文摘
氧化应激的结果从一个失衡活性氧(ROS)生产和抗氧化防御机制。干细胞自我更新和分化的调控是早期发展和组织内稳态的关键。最近的报告表明,自我更新和分化之间的平衡是由国家调节细胞氧化还原(氧化还原);因此,ROS监管在再生医学的研究出现了开发协议适当调控干细胞分化为临床应用和维护。在本文中,我们介绍了定义角色的氧化应激在多能干细胞(已经)和造血干细胞(hsc)和讨论药物的潜在应用的方法调节氧化应激在再生医学。
1。介绍
活性氧(ROS)最初被认为是一个有害的副产品,通过有氧新陈代谢产生细胞的线粒体1,2]。然而,最近的研究表明,ROS调节生理和生物功能在细胞过程3]。ROS是严格监管在正常生理条件下,抗氧化酶和调节器。过多的活性氧积累发生在某些条件,从而使解毒能力之外的困难[抗氧化细胞防御系统4,5]。氧化应激造成过多的活性氧产量和受损的抗氧化系统可以影响细胞增殖,分化,基因突变,衰老,死亡和干细胞(3,6- - - - - -8]。干细胞自我更新和分化之间的平衡是组织内稳态的关键在生物体的寿命,和最近的胚胎和成年干细胞报告表明,这种平衡是由活性氧(2]。因此,氧化还原状态的调节是重要的维持干细胞的功能和对干细胞的命运决定至关重要(图1)。
干细胞在再生医学,开发替代受损组织;因此,合适的干细胞分化和维护流程为临床应用是至关重要的。氧化应激和氧化还原状态的监管机制应充分之前定义的干细胞用于临床试验。调节氧化应激在干细胞中,许多研究小组发现关键信号通路和表明自己的药理学方法调解。因此,我们将审查功能,关键信号通路,和药理调节氧化应激的多能干细胞(已经)和造血干细胞(hsc)。
2。氧化应激在多能干细胞
已经,包括胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(万能),有独特的属性进行无限的自我更新和留住多潜能分化成体内每一个细胞类型;因此,已经代表了一个有价值的的细胞来源在再生医学中的应用(9]。干细胞自我更新和分化之间的平衡是至关重要的发展过程和组织内稳态4]。最近的研究表明,干细胞命运的操纵部分由活性氧,调解氧化还原(氧化还原)的细胞作为第二信使[2,4]。ROS水平低维护已经被认为是必要的,而氧化应激由于活性氧的增加生产和受损的活性氧清除系统会导致基因组不稳定性、分化、衰老死亡,和/或PSC (2]。在这里,我们介绍了信号通路,ROS的重要角色和功能,和药理调节氧化应激在PSC具备干细胞,多能性,重组(图2)。
2.1。氧化应激在具备干细胞
在早期胚胎发育阶段,ESCs驻留在一个低氧微环境,细胞迅速利用糖酵解产生的ATP水平极低;然而,在分化过程中,通过氧化磷酸化(OxPhos) ATP产量增加,进而产生活性氧(10]。因此,毫不奇怪,已经有特色的只有少数线粒体与不成熟的形态、耗氧量低,调节糖酵解或抗氧化酶,缩短G1细胞周期阶段(2,5],它允许快速扩散,DNA复制,生物质繁殖相比,通常静止分化细胞(11]。
已经被认为是敏感到H2O2全身的衰老,他们进入一个瞬态G2 / M细胞周期阻滞和自我更新能力(12]。此外,已经维持复苏克隆、基因组完整性(13),和多能性14在低氧条件下培养。具备干细胞的特性已经被认为是ROS信号细微变化特别敏感,来自线粒体DNA (mtDNA)诱变与线粒体H的增加有关2O2。两种不同的抗氧化剂,N-acetyl-L-cysteine (NAC)和mitochondria-targeted泛醌(MitoQ),具备干细胞有效救援,提高PSC,表明PSC功能是通过控制调节线粒体ROS水平(15,16]。有趣的是,低剂量的抗氧化剂成分鸡尾酒(抗坏血酸盐、谷胱甘肽α生育酚)也反过来影响自由基清除活性和改善已经被的质量和稳定性;然而,大剂量的抗氧化剂,导致一个极端抑制ROS水平下调DNA repair-related激酶,相反导致基因组不稳定性的已经17)(图2)。因此,已经被认为是高度敏感的氧化应激和抗氧化剂的精细控制的影响。
2.2。氧化应激在多能性
糖酵解和OxPhos之间的代谢变化是伴随着已经分化的4]。增强糖酵解通过缺氧和OxPhos的抑制,导致与此同时减少ROS水平,促进已经被维护和增殖,从而抑制分化(14,18]。内源性活性氧水平增加了sirtuin蛋白1 - (SIRT1)介导的抑制p53的抗氧化功能。SIRT1, longevity-promoting河畔+端依赖第三类组蛋白脱乙酰酶,也涉及到PSC功能通过调节多能性标记Nanog的p - 53依赖的表达式(19]。SIRT1是人类PSC抑制正是在分化,导致发育基因的激活,如neuroretinal形态发生监管者DLL4, TBX3, PAX6 [20.]。另一个细胞抗氧化剂调节器,forkhead盒O 1 (FoxO1)是至关重要的维持人类ESC多能性由octamer-binding的直接激活转录因子4 (Oct4)和性别决定地区Y-box 2 (Sox2),控制电路的多能性(21]。同样,超氧化物歧化酶1 (Sod1)也是由Oct4调制,Sox2, Nanog,建议的核心氧化还原内稳态和多能性之间的关系已经被(22]。
相反,被迫激活OxPhos导致干细胞性质的损失,提高了分化的变化。例如,解偶联蛋白2 (UCP2),这是一个看门人的氧化碳基板,起着重要的作用在调节PSC新陈代谢和分化23]。达到分化成心肌细胞功能,已经被必须转化为优先使用更高效的mitochondrial-mediated氧化代谢。特别是mitochondrial-dependent精力充沛电路cardiogenesis和心脏再生的关键调节因素(4,24]。这些已经被明显的代谢差异和心肌细胞促进心肌细胞的大规模纯化已经因为文化与glucose-depleted中只包含丰富的乳酸导致心肌细胞存活率(25]。此外,PSC对血管平滑肌细胞分化(VSMCs)已被证明是依赖于H2O2信号诱导的upregulation NADPH氧化酶4 (Nox4),导致活性氧的生产(26]。的氧化还原功能apurinic / apyrimidinic(美联社)核酸内切酶1 /氧化还原因子1(猿/ Ref1)对小鼠ESC分化也很重要对造血血统(27),硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)是参与Oct4活动的监管28]。硒,这增强了抗氧化剂谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统的活动,能够减少活性氧的生产增加了Nox4适度,从而促进人类的ESCs的血管分化(29日)(图2)。综上所述,PSC命运的决定可能是直接调节细胞氧化还原状态,这是受PSC代谢变化的影响。
2.3。氧化应激在体细胞重编程
迫使转导细胞重编程体细胞变成万能的重组因子定义的组合,即Oct4、Sox2, kruppel-like因子4 (Klf4)和原癌基因(OSKM,命名为“山中因素”),是一个重大技术突破在干细胞生物学和再生医学;这个突破提供了一种方法来产生特定的个性化已经[30.,31日]。不过,人们仍存在一些忧虑有关技术问题,包括低效率和安全性的iPSC代他们申请治疗使用。
类似于早期胚胎发生,发生在低氧环境,缺氧条件下,增加糖酵解,细胞重编程体细胞中发挥重要作用。这样,老鼠和人类的效率iPSC代是高O在缺氧条件下(1%和5%2在常氧(21%)比O2)条件。此外,iPSC代是仅有的两个实现四个因素(Oct4和Klf4)当在低氧条件下培养5,32]。低氧诱导因子(hif)调节不仅glycolysis-related基因,如丙酮酸脱氢酶激酶1(基因),乳酸脱氢酶(LDH)和肝脏糖原磷酸化酶(PYGL) [33),但也具备干细胞转录网络控制,如Oct4、Sox2, Nanog,所有涉及细胞重编程体细胞5]。特别是,HIF-2α,但不是HIF-1α,结合直接预测缺氧反应元素(人力资源)的近端启动子Oct4、Sox2, Nanog在人类已经只有缺氧(5% O2)条件;通过这种方式,HIF-2α有助于调节的功能已经被(34,35]。这些发现表明,缺氧条件下提高诱导多能性,符合观察PSC表型的响应。
在细胞重编程体细胞,OSKM factor-transduced细胞重新编程大大ROS和氧化应激水平升高在体外(36,37),在活的有机体内(38,39]。代谢产生的ROS也压力和增加活性氧水平,然后导致细胞损伤、衰老和细胞凋亡。重新编程细胞的存活率会减少ROS水平增加,上述所显示的观察增强iPSC代在缺氧条件下。此外,氧化应激抑制产生或维持的能力已经被(40,41),这表明活性氧引起的生产的重组因子不宜iPSC的一代。补充抗氧化剂,如N-acetyl-cysteine (NAC)或维生素C (Vc),防止损坏,iPSC代是增强与新创拷贝数变化明显减少(CNVs) [42)(图2)。矛盾的是,ROS水平抗氧化剂的损耗或氮氧化物抑制剂在早期重组大幅减少iPSC生成的效率。然而,过量的活性氧产量还能削弱iPSC代,效率和抗氧化剂酶水平升高年末重组(43]。这些数据表明,最优ROS水平是必要的启动和维持有效的过程在体外体细胞重编程的多能性。
有趣的是,OSKM诱发两种不同细胞的命运在活的有机体内:重编程细胞的一个子集和许多其他邻近细胞衰老38,44]。衰老细胞释放旁分泌因子如白细胞介素- 6(白细胞介素6)周围的细胞,促进重组和去分化(38,39]。因此,生物条件相关的细胞衰老组织损伤和衰老等宽松的微环境作出积极贡献在活的有机体内重编程(38,39,44),这似乎是矛盾的在体外重新编程。白细胞介素6可以诱导细胞内活性氧的生产,如神经元,单核细胞、嗜中性粒细胞,诱导prooxidant环境(45,46]。矛盾的是,白细胞介素6也可以诱导适应性反应在正常组织氧化应激的损伤模型47,48]。因此,在活的有机体内OSKM-induced衰老细胞可塑性,提高与组织再生和生物的复兴,虽然还需要进一步的研究(49,50]。
糖酵解代谢从OxPhos转向对于细胞重编程体细胞也是至关重要的。正如上面提到的,重新编程细胞则会增加依赖糖酵解在有氧代谢条件下,故意OxPhos抑制,类似于Warburg效应在癌细胞。多能干细胞和肿瘤发生的逐步过程有许多相似之处体细胞的不朽的转换51]。事实上,糖酵解中间产物的积累是必不可少的快速扩散和最小化ROS-induced损伤已经和癌症细胞(52]。值得注意的是,已知的重组因子具有致癌潜能;例如,Oct4 / Sox2相关癌,和Klf4 /原癌基因是众所周知的致癌基因(53,54]。它也被报道,原癌基因增加糖酵解和抑制OxPhos Lin28,也与肿瘤发生和重组,促进葡萄糖代谢(55,56]。此外,p53肿瘤抑制基因的抑制,从而增加糖酵解如上所述,也增强了细胞重编程体细胞。同样,PS48,这是一个有效的激活的基因;果糖2,6-bisphosphate (Fru-2 6 p2);果糖6-phosphate (F6P);2,4-dinitrophenol (DNP);N-oxaloylglycine(支架);槲皮素;和线粒体抑制剂(如抗霉素A、鱼藤酮、KCN),这是参与糖酵解代谢从OxPhos过渡,促进细胞重编程体细胞(57- - - - - -60),而小分子,如2-deoxyglucose (2 dg) 3-bromopyruvic酸(BrPA) 6-aminonicotinamide(第六),草酸,和二氯醋酸(DCA),这与OxPhos相关联,减少iPSC生成的效率(57,60,61年)(图2)。这些数据表明,氧化分解代谢的代谢转变为有效的iPSC代无氧糖酵解是至关重要的。
人类和小鼠细胞则被强迫重组转导山中相同的因素,但细胞的状态则是独特的人类和老鼠。人类万能干细胞重新编程到待发状态类似于人类的ESCs,而老鼠被重新编程的细胞则类似于鼠标的ESCs幼稚的状态。关键区别影射和天真已经被认为是在生殖系的推导能力,表观遗传状态,多能性和lineage-specific基因表达模式,自我更新信号要求,中心碳代谢(52,62年]。特别是,天真已经利用OxPhos超过你已经做好准备,这是几乎完全依赖糖酵解(62年,63年]。目前尚不清楚是否类似于这种差异在活的有机体内情况下,胚胎线粒体OxPhos然后切换到第一次使用无氧糖酵解后植入(52]。目前的研究表明,代谢转变已经依赖于培养条件(64年)或多能性因子参与调节表观遗传机制调节天真和影射多能性状态(65年,66年]。因此,代谢重编程的多功能亚态已经被外在环境之间可能需要一个良好的平衡包含营养和/或氧含量和内在需求由多能性因素(52];然而,潜在的PSC代谢重编程机制在很大程度上仍是个未知数。
3所示。氧化应激在肝星状细胞
肝星状细胞是一种成体干细胞,进行血液造血作用补充成熟血统生物体的一生(67年]。几十年来,肝星状细胞被用于治疗血液和免疫疾病。然而,他们的数量有限防止HSC-based疗法的更可靠和更广泛的应用,和许多试图传播肝星状细胞在体外没有,主要是因为自我更新和在活的有机体内再生能力正在迅速失去了在文化68年]。因此,基因分析使用变异动物模型已经确定必要的监管机构、转录组、表观基因组和蛋白质组肝星状细胞生理的研究提供了重要的见解(69年,70年]。
肝星状细胞存在于骨髓(BM)缺氧环境,这可能缺氧环境确保肝星状细胞是免受氧化应激和能保持他们的自我更新能力71年- - - - - -73年]。肝星状细胞需要保护,免受高活性氧水平以避免干细胞疲惫;然而,持续的低ROS生产会导致缺乏干细胞功能。最终,平衡ROS水平是至关重要的维持干细胞池和宿主免疫内稳态的条件和压力(74年]。最近的报告表明ROS的至关重要的作用在分化的规定,自我更新,扩散迁移,静止和平衡在肝星状细胞(74年,75年]。在这里,我们介绍ROS作为新兴监管者HSC命运决定,能动性,衰老和也描述了药物在ROS肝星状细胞(图的监管方法3)。
3.1。氧化应激在HSC命运的决定
静止的肝星状细胞为能源生产主要依靠糖酵解,并与线粒体氧化磷酸化,糖酵解是更高效的能源生产,但有利于维持低水平的ROS在肝星状细胞(76年,77年]。高纯度的肝星状细胞氧化应激的监管者,他们激活健壮的氧化应激反应清除ROS (6]。最近,许多干细胞研究小组报道广泛肝星状细胞之间的相互作用和他们的利基通过多种可溶性因子,如Wnt, BMP,传真照片,IL-3, il - 6;各种粘附分子,包括CXCL12-CXCR4 N-cadherin;和不同的信号通路,包括自洽场/ c - kit,锯齿状/,和他们的/ Tie2 (Ang-1 / Tie2);这些相互作用提供了一个特殊的环境,支持肝星状细胞的自我更新和生存并帮助他们是静止的78年,79年]。
造血系统,细胞ROS水平大大低于在肝星状细胞在分化谱系细胞和肝星状细胞大多处于静止状态6,80年]。静,长期重新繁衍肝星状细胞是ROS水平低的特征。增加ROS水平提高肝星状细胞的循环和促进干细胞池的疲惫81年,82年]。静止的肝星状细胞表现出低代谢率和可能产生更少的ROS,这是导致氧化损伤的能力。低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)在肝星状细胞活化,转移细胞线粒体呼吸代谢的糖酵解,从而限制ROS生产;没有HIF-1α、肝星状细胞失去ROS监管能力和长期的重新能力(74年,83年]。共济失调的存在毛细管扩张突变(ATM)所需的蛋白质是造血干细胞自我更新和静止,因为它限制了ROS水平。ATM-deficient老鼠一个缺陷在HSC函数与活性氧水平升高有关,和Atm的重新繁衍能力−−/肝星状细胞被N-acetyl-L-cysteine救起(NAC)治疗81年]。Foxo3a−−/肝星状细胞显示增加活性氧水平和p38 MAPK活性和有缺陷的静止的维护;Foxo3a−−/老鼠敏感5-FU-induced myelotoxic损伤(84年]。
一个研究小组证明ROS和造血分化之间的关系。ROS的血统决定的关键作用髓系祖细胞的证明,和高细胞内ROS水平观察granulocyte-monocyte祖细胞。作者还显示,常见的髓系祖细胞的细胞内ROS水平(cmp)呈负相关,其议员分化潜力(85年]。一种蛋白激酶1和AKT 2 double-deficient长期肝星状细胞(LT-HSCs)显示缺陷的重新和ROS的监管能力。Double-deficient细胞敏感药物增加活性氧和显示分化能力的提高BSO处理(86年]。为了增加活性氧的水平,p38 MAPK限制肝星状细胞的寿命在活的有机体内治疗,抑制p38 MAPK SB203580获救ROS-induced缺陷HSC重新繁衍能力和HSC静止维护(82年]。扰乱趋化因子受体CXCR4受体在小鼠体内导致活性氧的生产,p38 MAPK激活,诱导DNA双链断裂,并在肝星状细胞凋亡。增加ROS水平直接负责的疲惫HSC池和重新繁衍能力(64年]。G protein-coupled受体激酶(GRKs)通过调节极度参与免疫反应的细胞因子受体在成熟白细胞。GRK6−−/老鼠表现出淋巴细胞减少症、HSC损失和多个祖数量,从而导致损害淋巴分化很大程度上是由于造血干细胞自我更新受损。GRK6参与活性氧信号和活性氧清除剂α-酸处理部分获救HSC损失(87年]。粒细胞集落刺激因子(g - csf)用于治疗放疗或化疗引起的白血球减少症的病人,可以导致PB持续低白细胞计数。这种不利影响是由G-CSF-induced HSC增殖和分化,可能损害造血干细胞自我更新和排气大英博物馆的能力加剧IR-induced LT-BM受伤。HSC损伤与ROS增加产量的增加,p38 MAPK激活,衰老诱导肝星状细胞(88年]。
已研制出许多辐射防护药物保护造血损伤从辐照压力。褪黑素(MLT N-acetyl-5-methoxytryptamine)α-酸(LA)共轭5-methoxytryptamine -α-酸(MLA)减少活性氧的水平在造血细胞通过抑制NOX4全身辐照条件下的表达。MLA显著防止辐射诱导造血综合症(89年]。Amifostine活性氧清除剂和辐射防护药物已通过美国食品和药物管理局(FDA)和保护原始造血祖细胞对化疗细胞毒性(90年,91年]。Xuebijing注入(XBJ)是一个中医,也保护造血损伤通过减少活性氧的生产通过增加谷胱甘肽(GSH)和血清超氧化物歧化酶(SOD)含量(92年]。
暴露在空气中收集有限的肝星状细胞的产量从BM和脐带血(CB)。肝星状细胞失去了长期重新繁衍能力,在BM和CB细胞祖细胞增加nonphysiologic环境空气。限制ROS生产和HSC分化,他们收集和处理肝星状细胞在缺氧(3%啊2air-harvested相比)条件和步骤。多达5倍更多的肝星状细胞在缺氧收获收获比空气中被发现。还有这一现象是由活性氧产量与D (CypD) p53,线粒体渗透性转换孔注射(MPTP药物)。有趣的是,抑制CypD使用环孢霉素(CSA) CypD的小分子抑制剂,注射引起了MPTP药物诱导,减少ROS,和增强肝星状细胞的产量和移植的疗效93年]。
最近,许多报告表明,相邻细胞的功能是ROS肝星状细胞在BM领域监管的关键。特别是,血管内皮细胞(ECs)组件和规范交易和维护BM的肝星状细胞。一组报道,动脉血管渗透性较低和维护肝星状细胞在低ROS的状态,而更多的渗透正弦信号促进造血干细胞和祖细胞(公司)激活和用于白细胞贩卖网站。血管渗透性的增加可以增加活性氧的水平,迁移,分化的公司穿透等离子体,携带ROS-inducing因素(94年]。大多数肝星状细胞是存在于血管周的位置密切接触血窦或小动脉(95年]。动脉ECs在大英博物馆(aBMECs)创建了一个骨内膜的血管适合一般静止肝星状细胞,当正弦ECs (sBMECs)构成白血球贩卖网站或公司网站激活。aBMECs显示ROS水平较低和较高的葡萄糖摄取和有不同的解剖结构和代谢的签名相比sBMECs [94年,96年]。ECs暴露于血液中的氧气和开发了清除过量的活性氧和主要依靠糖酵解通过氧化磷酸化(避免活性氧的生产94年,97年,98年]。糖酵解ECs可能使他们能够调节细胞内ROS水平和周围环境,为理想的网站在BM HSC维护服务。另一个相邻的细胞包括巨核细胞(MKs)和nonmyelinating雪旺细胞分泌转化生长因子β(TGF -β),这被称为一个利基因素调节HSC休眠在BM利基(99年,One hundred.]。
总的来说,ROS的重要性的关键调节器HSC静止和分化了在体外和在活的有机体内信号通路研究和药理挑战(图3)。
3.2。氧化应激在HSC的能动性
肝星状细胞驻留在大英博物馆和大英博物馆可以迁移到外周血(PB)在压力条件下宿主防御和修复机制的一部分68年,74年]。HSC运动从血管利基或铅的成骨细胞的利基是由肝星状细胞的活性氧水平。一个研究小组把肝星状细胞分为ROS低和活性氧高人群,然后分析它们的功能差异。ROS的低人口显示更高的静止,自我更新潜能,和钙受体N-cadherin, Notch1,和p21水平和居住在低氧成骨细胞的利基;然而,ROS高人口连续移植后显示显著的HSC疲惫和p38 MAPK和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激活和居住在high-oxygenic血管利基。p38和mTOR通路的药物抑制SB203580和雷帕霉素ROS的功能恢复高肝星状细胞(72年]。
大量g - csf动员造血细胞从骨髓进入血液循环,增加祖细胞的谱系中发现G-CSF-treated小鼠的脾脏101年]。动物研究表明,缺乏G-CSFR造血祖细胞动员的效率相同表达的受体。然而,在所有的小鼠造血细胞缺乏G-CSFR,这些细胞完全未能调动。造血细胞的反应,g - csf对HSC动员至关重要,是间接的;此外,特定的个人反应肝星状细胞g - csf不是必需的(101年,102年]。一组报道,g - csf诱发c-Met表达式和造血祖细胞的动员。g - csf管理导致瞬态upregulation基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1),随后激活科学家趋化因子receptor-4 (CXCR4)信号为肝细胞生长因子(HGF)生产。HGF c-Met结合,从而激活c-Met信号调节mTOR / FOXO3a信号通路。最终,这个信号会导致活性氧的生产和促进造血干细胞和祖细胞出口的大英博物馆(103年]。
CXCL12是由成骨细胞分泌的细胞因子、内皮细胞,网状间充质干细胞和祖细胞;此外,CXCL12诱发积极的干细胞和祖细胞迁移和增加了活性氧的动员,物和MMP9。然而,细胞表面膜结合CXCL12干细胞静止是至关重要的,保留和自我更新时由大英博物馆基质(104年]。活性氧水平升高促进CXCL12分泌,然后诱导造血干细胞动员(74年]。趋化因子受体CXCR4 CXCL12的主要受体,同样受氧化应激。ROS调节核因子- (erythroid-derived 2 -)相关因子2 (Nrf2)活动,由代理直接和Nrf2诱导趋化因子受体CXCR4表达的趋化因子受体CXCR4启动子(105年]。稳态CXCL12-CXCR4互动是至关重要的维持干细胞的静止不动的,ROS低模式,这表明CXCL12信号可以限制ROS水平(74年]。趋化因子受体CXCR4拮抗剂AMD3100首先批准了2008年由美国食品和药物管理局(FDA)结合使用g - csf动员肝星状细胞;现在,全球AMD3100是常用的。趋化因子受体CXCR4拮抗剂动员肝星状细胞通过阻断CXCL12[的保留活动101年]。
血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)与整合素结合alpha 4 (VLA-4),由成骨细胞表达,VCAM-1结合VLA-4内皮细胞。ROS是参与调节血管内皮细胞功能,促进VCAM-1-dependent淋巴细胞迁移(106年]。VLA-4 / VCAM1胶粘剂互动中断期间G-CSF-induced HSC动员(101年]。BIO5192,小分子抑制剂VLA-4绑定了,随着预期,增加的程度的g - csf动员诱导小鼠(107年]。
生物活性脂质鞘氨醇1-phosphate (S1P)是一个chemo-attractant造血细胞,包括肝星状细胞,这个活动是由一系列G-protein-coupled受体,S1P1-S1P5, S1P1主要受体在肝星状细胞(108年]。S1P存在在等离子体的高浓度和低浓度的组织,包括骨髓、提供一个梯度适当倾斜。放大S1P梯度之间的血液和大英博物馆提供了一个潜在的机制增加HSC贩运到外周血(101年,109年]。,HSC能动性是由肝星状细胞ROS水平或大英博物馆微环境(图3)。
3.3。氧化应激在HSC老化
器官衰老与体细胞干细胞aging-associated下降函数在各种动物模型系统。HSC衰老是由内在和外在因素与谱系细胞的自我更新和再生受损。定义的机制调节衰老的过程是很重要的对于理解aging-associated疾病和促进更长的寿命和更健康的(110年- - - - - -112年]。最新进展在HSC老化的研究已经达成共识在肝星状细胞的表型。肝星状细胞数量的增加在老鼠和人类一样,有两个肝星状细胞存在于年龄BM - 10倍比年轻BM [113年,114年]。在串行移植化验,享年肝星状细胞表现出减少的重新能力由于降低长期压力对细胞自我更新能力和高度重复的循环和减少核糖体生物起源(115年]。此外,在肝星状细胞失去大英博物馆导航能力,和年轻和老年肝星状细胞在大英博物馆占领不同的细分市场。岁的肝星状细胞表现出粘附基质细胞受损,可以更好的调动到PB (114年,116年]。骨髓肝星状细胞在基因调节,这是符合他们的骨髓的偏见114年]。最近,大量研究旨在证明ROS的因果角色HSC在各种模型系统老化。肝星状细胞是相对敏感的氧化压力,因为他们居住在缺氧利基和维护处于静止状态。适度增加活性氧的水平可以通过诱导肝星状细胞自我更新和分化诱导缺陷HSC衰老,导致过早衰老HSC (117年]。因此,HSC衰老产生的ROS增加生产的感应已经涉及BM的发病机制抑制各种病理条件下(79年,118年]。
特别是,DNA损伤反应和提高ROS水平一直病因归咎于HSC老化(110年]。DNA损伤不断来自DNA复制错误,自发的化学反应,从外部或metabolism-derived代理和攻击。内源性DNA损伤的来源包括复制和重组错误,自发水解,活性代谢物,如ROS、创建为细胞代谢的副产品(81年,114年]。ATM参与DNA损伤检查点和调节造血干细胞自我更新。ATM-deficient 24周后小鼠骨髓衰竭表现出时代由于功能降低肝星状细胞产生的活性氧水平增加。ROS水平的增加导致p38增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK),进而导致细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的upregulation p16Ink4a分子和单独。NAC治疗恢复Atm的重新能力−−/肝星状细胞,导致骨髓衰竭的预防。诱导p16INK4a分子和单独增加ROS水平可能导致细胞衰老在Atm−−/肝星状细胞。肝星状细胞的自我更新能力和细胞衰老可能取决于ATM-mediated抑制氧化应激(81年,119年]。
小鼠条件Foxo1、Foxo3a Foxo4淘汰赛显示骨髓血统扩张和淋巴发育异常,以及显著降低lineage-negative本来+,c - kit+(LSK)室,和有缺陷的长期重新繁衍活动与增加细胞循环,在肝星状细胞凋亡。FoxO-deficient肝星状细胞ROS水平也显示显著增加与野生型相比,肝星状细胞。在活的有机体内NAC治疗导致的降级FoxO-deficient HSC表型(120年]。全身照射(TBI)诱发长期BM抑制部分通过诱导肝星状细胞衰老的NADPH氧化酶4 - (NOX4)派生的活性氧。治疗3、5、4-trihydroxy-trans-stilbene(白藜芦醇),一种强有力的抗氧化剂和假定的SIRT1激活剂,显著抑制肝星状细胞ROS TBI-induced增产和改善TBI-induced长期BM损伤通过抑制辐射诱导慢性氧化应激和衰老在肝星状细胞(118年]。SIRT3哺乳动物sirtuin蛋白,调节全球线粒体蛋白质的乙酰化作用,降低氧化应激。SIRT3是高纯度的肝星状细胞和抑制造血细胞分化。SIRT3对HSC是可有可无的维护和组织内稳态在年轻的时候,在稳态条件下,但它是必要的压力和衰老。移植SIRT3改善老年肝星状细胞的再生能力。有人建议,SIRT3调节线粒体代谢体内平衡和减少ROS在肝星状细胞;此外,可以抵消aging-associated变性sirtuins蛋白(121年]。
在肝星状细胞显示增加细胞内超氧化物阴离子(1.4倍)、过氧化氢(2倍),一氧化氮(1.6倍),和过氧亚硝基/ hidroxil(2.6倍)水平与年轻的细胞。线粒体和NADPHox生产活性氧的主要来源。CYP450贡献中年龄小鼠,只有黄嘌呤氧化酶在老年小鼠贡献;DNA损伤和细胞凋亡在中间增加(分别为4.2 - 2倍)和老年小鼠(分别为6 - 4倍),和老年小鼠表现出显著缩短端粒长度(122年]。我们发现thioredoxin-interacting蛋白(TXNIP)在肝星状细胞通过调节调节细胞内ROS p53活动通过直接交互。TXNIP-deficient老老鼠表现出活性氧水平升高在肝星状细胞和造血细胞数量的减少。对氧化应激TXNIP-deficient老鼠更敏感。TXNIP与p53蛋白相互作用和p53诱导上调抗氧化基因转录活动。转导TXNIP或p53 TXNIP−−/骨髓细胞救了HSC频率,大大增加生存在小鼠氧化应激(123年]。
最近,HSC老化研究报道复兴在动物模型的概念。一份报告显示,长时间的禁食调节igf - 1 / PKA信号,令aging-associated表型包括骨髓偏差,减少长期的重新在肝星状细胞的能力(110年,124年]。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)在老年肝星状细胞活动增加。他们删除Tsc1,诱导mTOR信号合成复杂结节性硬化症(TSC)蛋白质1,导致本构mTOR在肝星状细胞的激活。TSC−−/肝星状细胞显示更高aging-associated基因的表达包括p16、p19 p21和削减在造血和淋巴细胞增殖。由雷帕霉素抑制mTOR活动提高老年小鼠的寿命和重新在肝星状细胞的能力(125年]。Mohrin等人报道之间的交互sirtuin蛋白7 (SIRT7)和核呼吸因子1 (NRF1)。NRF1招募SIRT7近端启动子的基因编码线粒体核糖体蛋白质(可机读护照)和线粒体翻译因素(mtf)。SIRT7压抑的表达可机读护照和mtf。SIRT7−−/肝星状细胞显示增加扩散并显示减少了40%的能力重建受体小鼠的造血系统和显示myeloid-biased分化。SIRT7 upregulation改善老年肝星状细胞的再生能力126年]。另一个组织报道,在肝星状细胞显示高表达Wnt5a他们显示出年龄的复兴肝星状细胞通过抑制Cdc42活动使用特定抑制剂Cdc42 (CASIN) [127年]。
最近,我们发现TXNIP调节肝星状细胞的衰老抑制p38 MAPK活性通过直接交互。此外,TXNIP-derived肽抑制p38 MAPK活性和交感神经系统在肝星状细胞通过减少活性氧的水平。TXNIP / p38 MAPK轴调节肝星状细胞的老化导致更高频率的长期肝星状细胞,血统扭曲,减少移植,ROS水平的增加,Cdc42极性的丧失。cell-penetrating肽- (CPP)共轭肽(TN13)源自TXNIP-p38交互抑制肝星状细胞p38活动主题在体外和在活的有机体内救自导能力,恢复活力,享年肝星状细胞。我们已经表明,TXNIP-p38轴调节HSC衰老和证明药物的潜力岁TN13恢复肝星状细胞(128年]。
HSC老化研究,我们可以发现提高ROS水平诱导肝星状细胞老化;然而,它可能是可逆的减少ROS使用振兴代理(图3)。
4所示。结论
在这里,我们介绍了氧化应激中起着至关重要的作用作为一个监管机构的干细胞命运决定,描述了定义的氧化应激机制监管干细胞。ROS调节生理和生物功能在细胞过程和严格监管的抗氧化酶在正常生理条件下和调节器。这些报告表明,干细胞自我更新和分化之间的平衡是组织内稳态的关键在生物体的寿命,这种平衡是由活性氧在胚胎和成体干细胞。氧化应激是由内在或外在途径和调节增殖,分化,基因突变,老化,干细胞的细胞凋亡。有趣的是,许多干细胞功能特异表达的氧化应激是可逆或救下针对关键信号通路使用药理方法或特定基因的超表达。在这次审查中,我们讨论了氧化应激的来源和监管机制和建议的可能性或影响药理调节活性氧在干细胞再生医学或临床试验。然而,干细胞研究面临着伦理和政治争论和限制为人类或动物模型研究。因此,我们需要开发新的模型系统来代替动物模型或人类的主要细胞。最近,万能和organoid-based三维(3 d)细胞培养和ESC-derived肝星状细胞是主要发达取代动物或细胞。在未来,干细胞研究将取而代之的是这些类型的模型系统。
缩写
| ATM机: | 共济失调毛细血管扩张突变 |
| 趋化因子受体CXCR4: | 科学家趋化因子receptor-4 |
| ESC: | 胚胎干细胞 |
| FoxO1: | Forkhead盒子啊1 |
| g - csf: | 粒细胞集落刺激因子 |
| HGF: | 肝细胞生长因子 |
| HIF-1α: | 低氧诱导因子- 1α |
| HSC: | 造血干细胞 |
| 则: | 诱导多能干细胞 |
| Klf4: | Kruppel-like因子4 |
| mTOR: | 哺乳动物雷帕霉素靶 |
| 南京: | N-acetyl-L-cysteine |
| Nox4: | NADPH氧化酶4 |
| Oct4: | Octamer-binding转录4 |
| OxPhos: | 氧化磷酸化 |
| 已经被: | 多能干细胞 |
| ROS: | 活性氧 |
| SDF-1: | 基质细胞衍生因子- 1 |
| SIRT1: | Sirtuin蛋白1 |
| Sox2: | 决定性别的地区Y-box 2 |
| 硫氧还蛋白: | 硫氧还蛋白 |
| UCP2: | 解偶联蛋白2 |
| VSMCs: | 血管平滑肌细胞。 |
的利益冲突
作者声明没有潜在的利益冲突。
确认
这部分工作是支持科技的国家研究委员会(望远镜)授予(没有。CRC-15-02-KRIBB)和韩国政府KRIBB研究专项项目(MSIP)。