物种。冰毒的经典之中DRD1激活诱导产生overactivation几种激酶,如ERK1/2 DARPP-32-pT34,分子,CDK5, CaMKII。后者,连同DA - GLUT-derived活性物种,穿梭到核舱,他们携带组蛋白和TFs转译后的修改。这些事件促进染色质结构的松弛(增加了组蛋白乙酰转移酶(HAT) /减少组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC))和增加TFs的绑定(如Elk-1 AP-1和分子)的水平目标基因序列。这些代谢活动最终转化为增加ieg的表情。

一方面,DA本身及其代谢产物提供了一个强大的激进的物种来源,进而与DNA和TFs调节基因表达(110年,115年,211年]。事实上,ROS能改变DNA结合活性多样的TFs,通过氧化DNA碱基或特定氨基酸酸性域(主要是半胱氨酸和赖氨酸残基)组蛋白和/或助教。也ROS作为信号分子和第二信使MAPKs等通过激活细胞内的级联。这些影响集中在招聘TFs AP-1和NF等κB (110年,115年,211年],它管理具体IEG编码蛋白质的表达参与神经元死亡和生存等功能控制、细胞防御机制,免疫和炎症反应,进而是一个强大的活性氧的来源。另一方面,一些研究已经表明,遗传或药理镇压DRD1可以恢复METH-induced激活redox-sensitive TFs,包括AP-1、NFκB分子、Egr和NFAT的生产的标准化水平ieg [122年,123年,212年- - - - - -215年]。

例如,分子,在基线DA刺激略招募,成为活跃的跳动的DA水平,导致DRD1 / PKA-mediated异常磷酸化级联由氧化应激和/或DRD1过度刺激(129年,168年,216年]。激活基因分子通过绑定cAMP-responsive元素(CRE)。分子的磷酸化的PKA serine119需要与DNA的相互作用,而磷酸化丝氨酸- 133允许与CREB-binding蛋白质分子(CBP)的原子核。分子基因家族的成员包括激活转录因子1 - 4 (ATF 1 - 4), CREB-1, CREB-2,每个ATF /蛋白质分子可以结合CRE图案为或形成。事实上,冰毒政府提高磷酸化分子(pCREB),属于分子家族的成员,然后绑定到CRE主题的几个基因增加表达式(91年,122年,190年,197年,205年,209年,210年,215年,217年- - - - - -220年]。此外,ATF /二聚体分子也绑定到安全系数/ 6月属于AP-1家人,形成cross-family形成(221年]。AP-1主要以细胞增殖的作用,同时它对氧化还原起着补充作用压力和DNA损伤(222年]。AP-1 dna结合复杂实际上是由ieg组成的二聚体,这是小君的成员(c-Jun,小君B,和小君D)和安全系数(c-Fos,安全系数B, Fra-1 Fra-2) TF家族(222年]。几项研究表明,冰毒会导致早期增加IEG表达属于小君和安全系数的家庭(91年,123年,197年- - - - - -199年,205年- - - - - -207年,209年,212年,218年,219年,223年- - - - - -227年]。在这些基因中,特别强调是ΔFosB,它包含一个稳定的FosB剪接变体。事实上,不同于其他安全系数/ 6月家族蛋白质以急性药物暴露的瞬态感应,增加ΔFosB (mRNA和/或蛋白质)持续更长的时间间隔内纹状体(228年,229年]。符合这一点,ΔFosB可能发挥关键作用引发成瘾(209年,218年,228年,230年- - - - - -232年]。这给ΔFosB主监管机构的持续的核效应引起的冰毒,冰毒表观遗传学的核心。因此,接触ΔFosB被认为是一个关键点引发持久的表观遗传变化通过持久改变的转录调控蛋白(包括CDK5和表观遗传酶),所有影响msn的表型(229年]。

ΔFosB-related表观遗传变异发生在各种核设施主要包括乙酰化/脱乙酰作用和甲基化/脱甲基的组蛋白或DNA(图11)。


图11
总结主要表观遗传机制。大概这幅漫画的主要表观遗传酶进行结构修改报告赖氨酸(K)残留的组蛋白尾巴和DNA启动子序列的CpG岛。帽子法案通过添加乙酰基(Ac)同僚与基因表达增加;hdac抑制基因表达通过消除交流从K组蛋白残留;国民党转移甲基(我)组和KDMT删除我组从K组蛋白残留;国民党和KDMT基因转录的影响取决于特定组蛋白K被修改;DNMTs调解增加甲基化的胞嘧啶(C)残留CpG岛基因启动子,同事与压抑的基因表达。

这些简单的现象发生在特定网站和关键的时间窗口产生显著的多样性和特异性的表观遗传学冰毒。事实上,产生的转录组/外显子组改变METH-induced表观遗传学创建特定的结构可塑性在msn,我们欣赏。这是通过不同影响的基因。关键的网站涉及基因构建树突棘的体系结构,如过剩NMDAr [108年]和AMPAr [233年子单元,- (176年]和GABA-B [233年受体亚基,和迦得GABA-synthesizing酶- 67 (176年)(图10)。

ΔFosB之外,Egr家族代表的另一个子类锌指结构主题参与真核protein-nucleic酸的相互作用。Egr的成员包括ieg如Egr1 (Krox-1、NGF1A Zif268), Egr2 (Krox20 NGF1B) Egr3(试点),和Egr4 (NGF1C),由转译后的监管变化如磷酸化和氧化还原状态(234年]。符合这一点,冰毒激活和过表达Egr家族的一些成员,尤其是Egr1 Egr2 [91年,123年,188年,198年,212年,225年,235年- - - - - -237年]。

冰毒会导致大幅增加在核TF家族包括核受体的表达(Nr4a), 4核因子红细胞2 - (NFE2)相关因子2 (Nrf2)和NFAT参与新陈代谢的基因调节、发展、和轴突生长在哺乳动物大脑(91年,225年,226年,237年]。详细,冰毒产生NFATc3穿梭,NFATc4从胞质核(91年,195年]。类似的研究结果报道NF dna结合蛋白质κB,冰毒后,重新分配纹状体神经元的核(197年,204年,208年,209年,242年]。NFκB是迅速激活和过表达了冰毒。在细节,一旦进入细胞核,NFκ促进氧化事件的恶性循环,包括诱导一氧化氮合酶的表达增加(间接宾语)和cyclooxygenase-2 (cox - 2)生成一氧化氮(NO)、前列腺素和炎性细胞因子激活的apoptosis-promoting因子p53200年,201年,238年]。

一个临界点破译冰毒的影响在所有这些TFs的活动是药品管理局的模式。再一次,早时间间隔较晚时间间隔从冰毒接触(即。,撤军时间)起很大的作用。在大多数情况下,急性冰毒诱发早期TFs的激活,这是大多数ieg upregulation紧随其后。早期效果是短暂的,这使得它不太可能产生行为敏化。这是得到了证实,慢性冰毒政府ieg的差别主要是由对这些产生相反的变化。还值得注意的是,慢性冰毒减弱的影响急性单一注射冰毒在几个纹状体IEG表达式(237年),更让人想起“基因脱敏”(图12)。


图12
METH-induced基因脱敏。暴露于慢性冰毒产生表观遗传效应,进一步抑制基因表达。发生这种情况主要通过增加脱乙酰作用酶(HDAC)的活动,增加赖氨酸的甲基化9和27 (K9 / K27)残留的组蛋白(即。,H3K9/27) by methyltransferases (KMTs) and hypermethylation of gene promoters by DNA methyltransferases (DNMTs), which produce a “closed chromatin” conformation. Me: methyl groups; Ac: acetyl groups.

相反,一个暴露在阈下剂量的冰毒本身可能就足够了,引起持续增加反应进一步管理(239年),这一现象反映了“基因启动”(图13)。事实上,单一剂量的冰毒的影响在特定的基因是根据以前的冰毒的存在明显不同的接触(240年,241年]。这些差异似乎与先前发生的表观遗传开关(229年,242年]。


图13
METH-induced基因启动和敏感。单一剂量的冰毒可能足以诱导增加基因表达的表观遗传开关组成。这种效果也可能发生在慢性冰毒导致长期的敏化作用。通过增加组蛋白乙酰化和甲基化发生在特定K残留物(即。,H3K4) joined with poor activity of DNMTs (hypomethylation of CpGs), which altogether produce an “open” chromatin conformation and allow the binding of TFs at the level of gene promoters.
4.3。冰毒大脑表观遗传修饰符

表观遗传学在中枢神经系统是目前公认的有丝分裂基因转录的变化和/或表型的改变,发生在没有修改DNA序列本身的243年]。动态表观遗传改造让永久的改变在细胞内基因读出,在中枢神经系统,它可能有一个至关重要的对神经功能的影响。组蛋白蛋白质转译后的修改,更改绑定的TFs基因启动子,和共价修改DNA碱基代表基因表达调控的主要机制。在过去的十年中,研究调查转录的规定,通过修改DNA(次于/上/ hydroxymethylation胞嘧啶残基)和染色质结构(组蛋白的乙酰化和甲基化)(图11),已经在成瘾研究爆炸244年- - - - - -246年]。近年来,冰毒是为了诱导表观遗传修饰,构成持续的基因表达变化和长期行为反应药物(198年,210年,228年,237年,247年- - - - - -251年]。

4.3.1。冰毒和组蛋白乙酰化作用

组蛋白乙酰化和脱乙酰作用是一个动态的过程平衡由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC),酶的一个子集,通过添加或删除进行可逆的组蛋白修饰乙酰基。一般来说,通过增加组蛋白乙酰基,帽子促进基因表达通过创建一个“开放”染色质构象,而hdac产生一个“封闭”构象和压制转录去除乙酰基(252年]。这些酶的身体与sequence-specific TFs和有针对性的推动者,修改核心组蛋白的乙酰化模式,从而操纵功能的染色质状态和编排转录机械(252年]。这顶帽子包括CREB-binding蛋白质(CBP) / p300的家庭,虽然hdac可以分为四个家庭根据序列相似性253年]。这些包括类我(HDAC1, HDAC2、HDAC3 HDAC8),二类(HDAC4、HDAC5 HDAC6, HDAC7, HDAC9,和HDAC10),第三类(sirtuins蛋白,衬衫1 - 7),和第四类(HDAC11 hdac)。hdac广泛参与突触可塑性和长期记忆,这是药物成瘾的关键(254年]。

(1)组蛋白乙酰化作用,增加了基因表达。急性冰毒Acetylation-Related转录的影响。几项研究证明,冰毒的短时间隔增加H4乙酰化作用(H4K5ac和H4K8ac)大鼠南汽和纹状体225年,228年,255年,256年]。这与基因表达增加同事发现在早期的时间间隔后冰毒(225年,255年]。等细节,增加(主要是关于ieg Egr1等Egr2, c-Fos, JunB, Nr4a3,和促肾上腺皮质激素释放因子(Crf))与增加绑定H4K5ac这些同一基因的启动子(225年,228年,255年]。METH-induced H4乙酰化作用可能遵循HDAC1表达减少或增加在南汽CBP表达式(255年]。事实上,急性冰毒也导致增加ATF2, ATF /分子家族的成员(255年),由乙酰化组蛋白H4(表现为一顶帽子257年]。

Acetylation-Related转录的影响慢性冰毒。2013年,Krasnova et al。210年)使用了一个实验模型慢性冰毒自治制度,为了破译大规模表观遗传和转录专门在南汽和背侧纹状体发生变化,说明强迫行为描述药物成瘾(258年]。详细,冰毒自治制度,丰富了pCREB c-Fos编码基因的启动子,FosB, BDNF, (synaptophysin Syp)。pCREB和基因表达都遵循了同样的表达式模式被调节2 h后药物摄入量和回到正常水平在1月的撤军。这表明分子相关的表观遗传中介转录变化产生的冰毒。相比c-Fos mRNA、慢性冰毒自治制度,不影响c-Fos 2或24 h后蛋白质含量。值得注意的是,在1月的冰毒,c-Fos蛋白被发现减少与控制。相比之下,没有观察到变化ΔFosB mRNA水平,而ΔFosB蛋白显著增加在2和慢性冰毒后24 h自治。类似于c-FosΔFosB降低在1月的撤军210年),抑制了独家的角色ΔFosB作为成瘾不可逆开关。

(2)组蛋白脱乙酰作用和基因表达下降。急性冰毒Deacetylation-Related表观遗传的影响。最近的一项研究表明,在HDAC2-KO老鼠,冰毒会产生更大的增加一些IEG成绩单(FosB, Fra-2、Egr1 Egr3)在早期的时间间隔测量(1 h接受)227年]。这些记录的水平持续2小时HDAC2-KO老鼠。相比之下,在WT老鼠,在2 h,这些ieg抑制。这表明冰毒新兵HDAC2这些ieg从而带回的启动子转录水平正常的价值观。值得注意的是,在HDAC2-KO老鼠,IEG表达式的持久性与浓缩增加pCREB同一基因的启动子。——卵泡Downregulation其他基因(过分生长(置),抑制素β(InhbA), neuromedin U (Nmu)、缩胆囊素(Cck)和BDNF),这发生在延迟时间间隔(8、12和24 h)冰毒后管理,结合增加表达的hdac南汽和背侧纹状体255年]。事实上,冰毒减少组蛋白H3在赖氨酸乙酰化9和18 (H3K9Ac和H3K18Ac)在这些基因的启动子255年]。

慢性冰毒Deacetylation-Related表观遗传的影响。Renthal et al。228年)发现,在5天的安非他命,c-Fos最大限度地压抑时,ΔFosB c-Fos启动子上堆积,这表明ΔFosB逐渐脱敏c-Fos表达式。相反,HDAC抑制剂丁酸钠恢复METH-induced c-Fos镇压,支持这个想法,hypoacetylation c-Fos子逐渐脱敏的基因(228年]。是否ΔFosB保持稳定与特定基因启动子的时间更长或ΔFosB改变基因可诱导性通过产生持久的染色质的变化仍有待阐明。

McCoy et al。237年)表明,慢性冰毒可以减少几个TFs的表达和ieg(即。,Erg1-3 AP1和Nr4a1)低于控制水平。这发生在与降低分子的表达。值得注意的是,慢性预处理与冰毒抑制刺激影响这些ieg当药物引起急性的挑战。这个矛盾的反应以及更大的减少发生在分子水平与测量长期执政期间(237年]。类似的研究结果由学员et al。225年)报道,冰毒的挑战大鼠治疗慢性53的差别会导致对这些基因的71个基因。这些影响是减少H4K5Ac绑定。此外,慢性低剂量冰毒管理降低了大量的H4K5ac, H4K12ac,和H4K16ac GluA1-2启动子的基因编码和GluN1子单元AMPAr NMDAr,分别为(259年]。因此,有一个减少过剩受体的表达导致过剩所产生的电流减少刺激。这些表型发生变化以及增加纹状体的表达HDAC1, HDAC2, SIRT1, SIRT2。相反的因果关系是加强效应产生的HDAC抑制剂丙戊酸钠,防止METH-induced改变在同一受体亚基259年]。冰毒管理在高剂量时,改变的表达不同种类的hdac发现(260年]。这证实了METH-induced表观遗传变化的剂量依赖关系。事实上,这取决于剂量的服用冰毒,有时,相反的表型变化。冰毒被证明移植其他后生蛋白质包括甲基CpG-binding蛋白2 (MeCP2),阻遏元素1沉默转录因子(REST),和corepressor-REST (Co-REST),这是辅阻遏物复合物与类的成员我hdac [259年]。其中,多功能复杂MeCP2冰毒增加MeCP2表达式以来极受关注的腹侧和背侧纹状体261年,262年]。

4.3.2。冰毒和组蛋白甲基化

组蛋白甲基化是由酶添加甲基作为作家,即甲基转移酶(国民党)和酶去除甲基,就像橡皮擦,即demethylases (KDMTs)。国民党参与mono - di -和trimethylation组蛋白赖氨酸残留物(K),携带特定监管开关(263年]。事实上,组蛋白甲基化调节镇压和基因表达的激活,这取决于特定的K被修改。例如,甲基化的组蛋白H3 K4 (H3K4me)与转录活动增加而H3的甲基化在K9 (H3K9me)和K27 (H3K27me)与镇压的基因表达(263年]。此外,几类KDMTs可能抵消的影响通过擦除甲基半个国民党。

几项研究证明了国民党的参与和KDMTs冰毒成瘾(228年,247年,248年]。例如,研究Renthal et al。228年)表明,除了HDAC1的角色,镇压c-Fos停药后5天与amphetamine-induced增加H3K9me2 c-Fos的启动子。这种效应与增加KMT1A的表达水平。最近,表观遗传机制导致METH-associated记忆探索在南汽和背侧纹状体,考虑到他们作为药物渴求的枢纽作用。在调查这样一个现象,Aguilar-Valles et al。247年]提供了证据表明,基因消融KDM5C demethylase增加H3K4me的推动者ieg包括安全系数和催产素受体基因(Oxtr),这与增加METH-associated associates的记忆。MLL1相反,KO小鼠(混合血统白血病,国民党家族中的一员)具有降低H3K4me和基因转录水平的安全系数和Oxtr显示减少METH-associated内存(247年]。再次,冰毒渴望被证明与表观遗传变化只发生在Fos-expressing的背侧纹状体神经元248年]。在这些神经元,显著增加mRNA水平ieg(弧,Egr1),脑源性神经营养因子,及其受体原肌球蛋白受体激酶B (TrkB),以及metabotropic过剩受体亚基(Gria1、Gria3 Grm1),与几个表观遗传酶包括KDMA1 [248年]和HDAC5 [248年,249年]。

4.3.3。冰毒和DNA甲基化

DNA甲基化是指经典化学共价修饰的DNA,结果从添加甲基5 通过酶DNA胞嘧啶基地的位置(cytosine-5) -methyltransferases (DNMTs)家庭264年]。种能阻碍DNMT3B包括DNMT3A和新创甲基转移酶,和DNMT1,即维护甲基转移酶(264年]。这主要发生在DNA序列的胞嘧啶(C)之前一个鸟嘌呤(G)与一个磷酸基的干涉(CpG)。CpG网站不均匀分布在整个人类基因组点缀CpG地区,CpG集群代表所谓的CpG岛。与发起人的概念是最敏感的表观遗传变化,CpG岛主要发生在启动子区域内(265年]。DNA甲基化DNA转录启动子内的CpG压制而hypomethylation通常是与基因表达增加有关(264年]。值得一提的是,稳定和活动DNMTs取决于转译后的机制(磷酸化、乙酰化和甲基化)由多个激酶,如CDK5 [266年)和组蛋白重组酶,特别是hdac [267年]。事实上,在结合hdac增加,慢性冰毒减少了启动子区域的甲基化GluA1和GluA2 AMPAr亚基基因。这是由发现慢性冰毒后,确认有减少5 -methylcytosine (5 mc)和5 -hydroxymethylcytosine (hmc) 5日的这些基因的启动子区域(259年]。在纹状体层面,METH-induced hypomethylation也会影响皮质甾酮甲基化和糖皮质激素受体基因启动子(268年,269年]。

(1)DNA甲基化在人类滥用冰毒者:DA的收敛作用和氧化应激Cell-Clearing通路和syn表达式。向往的巨大的证据报告异常的启动子DNA甲基化在精神疾病,最近的一项研究调查了DNA甲基化和基因表达模式在人类METH-induced精神病(270年]。RNA和DNA样本提取METH-addicted没有精神病患者的唾液,以及从对照组(每组 )。尽管外围分析固有的限制,这可能不是相关的大脑改变,这些调查结果表明DNA hypomethylation DA代谢相关基因的启动子。事实上,DNA hypomethylation在场DRD3启动子,DRD4和膜结合catechol-O-methyltransferase (MB-COMT)基因。COMT的提供了一种甲基化的羟基(生成甲氧基集团)DA-forming 3-methoxytyramine (3 mt)。因此,DNA hypomethylation MB-COMT基因的启动子和COMT的表达增加与突触DA退化在前额叶皮层精神病冰毒滥用(270年,271年]。此外,DNA hypomethylation AKT1基因启动子中检测出冰毒和没有精神病患者270年]。AKT1基因编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白表达水平高在大脑中,它与DNA转录,神经生存和增长,突触可塑性,工作记忆(272年,273年]。例如,一种蛋白激酶调节分子和NFκB-dependent基因转录(274年,275年]。此外,它磷酸化DNMT1,从而发挥作用在开关之间的甲基化,磷酸化,UPS-dependent降解调节DNMT1稳定和活动(276年]。值得注意的是,改变的一种蛋白激酶水平和下游通路密切相关的活动DA受体(277年- - - - - -280年]。符合这一点,AKT失调是PD患者的报道(281年)和冰毒实验模型(278年]。两个下游目标的一种蛋白激酶是糖原合成酶激酶3β(GSK3β)和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复杂。mTOR磷酸化AKT通过反馈机制,激活p700Sk6和4 ebp1 TFs。一旦激活,TFs把原子核的促进细胞增殖和生存。符合这一点,抑制mTOR的黄金标准抑制剂雷帕霉素块药物敏感(282年]。相比之下,激活抑制mTOR ATG,恶化冰毒毒性(83年,283年,284年]。事实上,长时间接触冰毒吞没ATG机械,调节作为补偿机制(83年,86年,283年,284年]。然而,大部分氧化物种了ATG机械,也变得逐渐受损见证了停滞不前的本质ATG液泡压制的间隙αsyn总量(83年]。符合这一个epigenetically诱导upregulation的αsyn SNCA基因编码最近发现SN的老鼠暴露在冰毒(285年),贷款物质的增加αsyn蛋白质含量(79年]。这种效果与hypomethylation SNCA的启动子,如图所示的入住率下降MeCP2和DNMT1的地区(285年]。mTOR的影响也涉及到,这似乎是由mTOR激活抑制(286年- - - - - -288年在冰毒)和抑制毒性(38,79年- - - - - -81年,289年]。值得注意的间隙αsyn还取决于活动了79年),在最近描述ATG-UP合并细胞器(“autophagoproteasome”),这是直接激活抑制mTOR [287年]。

没有研究到目前为止已经展示了表观遗传调控SNCA的冰毒后纹状体;然而,表观遗传修饰SNCA的PD患者的记录(290年- - - - - -292年]。事实上,重要的CpG hypomethylation网站推广地区的SNCA报告内白细胞(292年)和后期零星的和复杂的PD患者的大脑样本(290年,291年,293年,294年]。

4.3.4。冰毒和DNA Hydroxymethylation

近年来,DNA hydroxymethylation,生成的氧化5-methylcytosine (5 mc) 5-hydroxymethylcytosine (5 hmc),成为越来越重要的在表观遗传学295年]。它已经表明,5 hmc新兵DNA修复蛋白质和DNA脱甲基机械(295年]。这个修改的形成基础是一千零一十一年由易位(春节)蛋白质和TET-dependent代5-formylcytosine carboxyl-cytosine,然后由胸腺嘧啶处理DNA糖基化酶(隔离)和基地切除修复(BER)机制。5 hmc的生物功能,高纯度在成年人的大脑,似乎是至关重要的促进基因表达与快速适应行为(296年]。最近的两项研究表明,强迫冰毒摄入量与大规模的DNA的变化hydroxymethylation鼠南京,这是符合DNA hydroxymethylation成瘾的潜在作用[250年,251年]。值得注意的是,在转录DNA hydroxymethylation开始网站(TSS)或基因内区域内神经肽基因编码的显示发生慢性冰毒后管理(251年]。是这样的-促激素/因素(Crh / Crf)、精氨酸加压素(Avp)和可卡因,amphetamine-regulated成绩单前肽(Cartpt),这增加的NAc METH-treated老鼠(251年,297年]。在细节,Crh和Avp hydroxymethylation由TET1 TET3酶,分别。相比之下,METH-induced Cartpt表达的改变源于绑定的pCREB Cartpt启动子(251年]。在一起,这些结果支持假设冰毒产生各种表观遗传神经内分泌的变化在南京汽车电路。这个相同的表观遗传机制最近研究的上下文内强迫冰毒摄入量(250年]。发现METH-addicted动物,发展强制实行,hydroxymethylation附近或在基因编码发生电压门控钙+通道。这发生在不同的突触后网站在南汽,背侧纹状体和前额叶皮层METH-addicted动物。有趣的是,hydroxymethylation K +信道编码的基因被发现只在者动物的NAc (250年]。

5。结束语

表观遗传学在药物滥用的影响提供了一种新颖的和深刻的理解成瘾的分子机制。以来这是关键的冰毒滥用这种药物具有不同的影响,概括了分子改变发生在一些神经障碍。随着小说表观遗传变化不断地识别,它越来越清楚简单效应引起的瞬态神经递质改变大脑生理学的可能转化为持久的改变。此外,发现修正的多重性,当与一个更好的遗传背景的知识,可以澄清遗传学和表观遗传学基础多样性之间的相互依存关系在人类基因组中(298年]。这导致考虑分子遗传和表观遗传因素之间的因果相互作用在冰毒成瘾可能存在。尽管还未开发的药物滥用,这种密切的关系可能会解释观察到的非常特殊的表型改变在冰毒滥用。这样一个有趣的问题无疑值得进一步关注和可能代表一个强大的工具为额外的遗传和表观遗传标志物的发展个性化的治疗。

缩写

3 mt: 3-Methoxytyramine
5 hmc: 5 -Hydroxymethylcytosine
5: 5 -羟色胺(血清素)
主持人:5 5 -Hethylcytosine
交流: 乙酰基
交流: 腺苷酸环化酶
广告: 醛脱氢酶
AKT1: 正义与发展党strain-transforming致癌基因同系物丝氨酸/苏氨酸激酶1
AMPA: α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸
AMPAr: α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受体
AP-1: 激活蛋白1
αsyn: α-突触核蛋白
ATF 1 - 4: 激活转录因子1 - 4
ATG: 自噬
Avp: 精氨酸加压素
BBB: 血脑屏障
脑源性神经营养因子: 脑源性神经营养因子
数量: 基地切除修复
CaMKII: Calmodulin-dependent激酶二世
阵营: 环腺苷酸
Cartpt: 可卡因,amphetamine-regulated成绩单前肽
海关与边境保护局/ p300: CREB-binding蛋白质/ p300组蛋白乙酰转移酶
海关与边境保护局: CREB-binding蛋白质
Cck: 缩胆囊素
CDK5: 细胞周期蛋白依赖性激酶5
中枢神经系统: 中枢神经系统
COMT的: Catechol-O-methyltransferase
cox - 2: Cyclooxygenase-2
CpG: 二核苷酸组成的胞嘧啶(C)前一个鸟嘌呤(G)的插入一个磷酸基(p)
CRE: cAMP-responsive元素
分子: 营反应元件结合蛋白
Crf: -因素
Crh: -促激素
大卫·爱登堡: 多巴胺
DARPP-32: 多巴胺和cAMP-regulated磷蛋白质
DAT: 多巴胺转运体
ΔFosB: 的拼接变体FBJ小鼠骨肉瘤病毒(V-Fos)癌基因蛋白同系物B
DNMT: DNA甲基转移酶(cytosine-5)
DOPAC: 3,4-Dihydroxyphenylacetic酸
DOPALD: 3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyde
DRD1-5: 多巴胺受体D1-D5
EAAT3: 兴奋性氨基酸转运体3
Egr1-3: 早期生长反应蛋白质1 - 3
Elk-1: 转录因子的E twenty-six-specific (ETS)域的家庭
呃: 内质网
ERK1/2: 细胞外signal-regulated激酶1/2
安全系数: FBJ小鼠骨肉瘤病毒致癌基因(V-Fos)同族体转录因子家族包含细胞”丛书(c-Fos),安全系数B和D (Fos-B和Fos-D),蛋白质和Fos-related抗原1和2 (Fra-1和Fra-2)
置: Follistatin
迦得- 67: 谷氨酸脱羧酶1
过剩: 谷氨酸
GluA1-2: 谷氨酸AMPA受体亚基1 - 2
GluN1: 谷氨酸NMDA受体亚基1
Go /我: 腺苷酸环化酶抑制剂鸟嘌呤nucleotide-binding蛋白质
Golf: 嗅觉鸟嘌呤nucleotide-binding蛋白质
G年代: 腺苷酸环化酶刺激鸟嘌呤nucleotide-binding蛋白质
GSK3β: 糖原合成酶激酶3β
H: 组蛋白
H2O2: 过氧化氢
帽子: 组蛋白乙酰转移酶
高清: 亨廷顿病
HDAC1-11: 组蛋白去乙酰酶抑制剂1 - 11
HSP70: 热休克蛋白70
ieg: 立即早期基因
InhbA: 抑制素β一
伊诺: 诱导一氧化氮合酶
IP3: 肌醇1、4、5联结
小君: 禽肉瘤病毒致癌基因(v-Jun)同族体转录因子家族包含细胞君(c-Jun)和蛋白B和D (Jun-B和Jun-D)
凯西: 赖氨酸残基
KDMT: 组蛋白赖氨酸demethylase
国民党: 组蛋白赖氨酸甲基转移酶
柯: 敲除
是: 单胺氧化酶A型
缺氧: 单胺氧化酶B型
MAPK: 增殖蛋白激酶
MB-COMT: 膜结合catechol-O-methyltransferase
我: 甲基
甲: 甲基安非他命
MLL1: 混合血统白血病国民党家族的成员
msn: 中型带刺的神经元
mTOR: 哺乳动物雷帕霉素靶
南京: 伏隔核
不: 去甲肾上腺素
NFAT: 核转录因子激活的t细胞
NFκB: 核转录因子κB
门冬氨酸: n -甲基-
NMDAr: n -甲基- d -谷氨酸受体
Nmu: Neuromedin U
没有: 一氧化氮
Nr4a: 核受体4
Nrf2: 核因子红细胞2 - 2 (NFE2)相关因素
Oxtr: 催产素受体
pCREB: 磷酸化分子
帕金森病: 帕金森病
PKA: 蛋白激酶
公司: 磷脂酶C
PP1: 磷酸酶蛋白1
PP-2A: 蛋白磷酸酶2
P-T34/75: 磷酸化苏氨酸34/75
其他: 抑制因子元素1沉默转录因子
RNS: 活性氮物种
ROS: 活性氧
衬衫: 组蛋白去乙酰酶抑制剂的Sirtuin蛋白家族
SNCA: α-突触核蛋白基因编码
SNpc: 黑质致密部
步骤: STriatal-enriched蛋白质酪氨酸磷酸酶
Syp: Synaptophysin
隔离: 胸腺嘧啶DNA糖基化酶
春节: 一千零一十一年易位蛋白质
TF: 转录因子
TH: 酪氨酸羟化酶
Thr34/75: 苏氨酸34/75
TrkB: 原肌球蛋白受体激酶B
TSS: 转录起始点
UchL1: 泛素c端水解酶L1
: 泛素蛋白酶体
UPS: 泛素蛋白酶体系统
VGLUT-1: 水泡谷氨酸转运体1型
VMAT-1 / 2: 水泡单胺转运体1型/ 2。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

菲奥娜Limanaqi和斯特凡诺Gambardella贡献同样这项工作。