文摘
高血糖诱导生产过剩的活性氧(ROS) 2型糖尿病是一个重要的贡献者(T2D)发病机理。传统的抗氧化治疗,然而,对其治疗被证明是无效的。这可能是由于有限的吸收档案管理和口服生物利用度低的抗氧化剂。因此,新型抗氧化剂代理可能会被传送到特定靶器官正在积极发展。金属纳米颗粒(NPs),纳米材料的尺寸1 - 100 nm,看起来非常有前途的治疗T2D因其调谐物化特性和调节氧化应激水平的能力。过度生成活性氧被认为是最常见的负面结果NPs的相关应用。然而,几个纳米材料在enzyme-like中能动物模型的抗氧化性能。这样的NPs是通常被称为“nanoantioxidants。“既然NPs可以提供专门的目标或局部治疗,他们的使用是一种很有前途的治疗选项除了常规治疗T2D。NP-based疗法确实应该小心使用给定其潜在毒性和不良健康结果的风险。 However, despite these challenges, NP-based therapeutic approaches have a great clinical potential and further translational studies are needed to confirm their safety and efficacy.
1。介绍
糖尿病是一个主要的死亡原因在全球大多数国家。在过去的几十年里,糖尿病已成为全球流行病。今天4.15亿人,大约有9%的成年人口,有糖尿病,这个数字预计将增加到6.42亿人在接下来的十年(1]。2型糖尿病(T2D),也叫做noninsulin-dependent或成人糖尿病,全世界大约占所有糖尿病病例的90%。这种疾病的病理生理学特点是外周胰岛素抵抗,下降β细胞功能,肝脏中葡萄糖代谢(2]。T2D的发展的原因和方式与许多因素有关,包括遗传素质、年龄、不健康的营养习惯、体力活动减少,和充满压力的生活条件。生活方式因素导致这种疾病(如饮食和运动)可以控制通过改变生活方式3]。然而,在某些情况下,在胰岛素分泌缺陷和/或纠正的灵敏度太严重改变生活方式。在这些情况下,使用口服那些潜在的药物甚至接下来的治疗选择注射胰岛素来控制血糖水平(4]。
2。治疗T2D:老问题和新解决方案
T2D病人通常接受口服或注射药物来提高胰岛素的生产和功能。然而,抗糖尿病的治疗仍远非完美。事实上,目前使用的抗糖尿病的药物主要是通过抑制肝脏糖质新生,改善胰岛素敏感性,有很多副作用。例如,口服降糖包括一线抗糖尿病药,二甲双胍,经常导致胃不适导致恶心和腹泻(4]。此外,口服药物可能对T2D病人停止工作,他们可能最终需要胰岛素治疗来达到和维持足够的血糖控制。此外,尽管相当多的技术进步已经过去年T2D的治疗,目前仍难以维护适当的血糖水平使用常规治疗方案。事实上,大约一半的糖尿病患者未能实现目标血糖水平在使用常见的治疗方式(5]。因此,近年来已经进行了很多尝试开发替代治疗方案管理T2D的6]。
天然健康产品的使用是一个最有前途的T2D管理工具。其中,有几种微量金属,如铬、硒、钒、钼、镁,已知发挥降糖活性可能由于他们[胰岛素样活性7- - - - - -10]。例如,表明铬治疗T2D受益,尤其是在铬缺乏条件或糖尿病控制不佳时11]。从这些研究结果,可以认为膳食补充剂与研究微量金属可以是一个有前途的治疗选择T2D病人,补充批准药物疗法。在这种情况下,金属纳米粒子的使用(NPs)似乎极具吸引力的生物医学应用。NPs,纳米材料的尺寸1 - 100纳米,具有独特的大小相关的光学、电子和催化特性,观察到明显不同于相应的散装材料由于其高表面积和纳米级大小(12,13]。人为工程纳米材料的一个重要的优点是,他们很可能是控制适当地使用由于其物理化学性质进行了优化;它提供了一个机会,直接影响纳米材料之间的相互作用和细胞(14]。最后,对生物医学NPs的适用性,关键的一点是,NPs与蛋白质之间的相互作用可能影响蛋白质结构和功能提供一种手段影响酶反应疾病(12,15]。
纳米系统提供明显的好处而言,提高生物利用度,减少给药频率,预防胃环境退化的苛刻,网站高特异性和最小的副作用6]。NP药物输送系统已经引起了相当大的关注由于其能够克服多个生物障碍和释放治疗负载的最佳剂量范围(16]。目前,许多NP配方包括脂质体、纳米结构聚合物和金属NPs stimuli-responsive NPs,和nanofabricated设备广泛用于提供小分子药物和不同种类的《生物高分子,如蛋白质、DNA和RNA。这些配方也用于诊断和监测疾病的发病和进展(17]。在过去的二十年里,纳米技术导致的临床实施诊断和治疗进展治疗各种慢性疾病,包括心血管疾病(18神经退行性疾病,包括老年痴呆症和帕金森疾病(19),和癌症(20.),以及糖尿病(21,22]。
目前,裸金属NPs(不含有疗法)正越来越多地用于各种生物医学应用程序(23,24]。金属NPs可能与不同表面合成和/或修改功能,从而允许他们与不同的配体共轭,抗体,囊泡,因此药物增加潜在的临床效用25]。在本意见书中,我们专注于金属NPs在T2D的潜在的治疗应用管理。
3所示。T2D的活性氧在发病机制中的作用
氧化应激水平和相关的慢性炎症,显著增加患者代谢综合征和T2D26,27]。潜在的使用NPs相关治疗的目的是调节氧化应激水平的能力,从而使他们在考虑主题的背景下显得尤为重要(28]。自由基等活性氧(ROS)生成的线粒体在正常代谢过程,是重要的第二信使,支持信号转导途径参与正常细胞功能包括生存、增殖,分化,细胞凋亡29日]。在正常生理条件下,细胞ROS水平强烈控制特定的抗氧化酶,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT),并通过外源谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和类黄酮等抗氧化剂,维生素E,抗坏血酸、谷胱甘肽(GSH) (30.]。病理条件下,如T2D异常大的ROS浓度可能损害多种生物分子包括脂质、蛋白质和核酸。ROS也会导致永久的干扰模式的基因表达和信号转导31日]。细胞外慢性高血糖导致生产线粒体电子传递链的ROS升高从而导致干扰细胞氧化还原状态和胰岛素敏感性的基因表达异常32]。氧化应激从而在hyperglycemia-triggered组织损伤中起着至关重要的作用,被认为是一个关键的初始事件T2D发病和进展。慢性高血糖也导致增加的一代高级糖化终端产品(年龄),一群具有破坏性的改性脂质和/或蛋白质(33]。生产过剩的时代导致了增强活性氧形成和抗氧化防御受损导致有害的周期自代的年龄可以诱导氧化条件下33]。因此,年龄被认为T2D的发病机制中发挥重要作用。另一个重要的因素在发病机理T2D的端粒缩短加速。染色体端粒是核苷酸重复序列,限制结束,缩短每一次细胞分裂缺乏端粒酶活性。然而,与年龄有关的端粒磨损,不仅在复制的缩短,还取决于水平的氧化应激(已知,反过来,导致大多数与年龄有关的慢性疾病),由于缺乏telomere-specific损伤的修复34]。缩短端粒长度显示在T2D患者胰腺β细胞,所以可能会导致扩散的能力受损,分泌胰岛素,加速细胞死亡(35]。有证据表明从胰岛素抵抗动物模型可以通过端粒摩擦诱导脂肪组织。端粒磨损取决于水平的氧化应激(34]。综上所述,目前的数据表明,高血糖,氧化应激,端粒磨损在胰腺β细胞和脂肪细胞可能累计形成一个恶性循环导致T2D的发病机制。因此,调节这些过程通过创新的基于纳米技术的治疗可以提供一个有前途的方法预防和T2D及其并发症的发展。
在过去的几十年里,太多的希望放在T2D的预防和治疗与抗氧化剂由于他们对抗氧化应激通过清除活性氧的能力。氧化应激时活性氧产量超过了内源性抗氧化防御能力。因此,鉴于T2D-associated条件通常是伴随着更高的氧化应激水平,人们认为患有这种疾病将受益于外源性抗氧化剂补充辅助疗法(36]。然而,临床抗氧化试验已形同虚设到目前为止T2D的预防和管理。他们中的大多数给不确定甚至负面结果(31日,37,38]。虽然有强大的实验证据的有益结果膳食抗氧化剂消费,大多数介入研究未能证明任何有益健康的抗氧化剂。这一矛盾是通常被称为“抗氧化剂悖论”(37,39]。一个可能的解释是,氧化应激和炎症伴随T2D密切相关病理生理条件可以相互诱导。从这一点,可以认为临床抗氧化试验的失败可能导致无法开发专门针对氧化应激和炎症的药物或从失败中同时应用抗炎剂和抗氧化剂(39]。此外,它可能会导致物质块的使用一些炎症和/或prooxidative途径但加强他人。另外,大多数口服抗氧化剂的吸收有限管理档案,因此生物利用度较低导致浓度不足在目标站点40,41]。因此,小说代理具有抗氧化功能,提高了生物利用度,可能传递给特定的目标组织近年来一直积极发展。
4所示。金属NPs T2D-Induced氧化应激的潜在的调节器
金属NPs如磁性、银和金NPs似乎有潜力用于预防和治疗的疾病造成的过度生成活性氧(25]。NPs等纳米材料,正越来越多地用于各种生物医学应用程序由于其特殊和可调生物物理属性依赖于他们的大小和形状22,42]。事实上,NPs与类似物,因为他们的大部分表面区域很大的不同明显更大,包含原子(一个更大的部分43]。此外,团粒子大小负相关。小NPs拥有更大的比率;因此,表面活性网站的数量NP是由粒子的大小44]。
NP-induced效应是由增强的催化活性,这可能是导致高比率的电子剩余在粒子的表面,增加NP改变底物的能力。小NPs催化活性高于大NPs由于他们的更大的表面积45]。此外,化学反应性大幅增加而减少颗粒大小(43]。高的化学反应性NPs通常归因于悬空债券(不满意价固定原子位于NP)的表面,因此使其表面不稳定、高活性(46]。由于这些NPs的独特性质,临床实现可能会提供很多好处比传统治疗方法与药物有很多副作用,因为他们的不足和日常活动。
4.1。NP-Induced ROS生成
最常见的负面结果相关的治疗应用NPs是ROS的过度生成被认为是一个关键因素在NP-induced毒性25,47,48]。大的表面积和表面活性有助于NPs的氧化能力。一个细胞器,线粒体是至关重要的是参与NP-induced代细胞活性氧的能力NPs线粒体膜电位去极化和干扰电子传递链通过激活的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)相关酶(49]。NP暴露可以导致阻断线粒体电子传递链,因此增加超氧化物自由基的细胞水平从呼吸道运营商通过电子转移分子氧。其他机制参与细胞内ROS的生成NPs包括自由基反应的催化,NPs与不同的蜂窝组件的交互的氧化还原活性蛋白质(例如,NADPH氧化酶),以及与细胞表面受体的相互作用和各种细胞内信号通路的激活49]。NP-induced有毒状态会导致高促炎细胞因子的表达和激活炎症细胞,包括中性粒细胞和巨噬细胞,从而导致增加活性氧的生成。不同金属NPs生成活性氧的潜力取决于他们的化学成分、颗粒大小、形状和面积,(25),以及与细胞互动的模式,聚合,炎症和介质的pH值(50]。重要的是,在细胞水平上,ROS生成的数量取决于NPs的浓度的细胞暴露。暴露在低浓度的结果有所改善的内源性抗氧化防御系统对抗氧化应激的破坏性后果和氧化还原平衡恢复,同时暴露于高NP浓度引起过量的活性氧形成压倒性的抗氧化系统,导致细胞毒性和炎症(51]。因此最大有效剂量的确定是至关重要的,以避免负面的结果。
4.2。Nanoantioxidants
最近,一些纳米材料,包括金属NPs,出人意料地显示展示enzyme-like由能够清除自由基和抗氧化性能降低ROS浓度(52,53]。这样的NPs是通常被称为“nanoantioxidants。“Nanoantioxidants包括NPs携带抗氧化剂和抗氧化酶的功能是一种抗氧化剂输送系统和非器质性NPs内在的抗氧化性能。显著的抗氧化性能,如SOD、猫、氧化酶和peroxidase-mimicking活动已经证明了金属NPs产生氧化铈(nanoceria) [54- - - - - -56)、铁氧化物(57,58),钴氧化物(59)、铜氧化物(60],二氧化锰[61年],五氧化二钒(62年),以及黄金等贵金属(63年,64年,银65年),和铂(66年]。
的精确分子机制确定金属的抗氧化能力NPs在很大程度上仍不清楚。这些NPs的抗氧化能力,可能是由于他们的高表面体积比电子配置,催化和氧化还原性质,和氧空位缺陷(52,53]。金属NMs的抗氧化行为可能在很大程度上取决于他们的能力不同multioxidation状态之间摆动。nanoceria NPs例如,抗氧化性能,被认为是最有前途的纳米材料之一,由于其催化性能,被认为是相关的表面氧空位的存在以及autoregenerative周期的两种氧化态,Ce3 +和Ce4 +(67年]。的确,如图所示的边缘附近的x射线吸收光谱和x射线光电子能谱、Ce的浓度3 +相对于公元4 +可以大大增加随着粒径减小,等失去氧气由于减少Ce4 +到公元3 +伴随着一个氧空位的形成表面的NP (52,67年]。其中的能力这样的NP摆动multioxidation州绝对可以为其ROS-scavenging能力作出贡献。此外,有证据表明NPs包括,例如,CeO2NPs,可以调节Nrf2等关键抗氧化途径(53]。此外,NPs与细胞大分子的相互作用包括蛋白质,脂类和核酸可能是这些过程的重视。NP蛋白相互作用的各种各样的网站预计通过蛋白质结构的多样性,和NP蛋白相互作用的动力学可以极大地取决于NP结构,以及蛋白质可用性和交互(持续时间53]。由于这些属性,NPs可以在很大程度上影响到细胞的氧化还原环境,刺激或抑制ROS生成在特定条件下。此外,激效的现象称为“两相的剂量反应关系的特点是低剂量刺激和高剂量抑制”可能在redox-modulating可能发挥重要作用的影响NPs (68年]。氧化应激条件下,特定的NPs可能防止关键生物分子氧化损伤,从而导致健康和疾病预防。NPs的假设机制可以防止diabetes-induced氧化应激是呈现在图1。
金属NPs清除自由基的能力是多次所示在体外研究[69年- - - - - -71年等),以及在动物模型黑腹果蝇(72年,73年],老鼠[74年),和老鼠75年- - - - - -78年]。最有说服力的证据能力的金属NPs获得预防糖尿病引起的氧化应激在糖尿病大鼠体外实验模型。链脲霉素被破坏产生胰岛素的胰腺β细胞,从而导致hypoinsulinemia和接触动物的高血糖。因为在这个模型中高血糖出现由于hypoinsulinemia在没有外周胰岛素抵抗的情况下,最密切模仿1型糖尿病但还可用于诱导T2D在特定条件下(79年]。总结这些研究的主要发现是在表提供的1。从表中我们可以看出,金属NPs管理,独立的给药途径,在大多数情况下,导致代谢指标的改善和保护从diabetes-induced streptozotocin-treated大鼠氧化应激。这些发现表明,催化NPs可以代表一个有前途的治疗方法对患者病理条件相关的氧化应激水平升高,包括T2D。
5。结论
使用金属NPs在临床实践中有很多优势,包括其优越的生物相容性和稳定性,低运营和资本支出,减少环境影响(87年]。金属NPs具有抗氧化特性的发展似乎是一个特别有前途的治疗选择,因为它可能会提供专门的目标或局部治疗(88年]。独特的机会nanoantioxidants临床应用的相关事实,他们可能会使肾脏过滤大于截止大小(~ 10海里),从而延长循环周期与小分子(相比28]。他们也可能进一步旨在避免迅速被吞噬细胞间隙或针对特定网站和器官。这使他们用于较小但更有效剂量,从而最大限度地减少潜在的不利影响。由于这些属性,治疗nanoantioxidants可能代表一个有前途的治疗选择,除了传统的疗法,T2D患者。最后,NP-based治疗方法有很大的临床潜力,当然还需要进一步转化的研究来证实其安全性和有效性,克服已知的毒性和潜在风险的不良健康结果更高的剂量。
缩写
| 年龄: | 高级糖化终端产品 |
| 谷胱甘肽: | 谷胱甘肽 |
| GPx: | 谷胱甘肽过氧化物酶 |
| 格: | 谷胱甘肽还原酶 |
| GSSG: | 氧化谷胱甘肽 |
| G6P: | Glucose-6-phosphate |
| G6PDH: | Glucose-6-phosphate脱氢酶 |
| 猫: | 过氧化氢酶 |
| NP: | 纳米颗粒 |
| NADPH: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| ROS: | 活性氧 |
| SOD: | 超氧化物歧化酶 |
| T2D: | 2型糖尿病 |
| 6 pgl: | 6-phosphogluconate。 |
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。
作者的贡献
Oleh pokalchuk Lushchak和亚历山大Vaiserman构思的想法手稿,生产出第一稿。Alina Zayachkivska参与随后的草稿的关键审查和修改。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
支持的部分工作是科学和技术中心在乌克兰(STCU)(批准号6274)。