文摘
炎性肠道疾病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,慢性炎症条件涉及主要是胃肠道。然而,他们可能也与系统性表现及并发症有关。慢性炎症和内皮功能障碍之间的关系已被广泛证实。粘膜免疫和胃肠道生理在炎症性肠病、修改,这些修改主要是维持血管内皮功能的变化。参与这个过程的关键元素是细胞因子、炎症细胞、生长因子、一氧化氮、内皮细胞粘附分子,凝血级联的因素。可用数据在本文,我们将讨论在文学关于内皮功能障碍的患者受到炎症性肠病,我们关注药物和非药物治疗靶点。
1。介绍
炎症性肠病(IBD)是慢性炎性疾病,主要涉及相关的胃肠道的结合环境、遗传、免疫致病的因素。恶化的后果这一“合作”是一个不受控制的免疫反应对小肠的自体抗原,它充当一个触发器在个体遗传易感性疾病发展1]。克罗恩病(CD)可能发生在胃肠道的任何地区,在大多数情况下,回肠和结肠不连续,透壁的,和肉芽肿性炎症的模式,而溃疡性结肠炎(UC)只影响结肠和直肠,局限于肠道的粘膜层和连续出现渗出性炎症模式(2,3]。几项研究已经报道,流行的心血管危险因素如肥胖、血脂异常、糖尿病和高血压是低受试者受IBD相比普通人群(1,4,5]。依照这个观察,我们认为IBD患者心血管死亡率和发病率较低。然而,恰恰相反,心血管疾病发病率在IBD患者似乎增加了(6]。因此可以推测,还有其他因素在心血管疾病的发展起着重要的作用在这些科目,如慢性炎症(1]。
在慢性系统性炎症疾病,炎症影响动脉属性和导致内皮功能障碍和增加动脉硬化。增加动脉硬化和炎症性疾病之间的关系被描述在许多炎症性疾病,包括系统性血管炎(7),类风湿性关节炎8),和系统性红斑狼疮9]。在本文中,我们分析炎症性肠病炎症和内皮功能障碍之间的关系,以预测这种炎症的可能作用在心血管疾病的发展。此外,我们关注和可能的药物和非药物治疗靶点的打断这个危险的链接,以减少这类患者的心血管发病率和死亡率。
2。主要内容
2.1。动脉硬化的慢性炎性疾病
一些研究报道,动脉硬化和血管内皮功能可以被认为是亚临床炎症反应器官损伤的标志(1,10]。然而,少量的研究评价内皮功能和动脉硬化与IBD科目。Laurent et al。11]专家共识文件描述了黄金标准程序为了评估在日常实践和突出区域动脉硬化动脉硬化之间的直接关系和脉搏波速度(采集)测量。获得经皮的压力波形采集测量的信件向右颈总动脉和股动脉(carotid-femoral采集。采集计算除以两个探测点之间的距离覆盖所需的时间。增加carotid-femoral采集被认为是标记的靶器官损害和心血管危险因素(1]。动脉硬化之间的关系,采集,炎症已经报道患者的慢性炎性疾病,如系统性血管炎、风湿性关节炎、高敏c反应蛋白浓度增加患者(hsRCP)。利等。12]报道采集之间的正相关关系,动脉硬化的直接标志,hsRCP,独立于血压,未经治疗的原发性高血压患者,血压正常的人。优思明et al。13)也对健康个体报告相同的数据。内皮功能障碍可以被认为是一个可能的机制连接炎症和动脉硬化。动脉壁炎症可能导致结构性变化,通过改变之间的平衡弹性蛋白的分解和合成。事实上,一些elastolytic酶,包括矩阵metalloproteinase-9,已知被炎性细胞因子调节(13,14]。增加动脉硬化患者的炎性疾病可能是可逆的,因为在类风湿性关节炎患者治疗药物对肿瘤坏死因子(TNF),α,一些作者观察减少采集获得的与健康个体(8]。采集了IBD患者CD和UC患者(没有区别15- - - - - -19]。功能和结构增加动脉硬化炎性疾病中描述。这些结构或功能的变化是由内皮功能障碍(表支持1)。
2.2。内皮功能障碍、炎症性肠病
内皮功能障碍是“血管舒张和vasoconstricting物质之间的不平衡所产生的(或代理)内皮细胞”(20.,21]。内皮功能障碍的特点是upregulation细胞粘附分子,破坏屏障功能,增加白细胞血球渗出和血管平滑肌张力增加。这些现象都与一个受损的血管舒张药的生产物质,如一氧化氮(NO)以及增加血管收缩的物质包括内皮素决定的出现凝血状态(22]。
几个作者表明,性别与年龄可以影响内皮功能。·西科尼等人在2013年显示,内皮功能障碍与年龄已经恶化,早些时候发生在男性与女性相比。在健康男性40年,内皮功能似乎是保存生命的这一阶段后,它似乎更糟;在健康女性,它似乎保留了50年,衰落之后(23]。
内皮功能障碍已被广泛证明是动脉粥样硬化发展的第一步。血管舒张的顺向变更由于内皮功能障碍被认为是危险的行动持续的累积结果的硬化的因素。事实上,一些研究表明,内皮功能障碍是心血管疾病的一个独立危险因素开发(24,25]。IBD患者内皮功能似乎妥协。Garolla et al。26)表明,循环内皮前体细胞的数量(epc),被认为是标记内皮修复和血管愈合,是在IBD患者与健康对照组相比显著降低。此外,他们还表明,凋亡内皮前体细胞在IBD患者高于健康对照组。最后,他们推测,在IBD患者中,细胞凋亡有利于减少循环EPC数量也影响其增殖的能力。这种情况可能是心血管疾病的危险因素,这些患者的内皮功能障碍(1]。
内皮功能的维修保障等不同元素之间的平衡没有,内皮素1、血管性血友病因子(vWF)和细胞粘附分子(CAM)总科20.,27]。炎症会导致血管内皮结构和功能变化及其激活。这些变化最初包括白细胞粘性增加,白细胞血球渗出,血管平滑肌张力,和促凝血的活动20.,22,28]。整合蛋白之间的相互作用,趋化因子受体与内皮和粘膜配体促进内皮细胞的激活(20.,29日,30.]。招募白细胞发生由于内皮凸轮和趋化因子的表达20.,31日,32]。白细胞的招聘主要是由白细胞之间的联系CD11a / CD18和ICAM-1在肠道或之间的联系α4 -β1或α4-b7、VCAM-1和粘膜addressin细胞粘附molecule-1 (MAdCAM-1) [20.,29日]。微血管的表达ICAM-1、VCAM-1 MAdCAM-1调节IBD患者[20.,31日,33]。MAdCAM-1与α4β7整合蛋白表面的一个子集天真的CD4 + t细胞;因此,增加MAdCAM-1表达式加剧的招聘α4 integrin-expressing白细胞(34- - - - - -36]。RCP等多种炎症介质,已知影响血管功能。王等人。37)表明,RCP作用于血管平滑肌细胞移植血管紧张素1型受体和刺激平滑肌细胞的迁移和增殖,诱导,此外,增加活性氧簇(ROS)的生产。Pasceri et al。38)表明,RCP诱发某些趋化因子的分泌,粘附分子,和E-selectin内皮细胞,而Venugopal et al。39)表明,RCP降低NOS表达。这些作者相比,克拉普et al。402005年)显示,RCP没有增加血管体外细胞模型。然而,需要进一步的调查建立如果RCP能够改变内皮功能,有利或不利地。其他炎症介质参与血管动力学il - 1、TNF -α,不,血管内皮生长因子(VEGF)、CD40-CD40配体,和il - 6,调节炎症性肠病(41- - - - - -45]。促炎细胞因子水平的增加,如il - 1、TNF -α和氧化应激产品负责一些结构性变化在血管壁的肌肉细胞,因为它们诱导增加基质金属蛋白酶的表达和丝氨酸蛋白酶与随后的弹性蛋白和胶原蛋白的降解。血管壁的肌肉细胞表达成骨细胞标记和能够吸收磷酸盐和产生bioapatite。这个过程产生壁钙化物质和降低血管弹性1,46]。炎症细胞如巨噬细胞,淋巴细胞,肥大细胞,成纤维细胞,产生血管生成因子和促进炎症组织的病理性血管生成(20.,33,47]。纤维母细胞生长因子VEGF, TNF -αupregulation刺激发炎的缺氧区,连续生产的容器(20.,47]。显著增加内皮CD40表达也在积极IBD患者和它导致增加白细胞表达CD40L的招聘以及血小板的20.,34]。CD40在动脉粥样硬化斑块和被发现在肠粘膜和循环血小板IBD患者。CD40-CD40L通路刺激粘膜炎症,导致增加促炎细胞因子的生产,如引发、趋化因子,细胞粘附分子,导致angiogenesis-stimulating肠道成纤维细胞释放血管生成细胞因子(20.,42)(图1)。CD40 TNF -绑定刺激生产α,从而增加CD40表达(20.,43]。这些机制的基础是在血管壁结构变化,包括毛细血管和小静脉重建和内皮细胞的增殖。
没有是一个中介,在血管内稳态中起着至关重要的作用。从转换生成的瓜氨酸的精氨酸亚型。哺乳动物有三种亚型的号,其中两个是本构:内皮NOS(以挪士)和神经元NOS (nNOS);另一个是在受到炎症刺激(炎性细胞因子):诱导NOS(间接宾语)48]。无环鸟苷酸的浓度增加,血管舒张效应,抑制细胞因子的表达,趋化因子,白细胞粘附物质,抑制血小板粘附和聚集,并限制血管壁平滑肌细胞的增殖。精氨酸酶酶作用是相反的号和其表达的方式是在IBD患者增加。出于这个原因,减少没有生产在IBD患者20.,33,49,50]。eNOS-derived没有游离基清除剂能够吸收O2并生成有效的氧化剂过氧硝酸盐(NO3−)。肿瘤坏死因子-α表达式是IBD患者增加,肿瘤坏死因子受体结合并导致减少以挪士蛋白表达,并抑制以挪士活动。因此,低没有可用性(20.,22],因此发生血管收缩,因为放松平滑肌细胞减少。这种机制负责功能增加受试者中观察到的动脉硬化的影响慢性炎症(1]。不对称的水平dimethylarginine ADMA血浆,内生以挪士抑制剂,具有负相关性,没有等离子体水平,并提升在许多疾病与心血管风险;的确,高ADMA水平也增加心血管风险(22,51,52]。慢性炎性疾病通常与氧化应激增加有关。促炎细胞因子,包括TNF -α,主要负责在炎性疾病增加活性氧的生产。肿瘤坏死因子-α增加活动的NADPH氧化酶类(NOX)催化分子氧的电子转移以便生成过氧化物由中性粒细胞和内皮细胞(22,53,54]。与没有超氧化物反应生成过氧亚硝基,从而减少没有生物利用度。除了生产由ADMA NOS和新陈代谢,也没有生物利用度调制ROS (55]。超氧化物和其他ROS能够增加核转录因子的活动——(NF)κB,一个关键的步骤,它的变换内皮细胞在“激活细胞”的特点,在某种程度上,通过增加凸轮的表面表达的22,56,57]。NF -κB激活也可能刺激氮氧化物表达式,进一步增强内皮细胞ROS生产和再生的破坏性循环炎症和氧化应激(22,58]。ROS产生发炎区抑制卵裂vWF的分子,它可能会导致微血管血栓形成患者的炎症性肠病(27,30.,59]。增加1型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)和减少组织类型的纤溶酶原激活物(t-PA)和urokinase-type纤溶酶原激活物(u-PA)被发现在肠系膜血管壁炎症性肠病的患者(60,61年]。这意味着IBD的凝固过程是深深地改变了。ROS生产诱导平滑肌细胞肥大和内膜增殖通过有丝分裂原激活的蛋白激酶激活MAPk通路(表2)。内皮功能障碍可以通过两个主要诊断方法:生理和生化方法。第一个是基于评估大动脉血管的血管舒张反应流和增加受体刺激,主要是乙酰胆碱(20.]。最敏感和广泛使用的是血流介导的血管舒张(FMD),但这是不敏感的早期检测内皮功能的变化,同样每个物理方法。几项研究表明减少手足口病在IBD患者积极疾病但没有改变与健康相比,颈动脉内膜中层厚度控制(c-IMT) [20.,62年]。Roifman et al。41]证明了低脉冲动脉张力测定法(PAT)值相比IBD患者健康的控制。Theocharidou et al。63年]报道增加c-IMT IBD患者;然而,他们没有发现任何相关的活动的疾病。c-IMT是主要的早期血管壁形态改变前斑块形成64年- - - - - -66年]。尽管一些研究[62年,67年,68年)没有发现任何差异c-IMT IBD患者和控制之间的值,其他研究[63年- - - - - -65年)确定c-IMT IBD组高于对照组,即使病人和控制没有显示更高的心血管疾病的风险因素(66年)(表3)。
生化方法的评估是基于合成的化合物产生的正常和内皮受损。不同的研究评估这些标记;然而,结果是很难解释的。一些研究报道的VEGF水平的增加,ICAM-1, E-selectin IBD患者的血清69年,70年]。Magro et al。71年]证明了低水平的angiogenetic因素(P-selectin, E-selectin, VCAM、ICAM和VEGF)患者血清中不活跃的CD比的控制,因此建议功能障碍的血管生成过程和伤口修复。其他可靠的生化方法所描述的内皮功能障碍的诊断使用生化参数(表3)。
2.3。心血管风险和炎症性肠病
慢性炎性疾病与加速动脉粥样硬化和心血管疾病(CVD)的风险增加与增加心血管发病率和死亡率与一般人群相比,(5,22,72年,73年]。IBD患者心血管疾病的风险是有争议的,因为不同的研究强调了心血管疾病的风险增加(5,20.,74年,75年),而另一些证明缺乏证据的风险增加心血管疾病的死亡率(表4)[6,20.,76年,77年]。Ozturk et al。78年)建议IBD患者没有经典的心血管风险因素对内皮功能障碍和动脉粥样硬化风险更高。·西科尼等人表现出很强的相关性之间的身体质量指数(BMI)、炎症指标,RCP,红细胞沉降率(ESR),内皮功能障碍和物理参数,c-IMT,手足口病,肥胖儿童。由于这些因素的存在强烈与内皮功能和动脉粥样硬化的发展,作者自己说早期动脉粥样硬化可以开始在生活中,在儿童时期,同一个作者表明,内皮功能与年龄有关的恶化79年]。IBD活跃阶段有关加强严重心血管疾病的风险的结果;另一方面,没有发现风险增加在缓解期与对照组相比在大量研究[5,80年]。炎症介质,如RCP, TNF -α、il - 6、地震和CD40L参与炎症和动脉粥样硬化的发病机制81年,82年]。内皮功能障碍是一种非常重要的启动和维护动脉粥样硬化发病的关键一步在普通人群中,可能是一个标记为未来心血管事件的风险(74年]。炎症过程是内皮功能障碍和动脉粥样硬化发病机理;因此,连接系统性炎症和动脉粥样硬化的机制可能与内皮的分析更好的理解。多个因素,包括循环炎症细胞因子,肿瘤坏死因子-αROS,氧化低密度脂蛋白(LDL),和传统的风险因素,激活,直接或间接,内皮细胞导致受损血管放松,增加白细胞粘附、内皮通透性增加,和一代的凝血状态。内皮功能障碍的存在进一步考虑的活跃阶段的疾病。然而,这种观察一直比较活跃的阶段达成的疾病对照组。没有特定数据的直接比较活跃和缓解阶段的疾病(80年),尽管IBD意味着增加心血管风险(60,83年,84年)和风险的实体与疾病活动直接相关的研究。在这些研究中,诱导缓解在IBD能够逆转内皮功能障碍,实现类似non-IBD学科的水平。这个证据可以假设一个适当的医疗管理的IBD可以扭转增加心血管风险描述活动性疾病(85年,86年,87年]。足够的疾病管理因此成为重要的已经在童年;如图所示的·西科尼et al .,动脉粥样硬化是一个过程,就可以开始在童年;我们应该总是试图管理IBD患者保持这些动脉粥样硬化因素总是低的水平,因为一些研究证明存在很多影响儿童动脉粥样硬化标志物的炎症性肠病(79年]。
几项研究已经证明了IBD患者心血管疾病的风险增加;然而,关于死亡风险,证据不太清楚。Kristensen et al。85年)没有发现在IBD患者心血管疾病风险增加2年随访后没有经典的心血管疾病的危险因素。辛格et al。88年],在33个观察性研究的荟萃分析,显示出更高的患缺血性心脏病和动脉血栓患者的炎症性肠病,但没有发现心血管死亡率的风险增加。Fumery et al。89年),9的荟萃分析研究,证明了IBD患者显著增加心血管发病率的风险,尤其是妇女;然而,在这篇文章中,死亡率并没有解决。Kristensen et al。85年),在一个队列研究,证明IBD患者心肌梗死的风险增加在活跃的阶段,而没有在缓解风险。多恩et al。611),在2007年的荟萃分析的研究,没能证明IBD患者心血管死亡的风险增加。因此,他们得出的结论是,炎症性肠病没有关联到一个更高的心血管疾病的发病率。最后引用了荟萃分析有很多缺点(6,41]。重要的是要强调一些CD患者烟草吸烟者;实际上,烟草也可能导致恶化内皮损伤(90年]。这些发现表明,需要前瞻性研究来确定实际的IBD患者心血管疾病的风险。
2.4。疗法:药物和非药物目标
IBD的发展由活跃和缓解期,治疗的目的是抑制活跃阶段。背后的内皮功能障碍在这些患者心血管风险持续增加了炎症和氧化应激。因此,减少这两个因素是与减少内皮功能障碍有关。在慢性炎症性疾病,有两种类型的治疗可以减少炎症和氧化应激的介质。第一个是传统药物治疗,用于减少炎症相关的疾病。另一个治疗,广泛应用于临床实践在IBD患者,抗TNF -α英夫利昔单抗治疗,或仿生物药品。肿瘤坏死因子-α是一个非常重要的细胞因子在炎症性肠病的超表达似乎IBD发病机制中的一个常见的元素。肿瘤坏死因子-α是一种细胞因子参与动脉粥样硬化的发病和进展91年]。这种细胞因子似乎有一个关键的角色,如前所述,内皮功能障碍;事实上,血管内管理重组TNF -α在人类和实验动物,导致减少endothelium-dependent放松在体外和体内25,92年]。一些作者表明,英夫利昔单抗治疗类风湿性关节炎,改善内皮功能障碍,因为它提高了手足口病,即使所有的用于治疗类风湿性关节炎往往提高手足口病。因此,还需要进一步的研究来更好地理解使用最好的治疗以减少这些患者内皮功能障碍(93年]。Maki-Petaja et al。8)表明,anti-TNF -α治疗主动脉僵硬改善,评估通过采集,与类风湿性关节炎患者的健康受试者相比。对炎症性肠病,缺乏数据在文学anti-TNF——的影响αIBD患者的心血管疾病和内皮功能障碍和anti-TNF——的角色α关于这个领域。Schinzari et al。25表明,内皮功能障碍是有益影响血管内TNF -α中和患者CD。Danese et al。94年)报道,anti-TNF -α可以减少血栓形成和内皮细胞粘附通过干扰CD40 / CD40L通路。
第二次治疗是一种非药物治疗的方法,因为它是基于物质具有抗氧化特性的其中有天然和合成抗氧化剂。一些作者已经报道的参与氧化应激在炎症性肠病的发病机制和因此ROS的存在,比如过氧化阴离子和过氧化氢,粘膜炎症性肠病的患者,在实验结肠炎模型。氧化应激也造成内皮功能障碍,如前所述,出于这个原因,它可以推断通过减少内皮功能障碍通过使用抗氧化剂,它还应该改进。
天然抗氧化剂包含各种各样的化合物,主要是酚类和多酚、类黄酮、类胡萝卜素、类固醇、硫醇。他们可以防止细胞血管损害,从而减少慢性疾病的风险(48,95年]。天然抗氧化化合物研究中血管损伤的预防维生素E,维生素C,枸杞,胸腺提取物、迷迭香、绿茶,和大蒜,报道在表5。维生素E阻止活性氧过剩,改善环前列腺素的释放,一个强大的血管舒张和血小板聚集抑制剂。饮食中补充维生素E提出了以减少心血管疾病的风险(48,96年,97年]。维生素C可防止氧自由基脂质过氧化损害(48,98年- - - - - -One hundred.]。枸杞增加内源性抗氧化能力;他们可以增加抗氧化酶的活性,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)48,101年,102年]。一些作者报道,治疗与SOD、过氧化氢酶,将超氧化物阴离子转换成,有健康的影响在实验结肠炎的预防和治疗(103年,104年]。Segui et al。105年,106年]证明了SOD治疗,在实验性结肠炎模型,改善肠道损伤的严重程度从宏观和微观的观点。Segui等人证明了SOD诱导减少粘附分子的表达,如VCAM-1 ICAM-1, MAdCAM-1,因此结果,白细胞的招聘网站的炎症。胸腺提取物具有自由基清除活性(107年,108年]。绿茶具有抗炎活性,减少环氧酶的表达,构成一个(COX-1)和诱导一个(cox - 2)和ROS的数量由于黄酮类化合物的作用,如儿茶素和绿茶中没食子酸(109年,110年]。大蒜没有增加,SOD,氧化酶活力和具有抗炎活性降低TNF -α表达式[48,111年]。合成抗氧化剂N-acetyl-cysteine propionyl-L-carnitine。N-Acetyl-cysteine是细胞内谷胱甘肽的前体,与一个优秀的抗氧化活性物质而且减少氧化应激在内皮细胞和平滑肌细胞(112年]。佐佐木等。113年吡咯烷二硫代氨基甲酸)显示,治疗与N-acetyl-L-cysteine或降低TNF -α全身MADCAM-1表达式。Propionyl-L-carnitine是一个左卡尼汀酯所需的运输脂肪酸的生产β氧化和三磷酸腺苷(114年]。它已经被证明是一个清道夫的过氧化物,从而减少在内皮细胞氧化应激;事实上,史塔西et al。115年]表明propionyl-L-carnitine抵消增加氧化应激在UC患者肠道微脉管系统。它还可以防止没有减少,因此倾向于血管舒张,抵消内皮功能障碍,它减少了氮氧化物和ICAM-1表达式在兔实验性缺血肢体[115年]。
在文学中,有大量的研究涉及天然抗氧化剂在IBD的使用,尤其是在动物模型中,说明这些物质具有抗氧化特性可以改善肠道损伤两种宏观和微观。在这方面,D 'Argenio et al。116年]证明了苹果多酚提取物的健康效应trinitrobenzensulphonic段结肠炎、功效由其对cox - 2和TNF -的影响α。宁等。117年)表明,姜黄素减少VCAM-1表达式。张等人证明α-酸、巯基化合物,发现在所有的植物和动物物种,通过抑制NF -抑制VCAM-1表达式κB在人类主动脉内皮细胞。Sakthivel et al。118年证明amentoflavone的健康影响,这是一个生物类黄酮活性成分的植物Biophytum sensitivum和其他的植物,在一个实验性结肠炎模型,因为它可以抑制伊诺和cox - 2表达(119年]。
3所示。结论
更高的流行经典的心血管风险因素通常是与心血管事件的风险更高。然而,这种考虑不能用于IBD患者。尽管IBD患者有较低的流行经典的心血管风险因素比一般人群,他们有增加心血管疾病的风险。IBD患者、体重指数、血脂水平,糖尿病,肥胖,高血压是低于一般人群(1,4,5,120年,121年]。IBD患者,内皮功能障碍,导致增加动脉硬化。没有标准的治疗方法,许多研究文献中评估,减少IBD患者内皮功能障碍,可以降低心血管疾病的风险。内皮功能障碍有炎症和氧化应激及其成因。不同治疗方法的效果,旨在减少这些内皮功能障碍介质不是众所周知的。Anti-TNF -α治疗似乎与改善内皮功能和动脉硬化;然而,还需要进一步的研究来确定改善动脉硬化和血管内皮功能与降低心血管事件的风险与IBD科目。对天然或合成的抗氧化物质,大量的研究评估影响心血管健康。此外,这些研究表明,维生素E,维生素C,枸杞,胸腺提取物、迷迭香、绿茶,和大蒜对氧化应激和炎症有一个健康的影响,减少它们。其他物质,类似于抗氧化剂,是描述,特别是在模型实验结肠炎,是非常有效的减少宏观和微观损伤,氧化应激,最重要的炎症介质。因此,我们可以假设在IBD患者,这些物质可以作为辅助传统疗法,不仅改善炎症性肠病的结果也减少心血管疾病的风险。还需要进一步的研究来证明这些物质的作用。
的利益冲突
所有作者声明没有利益冲突的出版物。