古巴Policosanol消费提高血压和血脂健康女性受试者通过提高高密度脂蛋白的功能:随机、双盲、安慰剂对照研究

文摘

Policosanol报告改善血压、血脂和HDL功能通过抑制胆甾醇酯转运蛋白(CETP)两种在体外和在活的有机体内在斑马鱼和人类模型。然而,有有限的报告和随机的,双盲试验policosanol可能在高血压前期主降血压效果的参与者。因此,我们执行在体外,在活的有机体内和体外实验提供更多实质性的和具体的数据policosanol的降血压作用。消费的policosanol 8周增强血浆抗氧化活性。policosanol组血浆总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量降低到20%和14%,分别和高密度脂蛋白胆固醇水平升高了1.3倍相比,在周0。TG /高密度脂蛋白胆固醇和胆甾醇酯转运蛋白(CETP)活动减少了36%和20%,分别。吸收巨噬细胞降低氧化低密度脂蛋白的氧化物种水平降低,高密度脂蛋白₂相关paraoxonase活动是增强60%相比在周0。封装的policosanol重组高密度脂蛋白(PCO-rHDL)增强胆固醇流出活动和胰岛素分泌能力。总之,消费policosanol 8周的健康女性受试者导致降低血压和CETP活动通过提升高密度脂蛋白/ apoA-I内容和提高HDL功能,包括胆固醇流出和胰岛素分泌。这些功能增强高密度脂蛋白可以导致体内疾病的预防,高血压和中风。

1。介绍

众所周知,提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平是一个有效的策略来抑制的发生率老龄化带来的疾病,如心血管疾病(CVD)、糖尿病和阿尔茨海默病(1]。除高密度脂蛋白胆固醇量,已经牢固确立,高密度脂蛋白质量和功能在体内疾病的抑制更重要2]。然而,没有策略包含饮食食品或药品的使用数量和提高高密度脂蛋白胆固醇HDL功能的海拔除了有氧运动(3]。作为功能性食品,古巴policosanol (PCO)据报道,提高高密度脂蛋白胆固醇水平hypercholesterolemic兔子和人类以及降低低密度脂蛋白水平和氧化4- - - - - -6]。

Policosanol提高有益的高密度脂蛋白和最大化其抗氧化功能,antiglycation和antiatherosclerotic活动以及抑制CETP活动(7- - - - - -9]。这些结果表明policosanol活动之间的关联和HDL功能增强的寿命。重组高密度脂蛋白(rHDL)包含policosanol (PCO-rHDL)显示诱导组织再生活动upregulation斑马鱼模型(7]随着降脂效果[8]。然而,直到现在,policosanol的基本机制尚未完全阐明。一个问题障碍防止调查policosanol的生理功能是其水不溶性酶测定,细胞分析在活的有机体内动物的系统。克服这一点,policosanol混合物是融入重组高密度脂蛋白与apoA-I为了调查policosanol在脂蛋白代谢的生理功能7]。在rHDL Policosanol强有力的抗氧化剂,antiglycation CETP抑制活动以及组织再生活动,特别是在融入高密度脂蛋白。policosanol的生理效应是研究大脑细胞(神经胶质瘤)和hypercholesterolemic斑马鱼。九周policosanol消费导致降低血清TC和TG水平,通过CETP活动抑制,增加高密度脂蛋白胆固醇水平,改善脂肪肝(8]。Kaup等人先前报道,埃及米糠提取物,富含policosanol和γ谷维素,具有抗糖尿病的作用在大鼠(10]。

我们最近报道,日常消费policosanol年轻吸烟者(y, )和中年男性参与者(锰、 )8周导致收缩压降低高达4%。血清TG水平表现出减少28和26%的基线值年轻不抽烟(YN, )和中年的参与者。尽管如此,在总胆固醇升高高密度脂蛋白胆固醇的比例在所有男性参与者(YN, 36%;y, 35%;MN, 8周后8%)policosanol消费(9]。尽管如此,我们以前的报告是一个试点研究在不同组的参与者和需要一个更具体的数据,可能对血压建议policosanol的功效。此外,研究缺乏适当的控制。

尽管有许多冲突数据和参数的降低胆固醇的功效policosanol [11,12),最近的一项荟萃分析13]22项研究的随机对照试验,包括1886例得出policosanol可以显著降低总胆固醇和低密度,增加高密度脂蛋白胆固醇。尽管许多报告检查的有效性policosanol在人体和动物模型,没有在体外或在活的有机体内研究高密度脂蛋白胆固醇流出和抗氧化能力的增强功能,如与单独由连续密度梯度超速离心法纯化脂蛋白而不是浓度测量血清样本。因此,我们测试了policosanol消费的生理效应对血压和HDL功能健康的韩国女性受试者。

2。材料和方法

2.1。Policosanol和封装

Policosanol平板(10毫克)获得彩虹&性质企业,有限公司(Thornleigh、新南威尔士、澳大利亚)。Policosanol(甘蔗蜡酒精,SCWA)包含一些酒精不同长度的链子。高脂肪族醇含量> 90%。个人醇存在于policosanol 1-tetracosanol (C₂₄H₄₉哦;分子量(MW): 354.7μ1-hexacosanol (C)≤2%₂₆H₅₃哦;兆瓦:382.4米μ1-heptacosanol (C)≤4.5 -10%₂₇H₅₅哦;兆瓦:396.4米μ1-octacosanol (C)≤5%₂₈H₅₇哦;兆瓦:410.5米μ1-nonacosanol (C)≤60 - 70%_29日H₅₉哦;兆瓦:424.8米μ1-triacontanol (C)≤2%_30.H_61年哦;兆瓦:438.5米μ)≤10 - 15%,1-dotriacontanol (C₃₂H_65年哦;兆瓦:466.5米μ)≤3 - 8%,1-tetratriacontanol (C₃₄H_69年哦;兆瓦:494.5米μ)≤2%。

克服policosanol在水不溶性的等渗缓冲,我们合成rHDL-containing PCO (PCO-rHDL)。合成了一种rHDL-containing policosanol根据我们以前的报告(7胆盐钠透析方法]使用初始摩尔比率为95:5:1 POPC:胆固醇:apoA-I包含0.5μ2.5 g,μg,或5μ克policosanol。

2.2。参与者

我们招募了健康的女性志愿者高血压前期(收缩压120 - 139毫米汞柱,舒张压80 - 89毫米汞柱)。他们所有的志愿者资格以下入选标准:年龄18 - 65岁高血压前期没有任何已知的内分泌系统紊乱。重型酒精消费者(> 30 g EtOH /天)和那些消耗任何处方药物高脂血症,糖尿病,高血压被排除在外。所有受试者的医疗记录没有禁止吸毒或系统性疾病的历史。第一次访问日,所有参与者(骰子随机分组。这项研究显示在图的描述1,招募参与者消耗policosanol 8周。我们分析血清参数从所有参与者policosanol每日消耗(10毫克的平板电脑)或安慰剂为8周。知情同意是获得所有的参与者在研究开始之前,Yeungnam大学和机构审查委员会(Gyeongsan、韩国)批准协议(IRB没有。7002016 - a - 2016 - 021)。

2.3。研究设计

本研究是一个双盲,随机,安慰剂对照试验8周治疗期。受试者被要求采取一片包含policosanol(10毫克的甘蔗蜡酒精)或安慰剂糊精、乳糖组成的混合物,在Cosmax生物制造有限公司(Jecheon、韩国),每一天。其他成分,使平板电脑是玉米淀粉,纤维素,明胶,硬脂酸等。所有材料、生产过程和设备被韩国食品药品监督管理局批准。

所有的参与者被要求避免过量饮酒(每天少于30克EtOH)。他们也要求避免剧烈运动(少于30分钟每天在60 - 80%最大容量)。如果受试者入学前久坐不动的生活方式,我们建议他们保持他们的生活方式消费期间避免偏见由于过度锻炼。

2.4。人体测量分析

身高、体重、身体质量指数(BMI)、总脂肪(%)、总脂肪质量(公斤),内脏脂肪质量(千克)的每个参与者同时测量一天每隔四周使用X-Scan +第二身体成分分析仪(Jawon医疗、Gyeongsan、韩国)。

2.5。测量血压

血压测量为三次,每一次访问记录,平均每隔四周使用三种方法。首先,我们使用一个数字血压计(欧姆龙hbp - 9020年,日本京都)。第二,脉搏波分析仪,SphygmoCor系统(AtCor医疗,悉尼,澳大利亚),是用来测量臂和主动脉动脉血压。第三,水银血压计被许可用于手动测量技师。

诊断高血压、三种不同的手段都在当前的研究中测量基于臂和径向动脉血压。然而,其中存在着差异在血压测量设备(14]。血压仪器如欧姆龙数码设备和水银血压计是常用的在医院估计血压。然而,在流行病学研究,关注中心主动脉血压是明智的因为它的各种优势传统血压测量。主动脉血压的压力对心脏和大脑,不同的血压等四肢手臂。中心主动脉血压更精确的和标准化的诊断和管理高血压相比基于肱动脉血压测量(15]。比较他们的心血管死亡率的预测值,中央血压显示比臂血压(16]。布朗称,使用水银血压计测量血压或欧姆龙数码机是基于肱动脉,据报道有结构影响高血压(17]。为了克服这些限制,本研究使用三种不同的方法测量血压。

2.6。增加测量指数和增加压力

增强指数之间的区别是第二和第一收缩期峰值表示为一个百分比的脉冲压力,是一个衡量系统性动脉硬化和波反射,如前所述[18]。授权技术员培训技术和盲的每个主题的特征进行测量增加压力和增加索引。

2.7。等离子体分析

血从受试者获得隔夜空腹。血液收集使用真空采血管(BD生物科学,富兰克林湖,新泽西,美国)包含EDTA(1毫米的最终浓度)在周0和8 policosanol的摄入量。等离子体是由低速离心分离(3000)和存储在−80°C到分析。分析等离子体,总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、葡萄糖、尿酸、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平测定使用商用设备(Cleantech TS-S;日本大阪,Wako纯化学)。血浆醛固酮水平是衡量放射免疫检定法(RIA)使用仪器1470 -γ计数器(PerkinElmer)通过Seegene说医学基金会(首尔,韩国)。

2.8。铁减少等离子体分析的能力

等离子体的铁还原能力(收紧)确定使用Benzie描述的方法和应变19]。个别HDL的抗氧化活动分数(20μg用PBS)估计通过测量吸光度的增加引起生成亚铁离子。

2.9。描述的脂蛋白

极低密度脂蛋白(VLDL、 )、低密度脂蛋白(LDL, ),高密度脂蛋白₂(高密度脂蛋白₂, )和高密度脂蛋白₃(高密度脂蛋白₃, )从每组的血浆分离通过顺序超速离心法[20.),密度是由氯化钠和调整NaBr符合标准协议。样本离心机为22小时10°C和100000使用Himac CP100NX(日立、东京、日本)的仪器分析中心Yeungnam大学。测量脂蛋白,总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平进行了分析使用商用设备(Cleantech TS-S;日本大阪,Wako纯化学)。蛋白质的浓度脂蛋白通过Lowry蛋白质分析计算,所修改的Markwell et al。21]。

估计脂蛋白的氧化程度,在脂蛋白氧化物种的浓度是由硫代巴比土酸活性物质(TBARS)分析方法使用丙二醛作为标准(22]。分化程度之间的糖化组、晚期糖化终端产品(年龄)脂蛋白测定从阅读荧光强度在370 nm(激励)和440海里(排放),如前所述[23),使用一种荧光谱仪LS55(美国PerkinElmer,谢尔顿,CT)与WinLab软件包(版本4.0)。

2.10。胆甾醇酯转运蛋白测定

一个rHDL-containing apoA-I依法和胆甾醇油酸酯合成方法所描述的曹(24)使用微量的(³H]胆甾醇油酸酯(TRK886 3.5μCi /毫克apoA-I;通用电气医疗集团)。简单地说,脂质(POPC、冷胆甾醇油酸酯,³H]胆甾醇油酸)混合在一个玻璃小瓶,轻轻漩涡,随后干燥下N₂气流在37°C。干燥后,脂类被添加TBS分散和轻微的风潮。磷脂双分子层的形成是由胆盐钠和apoA-I促成的。广泛的透析24小时后删除胆盐,(³H] -CE-rHDL恢复,以闪烁计数和蛋白质的决心。

(³H] -CE-rHDL固定化使用CNBr-activated琼脂糖4 b树脂(Amersham生物科学),便于分离反应后,按照制造商的指示。300年CE转移反应进行μ包含人类血清(20 L反应混合物μL)或高密度脂蛋白₃(20μL 2毫克/毫升)胆甾醇酯转运蛋白(CETP)源,(³H] -rHDL-agarose (20μL, 0.25毫克/毫升)CE捐赠,和人类的低密度脂蛋白(20μL, 0.25毫克/毫升)作为一个CE受体。在37°C,孵化后的反应是通过短暂离心(10000年停止在4°C) 3分钟。包含CE的浮在表面的受体(150μL)当时受到闪烁计数,百分比的转移(³从[H] ce³H] -rHDL计算低密度脂蛋白。

2.11。Paraoxonase化验

Paraoxonase-1 (PON-1)活动是由测量的初始速度p硝基酚生产37°C基于其吸光度在405 nm(标,Bio-Rad模型680;Bio-Rad,赫拉克勒斯、钙、美国),如前所述25)与轻微的修改(26]。测量前,高密度脂蛋白是彻底消除EDTA对PBS透析。

2.12。低密度脂蛋白氧化

氧化低密度脂蛋白(oxLDL)是通过孵化的低密度脂蛋白与CuSO分数₄(最终的浓度10μ米)4人力资源在37°C。通过0.22 oxLDL被过滤μm过滤器(Millex;微孔,贝德福德,MA)和以硫代巴比土酸活性物质(TBARS)试验来确定氧化的程度(22]。

2.13。LDL成巨噬细胞的吞噬作用

THP-1细胞,人类单核细胞的细胞系,得到来自美国文化类型集合(写明ATCC矿- 202™,马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国)和维护RPMI 1640中(HyClone,洛根,UT)补充10%胎牛血清,直到需要。细胞低于20通道培养介质中含有佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA 150海里)在24-well盘子48小时37°C湿润孵化器(5%股份有限公司₂,95%空气)为了诱导分化为巨噬细胞。分化和温暖的PBS附着巨噬细胞被冲洗,紧随其后的是与450年孵化μL新鲜RPMI 1640中含有0.1%的边后卫和50μg的低密度脂蛋白(1毫克的蛋白质在PBS /毫升)48小时在37°C湿润孵化器。孵化后,细胞用PBS三次,然后在4%多聚甲醛固定了10分钟。接下来,固定细胞沾油红O染色溶液(0.67%)和蒸馏水清洗。THP-1 macrophage-derived泡沫细胞被观察和拍摄使用Eclipse TE2000尼康显微镜(日本东京)400 x放大,就像在我们的以前的报告27]。细胞培养基(0.2毫升)当时TBARS化验分析的评估水平的变化氧化物种使用丙二醛(MDA)的标准。

2.14。Antiatherogenic HDL的活动₃

分化和附着巨噬细胞被洗与400年温暖的PBS和孵化μL新鲜RPMI 1640中含0.1%胎牛血清,50μ克oxLDL(1毫克的蛋白质在PBS /毫升),和30μg(高密度脂蛋白₃(2毫克的蛋白质在PBS /毫升)从每组48小时37°C湿润孵化器。孵化后,细胞被沾油红O溶液(0.67%)可视化在细胞脂质物种的数量。THP-1 macrophage-derived泡沫细胞被观察和拍摄使用Eclipse TE2000尼康显微镜(日本东京)400 x放大。量化区域进行了通过计算机辅助形态测量学使用Image-Pro +软件(版本4.5.1.22,媒体控制论,马里兰州贝塞斯达)。

2.15。在体外胆固醇流出

THP-1细胞培养介质中含有佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA 150海里)在一个盘子48小时37°C湿润孵化器诱导分化为巨噬细胞。巨噬细胞是治疗放射性标记的胆固醇(0.1μCi (³H]胆固醇)1640年RPMI介质(HyClone,洛根,UT)含1%胎牛血清(HyClone,洛根,UT) /(0.5毫升)48小时。中含有同位素得救了,取而代之的是新媒体包含0.3毫米8 - (4-chlorophenylthio)环腺苷酸(营地,猫。不。C3912 Sigma-Aldrich,密苏里州圣路易斯的upregulation细胞胆固醇泵(三磷酸腺苷(ATP)——绑定磁带(ABC) transporter-1 ABCA-1) 18小时。删除包含阵营的媒体后,人类的高密度脂蛋白₃(28μ克apoA-I)或rHDL包含policosanol添加和孵化与血清媒体(0.5毫升)的24小时。随后,细胞培养基(0.5毫升)在个别井在1.7毫升管收集。细胞与PBS冲洗三次,溶解在0.2毫升里帕缓冲区(50毫米Tris-HCl (pH值8.0),150毫米氯化钠,5毫米EDTA (pH值8.0),NP-40 1%, 0.5%钠脱氧胆酸盐,和0.1%十二烷基硫酸钠)细胞溶菌作用。一个整除的细胞溶解产物(0.1毫升)是混合着闪烁的鸡尾酒(3毫升)量化同位素的胆固醇进入细胞。后闪烁计数的³H)细胞内胆固醇和媒介,从细胞胆固醇流出的数量是使用以下公式计算28]:

2.16。ELISA和免疫印迹

评估在等离子体CETP活动,每一个的聚苯乙烯微型板块(没有。3590;美国康宁公司,康宁,纽约)涂上反CETP兔抗体(ab19012;Abcam,剑桥,英国)浓度的0.25μg / mL和孵化一夜之间在4°C。同样,稀释血清样本在室温下2小时孵化。广泛的洗涤后,反CETP鼠标抗体(ab2726;Abcam 1μg / mL)处理,在室温下2小时孵化。开发的颜色反应,anti-mouse IgG抗体(ab6728;Abcam, 0.5μg / mL共轭与辣根过氧化物酶)补充道。颜色发展3,3 ,5、5tetramethylbenzidine(三甲)底物溶液(猫。555214号;BD生物科学,富兰克林湖,新泽西,美国)和量化使用维克多X4标(珀金埃尔默,沃尔瑟姆,MA)。

载脂蛋白、脂蛋白相比,宪法通过钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)和相同的蛋白质装载量(5μg(总蛋白从细胞溶解产物通过immunodetection每车道)。反apoA-I抗体(ab7613) anti-ABCA1抗体(ab24261),并从Abcam anti-GAPDH抗体(ab6672)购买(英国剑桥)。相对带强度比较通过乐队使用凝胶扫描文档®XR (Bio-Rad大力神,CA)量一个软件,版本4.5.2。我们使用简单的基本步骤来测量带强度通过微密度分析。污点图像导入到量一个软件,然后对比调整以这样一种方式,图像上的乐队显然是明显的污点。周围地区每个乐队被选中;此外,从污点图像减去背景强度。通过概述的乐队被周围边界;乐队强度导出excel格式进行进一步分析。

2.17。胰岛素分泌试验

大鼠胰岛瘤细胞系(INS-1),请提供的c。韩元(内科,医学院Yeungnam大学),是维持在37°C RPMI 1640中(美国纽约Gibco BRL,大岛)包含11.1更易与L / L的葡萄糖和2更易与谷酰胺。媒介与10%的边后卫,补充1更易/ L的丙酮酸,10更易/ L的玫瑰,50μmol / L的β巯基乙醇,青霉素100单位/毫升,100μ克/毫升的链霉素(INS-1介质),在我们以前的报告(29日]。INS-1细胞孵化在37°C的存在与否PCO-rHDL或血浆高密度脂蛋白。孵化项目下进行低(2.8毫米)的最终浓度或高葡萄糖浓度(25毫米)的最终浓度培养基,如前所报道(30.]。孵化后,胰岛素分泌决心使用未及工具包(大鼠胰岛素RI-13K;美国微孔,Billerica的),根据制造商的建议。

2.18。电子显微镜

透射电子显微镜(TEM)日立电子显微镜(执行模型h - 7600;茨城、日本)在80千伏,在我们之前的报道31日]。VLDL、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白负面沾1%磷钨酸钠(pH值7.4),最终在TBS载脂蛋白浓度为0.3毫克/毫升。

2.19。数据分析

所有数据都表示为 从三个独立的实验重复的样本。是由学生的数据比较以及使用SPSS程序(版本14.0;美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。之间的差异意味着评估利用邓肯的多个测试。被定义为统计意义 。

3所示。结果

3.1。身体成分的变化

policosanol消费8周后,两组BMI相同。然而,全身脂肪减少policosanol组高达12%,而对照组显示身体脂肪量几乎没有变化,如表所示1。脂肪分布,内脏脂肪质量减少皮下脂肪多质量policosanol组的20%。

3.2。血压

policosanol集团基于三个测量显示显著降低平均收缩压和舒张压水平高达10%和14%,分别,而对照组显示出类似的血压水平在8周的消费。policosanol组显示显著减少增强指数(AI)和增加的压力(美联社)高达57%和72%,分别,而对照组显示消费(表后没有变化1)。

3.3。血浆血脂和CETP活动

如表所示1policosanol集团显示,TC和TG水平减少19%和14%,分别在8周与周0,而对照组没有差异。血浆高密度脂蛋白胆固醇水平和TC显著升高高密度脂蛋白胆固醇的比例policosanol组的1.3倍和1.6倍,分别与周0。此外,TG / hdl - c水平的计算比率policosanol组8周后降至1.4,而对照组则没有改变(约2.1)。计算低密度脂蛋白水平也是policosanol组减少了35%,而对照组则没有改变。policosanol消费(0)周之前,所有组表现出相对较高的CETP活动(CE转让38%左右)。8周后,policosanol组显示显著减少CETP活动(CE转让31%左右),而对照组则没有改变。此外,血清CETP policosanol组的数量减少25%相比,在周0,而安慰剂组则没有改变。没有显著改变两组血糖水平从周0到8。尿酸和醛固酮水平显著降低参与者的消费policosanol 8周(10毫克/天)。然而,没有明显改变尿酸和醛固酮在安慰剂组8周。

3.4。血清抗氧化活性

等离子体的铁离子还原能力提升22% policosanol组8周后的消费,如图2(一个),而对照组没有差异超过8周。丙二醛含量也显著下降50%后8周policosanol消费相比,在周0(图2 (b))。血清尿酸水平降低了20% policosanol组8周后的消费,而对照组则没有改变(表1)。

3.5。抗氧化脂蛋白的程度

policosanol消费8周后,低密度脂蛋白从policosanol组显示较慢的情况后ion-mediated铜氧化和琼脂糖电泳,如图3(一个)对照组,而低密度脂蛋白显示更快的情况。没有铜离子治疗,低密度脂蛋白显示所有类似的情况,尽管从policosanol LDL组8周后显示,最慢的情况暗示少生产的带负电荷的分子和分裂的飞机观测低密度脂蛋白。然而,氧化低密度脂蛋白更快移动到阴极的位置,因为高负电荷和飞机观测的碎片(图3(一个))。氧化物种的量化使用TBARS方法显示policosanol组显示显著降低丙二醛(MDA)含量8周后(减少了30%),而对照组没有改变(图3 (b))。为高密度脂蛋白policosanol消费后,其活动₂和高密度脂蛋白₃policosanol组升高了14%和38%,分别与对照组相比,如图4。

3.6。糖化程度脂蛋白

policosanol集团8周后policosanol消费显示显著降低糖化程度在所有脂蛋白分数,如图5(一个)。VLDL和低密度脂蛋白,policosanol组43%和39%显示出更少的生产先进的糖化终端产品(年龄)与对照组相比。对高密度脂蛋白₂和高密度脂蛋白₃policosanol集团显示万古减产25%和38%,分别比对照组。

蛋白质含量检测脂蛋白物种,如图5 (b)。VLDL、policosanol组显示蛋白质含量比对照组低20%,而蛋白质含量在低密度脂蛋白组之间的相似。然而,蛋白质含量高密度脂蛋白₂和高密度脂蛋白₃policosanol组增加了1.3和1.2倍,分别与控制。

3.7。提高高密度脂蛋白Antiatherosclerotic活动₃Policosanol组

如数据所示6(一)和6 (b)oxLDL容易被成巨噬细胞,油红O染色,就证明了这一点,高密度脂蛋白₃从对照组导致30%抑制吞噬作用。有趣的是,高密度脂蛋白₃policosanol组减少了70%的吞噬作用,这是2.4倍大于对照组。量化氧化物种的细胞培养媒体表明oxLDL治疗导致MDA的最高水平(约4.5μ米)在媒体。高密度脂蛋白₃从policosanol组导致MDA水平最低(约2.1μ米)在媒体,而控制细胞显示2.9μM MDA水平(图6 (c))。

3.8。高密度脂蛋白粒子大小和数量

TEM图像分析显示,控制和policosanol组显示出类似的粒子大小8周后(图的照片7)。然而,粒子数目明显升高到1.5倍的PCO组相对于对照组(图的图7)。

3.9。胰岛素分泌

在基底和高葡萄糖条件下(2.8和25毫米的最终浓度在媒体),高密度脂蛋白₂从对照组诱导胰岛素分泌5%和8%在8周大鼠胰岛瘤细胞(INS-1),如图8。高密度脂蛋白₂从policosanol组导致胰岛素分泌显著增加基底葡萄糖和高葡萄糖条件下相比,在周0。

高密度脂蛋白₃从policosanol组显示显著增强胰岛素分泌。特别是,高密度脂蛋白₃从policosanol组引起分泌相比增加了14%,在高葡萄糖条件下星期0。另外,高密度脂蛋白₃从policosanol组引起分泌相比增加了5%,在基底葡萄糖条件下星期0。此外,没有观察到显著差异在胰岛素分泌基底和高葡萄糖条件下的对照组。

3.10。增强胆固醇流出rHDL-Containing Policosanol

如补充图所示1从24%上升到29%,胆固醇流出活动作为policosanol rHDL明显增加从0.5到2.5的内容μg在相同数量的rHDL ( 下,56μapoA-I g)。虽然没有明显变化( ),2.5μ克policosanol存在较低数量的rHDL (28μ克apoA-I)更强烈增强胆固醇流出活动比0.5μ克policosanol相同数量的rHDL (28μapoA-I g)。然而,0.5μ克policosanol充分增强胆固醇流出活动与单独apoA-I相比,和一个更大数量的policosanol (2.5μg)治疗导致高胆固醇流出活动与相同数量的apoA-I rHDL。

除了流出活动,immunodetection透露,吸收apoA-I成巨噬细胞更容易(60%)policosanol内容增加相同数量的apoA-I不管营地的治疗,如补充图所示1 b。ABCA1的表达水平也增加了2倍PCO-rHDL治疗,特别是在营地的存在,而GAPDH表达式作为加载控制(共10μg蛋白从细胞溶解产物)没有影响。

3.11。由Policosanol改善胰岛素分泌

老鼠INS-1细胞孵化与rHDL-containing policosanol在基础培养基中葡萄糖(2.8毫米)和高葡萄糖条件(25毫米的葡萄糖)。经过48小时的潜伏期,rHDL-treated细胞胰岛素分泌水平的20±2和39±4 ng / mL基底和高葡萄糖条件下,分别为(补充图2)。相比之下,细胞治疗PCO-rHDL包含28μ克apoA-I和policosanol(从2.5到5μg)显示胰岛素分泌水平升高到90和98 ng / mL,分别。细胞治疗PCO-rHDL包含56μ克apoA-I和policosanol(从2.5到5μg)显示胰岛素分泌水平升高到116和127 ng / mL基底和高葡萄糖条件下,分别。在相同数量的apoA-I,胰岛素分泌升高了1.4倍取决于policosanol内容在rHDL(补充图2)。

4所示。讨论

在最近的研究中,8周policosanol消费导致血压和内脏脂肪的减少量在健康女性受试者吗。降低policosanol对血压的影响是伴随着降低血清总胆固醇和甘油三酸酯水平以及增加高密度脂蛋白胆固醇水平通过抑制血清CETP活动(表1)。本研究的一个有趣的发现是,policosanol可以提高胆固醇流出剂量依赖性的方式通过刺激ABCA-1(补充图的表达1)。高密度脂蛋白胆固醇流出是一个关键的特性,运用回归活动通过移除胆固醇逆转动脉粥样硬化斑块的胆固醇运输途径。据报道,流出活动主要依赖apoA-I的配置(32]。因此,当前的发现表明policosanol增强胆固醇流出与apoA-I增效剂。有人建议,apoA-I配置在圆盘HDL可能重要的细胞蛋白质的识别以及与特定细胞膜的脂质领域的互动。我们组之前报道,封装的policosanol rHDL减少引起的α螺旋含量apoA-I连同增加曝光的残留物(7]。这些构型的变化可能会增加apoA-I和脂质域之间的亲和力ABCA-1胆固醇流出的增强。

本机apoA-I和高密度脂蛋白可以刺激胰岛素分泌33),发挥抗糖尿病的活动,而apoA-I /高密度脂蛋白不能修改。本地重组高密度脂蛋白也显示胰岛素分泌活动以及愈合效果。许多研究报道,policosanol病人在治疗高脂血症的疗效,糖尿病和高血压(34,35),虽然详细的分子机制尚未阐明。几乎没有研究在健康受试者policosanol的影响与高脂血症和高血压,本研究调查的功效policosanol在普通和健康受试者高血压前期。

最近的一篇论文报道,hexacosanol降低血浆和肝脏胆固醇的激活腺苷5一磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)和抑制固醇调节元件结合protein-2 HepG2和C57BL / 6 j小鼠(36]。众所周知,AMPK活化活动是与出口增加胆固醇和胆固醇排泄(37]。最近,AMPK活化增强antiatherogenic与略降低血清总胆固醇和高密度脂蛋白的影响体重的载脂蛋白e^−−/老鼠(38]。综上所述,这些论文使协议policosanol可以提高高密度脂蛋白胆固醇酯转运蛋白抑制通过AMPK活化和功能。

CETP的硬化的因素,有能力退化HDL功能和组成。高架CETP活动增加血清TG和TG-enriched LDL水平。我们之前报道,policosanol可以强有力地抑制人类CETP在体外(7,8),类似于mk - 0859 (anacetrapib), CETP抑制剂从默克公司(美国新泽西州进军)。补充与policosanol以前显示导致斑马鱼CETP活动显著减少等离子体(8)和人血浆,特别是中青年健康男性受试者(9]。在当前的报告中,女性受试者还显示显著减少CETP活动和数量(25%)在血清policosanol消费。完善,类风湿性关节炎患者的HDL功能的障碍与海拔CETP活动和表达,在我们最近的报告39]。特别是在自体免疫性疾病状态,如类风湿性关节炎、动脉硬化是显示与海拔CETP活动呈正相关(40]。此外,CETP抑制可能与降低内脏脂肪和典型药物的效果。因为更高的CETP活动在肥胖受试者解释较低的高密度脂蛋白胆固醇,它已经表明,血浆CETP水平可能受全身脂肪堆积程度(41]。

血脂的代谢综合征与恶化高TG水平,而高密度脂蛋白胆固醇水平低与高胰岛素抵抗风险的(42)和系统性炎症由于高内脏脂肪质量(43]。Policosanol消费降低TG / hdl - c比值和内脏脂肪(表数量1)。在最近的研究中,减少血清TG水平与减少内脏脂肪质量policosanol组,和一个台湾的独立研究显示,血清TG水平导致内脏脂肪量(44]。减少血清TG水平可能导致减少内脏脂肪质量。Nonobese多囊卵巢综合征患者显示明显高于血清TG和高密度脂蛋白胆固醇水平较低以及增加1.7倍内脏脂肪厚度(45尽管正常BMI水平。有人建议,内脏脂肪厚度与高密度脂蛋白胆固醇水平负相关,与血清TG水平呈正相关46]。此外,TG / HDL比率可以是一个成功的预测标记抗糖尿病的药物减肥后(47]。

收缩期和舒张期血压与内脏脂肪积累在绝经前受试者呈正相关(48]。这些结果是在良好的协议与我们以前的报告中,男性受试者显示减少内脏脂肪质量和8周后血压policosanol消费(9]。然而,以前的报告涉及许多局限性如小样本大小,薄弱的研究设计(没有随机,双盲,安慰剂对照),血压和诊断方法。

有趣的是,抗氧化能力在等离子体在氧化低密度脂蛋白升高降低policosanol消费。PCO-rHDL还显示抗氧化能力与铜离子治疗,在我们以前的报告(7,8]。抗低密度脂蛋白氧化的铜离子(图3)与增强HDL-associated paraoxonase活动(图4)。高级paraoxonase活动也涉及保护低密度脂蛋白氧化脂质过氧化(49]。每个脂蛋白的糖化程度分数降低了policosanol消费(图5(一个)),虽然蛋白质含量相似或高于控制。antiglycation policosanol消费(图的影响5)是与我们以前的报告7]PCO-rHDL显示了抑制作用在体外针对fructose-mediated糖化的高密度脂蛋白。antiglycation效应是通过改善心房与血管舒张僵硬由于年龄证明心血管疾病的标志,糖尿病和高血压(50]。从与中国的一项研究主题,等离子体浓度被发现呈正相关,年龄从颈动脉,股动脉脉搏波速度51]。更有趣的是,血清TG水平升高条件下等离子体高年龄的内容。

有趣的是,HDL功能和粒子数被policosanol升高,这是一个新发现因为没有物质增强apoA-I表达式和高密度脂蛋白质量除了姜黄素(52]。尽管一些保健品已报告诱导降脂(53和动脉高血压54),的有益功能lipid-free apoA-I和高密度脂蛋白可以被氧化受损和糖化,导致淀粉样蛋白的合成和聚合(55,56]。

PCO-rHDL被巨噬细胞通过更多upregulation ABC-A1(补充图1)。自ABCA1功能障碍与血清高密度脂蛋白水平显著降低,胆固醇流出的能力与apoA-I表达呈正相关。一些血管紧张素受体阻滞剂如替米沙坦和坎地沙坦与ABC转运蛋白(57,58]。我们目前的结果表明,policosanol可能调节载脂蛋白和转运蛋白的表达,参与胆固醇逆向运输。除了脂蛋白高密度脂蛋白胆固醇的功能和结构变化,我们决定尿酸的水平和醛固酮水平在两组。先前的研究与这些生物标志物的海拔血液中可能增加导致高血压的风险(59- - - - - -61年]。这些报告提出了一个合理的生物标志物尿酸和醛固酮水平的作用。因此,我们研究这些生物标记物的浓度前后policosanol消费。我们的研究结果显示,尿酸的水平和醛固酮水平显著降低policosanol消费后8周。我们没有发现任何显著性差异在这些生物标记物的水平在安慰剂组。临床上,这些结果暗示HDL功能的增强与改善血压,内脏脂肪质量。这些结果是在良好的协议与我们以前的报告中,男性受试者显示减少内脏脂肪质量和8周后血压policosanol消费(9]。这项研究是研究设计的新奇,尤其是参与者的数量,使用安慰剂组、高血压前期的招募参与者(SBP 120 - 139毫米汞柱,菲律宾80 - 89毫米汞柱),三个设备用于测量血压,同质数据policosanol相当时间的治疗。此外,本研究测量的重要生物标志物如肾素和醛固酮,这是先前已知的参数可能与高血压和心血管疾病的风险增加。因此,研究结果可以确定适当性和真实性的研究设计、招聘、和用于这项研究的参与者的数量。

5。结论

本研究测试了policosanol对生物标志物的影响高密度脂蛋白的功能,包括细胞胆固醇流出,胰岛素分泌,CETP活动,paraoxonase活动,和apoA-I水平,8周后policosanol消费。提高高密度脂蛋白的功能,降低血压,抑制CETP活动女性高血压前期。

缩写

英国石油公司:	血压
体重指数:	身体质量指数
CETP:	胆甾醇酯转运蛋白
TC:	总胆固醇
TG:	甘油三酸酯
TP:	血清总蛋白
高密度脂蛋白胆固醇:	高密度脂蛋白胆固醇
高密度脂蛋白:	高密度脂蛋白
低密度脂蛋白:	低密度脂蛋白
VLDL:	非常低密度脂蛋白。

信息披露

早期版本的论文在第六届国际大会提交了血脂与动脉粥样硬化(ICoLA 2017)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Suk-Jeong金姆和Dhananjay Yadav进行了实验。在镕金和金Jae-Ryong分析数据;Kyung-Hyun曹写的手稿和监督所有研究研究。

确认

这项工作是支持的医疗研究中心项目(2015 r1a5a2009124)通过国家研究基金会(NRF),由科技部、ICT和未来规划。作者感谢Ki-Hoon公园和Seong-Min金的技术援助。

补充材料

补充图1:(A)胆固醇流出活动rHDL-containing apoA-I policosanol。巨噬细胞是治疗放射性标记的胆固醇。同位素的胆固醇吸收进入细胞是量化的,详细的文本;(B) immunodetection apoA-I和ABCA-1 rHDL治疗后细胞溶解产物。BI:带强度。补充图2:胰岛素分泌的活性rHDL-containing policosanol。大鼠胰岛瘤细胞(INS-1)孵化了2小时的rHDL有或没有policosanol(媒体最终浓度为2.5 5毫克)在不同葡萄糖浓度(2.8或25毫米的最终浓度培养基)。胰岛素水平在中等量化使用等装备。结果表示为平均值±标准偏差(SD)从三个独立的重复实验样本。(补充材料)

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