文摘
活性氧和氮物种(ROS和RNS resp)。传统上认为仅仅是有害的,导致生物大分子和细胞器的氧化损伤,细胞死亡和衰老。然而,最近的数据表明,ROS / RNS也扮演不可或缺的角色在细胞内信号和氧化还原内稳态(redoxtasis),这对维持细胞功能是必要的。之间存在着复杂的关系细胞ROS / RNS内容和自噬,代表一个细胞中的主要质量控制系统。在本文中,我们专注于氧化还原信号和自噬调控ageing-associated变化的特殊利益。在最后一节中,我们描述自噬的作用和氧化还原信号在阿尔茨海默病的背景下作为一个普遍的例子与年龄相关的疾病。
1。介绍
与意味着人类寿命的增加在最近的几十年中,兴趣已经更好地理解底层机制老化和他们的角色在病理条件下,延长健康寿命。老龄化特征包括基因组不稳定性,端粒磨损,表观遗传改变,管制nutrient-sensing,细胞衰老,干细胞疲惫,改变细胞间通信,线粒体功能障碍,和proteostasis损失(1]。值得注意的是,其中的几个特征可能与进步改变氧化代谢和积累的氧化破坏蛋白质,脂类和核酸在老化(2]。然而,这种关系比最初认为的更加复杂,因为它已经变得越来越明显,活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)不仅损害细胞,也可以有重要的作用的信号分子,参与细胞功能,如细胞间通讯、增殖和生存反应生理信号和压力条件(3]。
细胞功能显著依赖于持续的维护和更新整个蛋白质组,也就是说,proteostasis(损失定义了衰老的标志之一)。两个主要的细胞降解系统负责这些功能:ubiquitin-proteasomal系统,降低个人蛋白质,和autophagy-lysosomal系统,降低整个细胞器、蛋白质聚集,和长寿蛋白(4]。突出的原因导致蛋白质的功能失调是不可逆的氧化改性。蛋白水解系统识别和降解等受损蛋白质以防止其积累和聚合,从而保护细胞的可行性。一般年龄相关性下降蛋白酶体活性和自噬,平行nondegraded功能失调的积累材料,据报道在各种哺乳动物模型5- - - - - -9]。这种衰退的根本原因仍然是一个有争议的问题,但他们包括成分的变化/退化系统本身的结构(10,11),增加积累材料指定的退化,导致疲劳退化系统(12,13),或两者的结合。
在这次审查中,我们总结最相关的结果,描述自噬的与年龄相关的失调在氧化还原环境中变化。我们还提供证据的自噬和氧化还原体内平衡的失调(redoxtasis)与年龄密切相关的发展我们这个时代最著名的与年龄相关的疾病之一,阿尔茨海默氏症。
2。自由基的双重角色
2.1。ROS / RNS作为信号分子
细胞代谢过程中产生ROS / RNS,或外源性物质,细胞因子,可以生成和细菌的入侵,在线粒体或其他细胞结构(例如,过氧化物酶体、内质网和时间)由多种酶反应。单电子转移到氧气沿线粒体电子传递链(mETC)导致一小部分部分减少氧超氧化物阴离子的形式,O2•−(14]。知名网站超氧化物的形成是复杂的我(NADH脱氢酶)和复杂的三世(细胞色素群体bc1复杂)。其他来源的啊2•−生产包括NADPH氧化酶家族多组分酶专业生产为O2•−为了应对细胞刺激参与防御病原体或在细胞增殖15]。其他大多数激进的(氢氧自由基哦•,没有•)和nonradical (H2O2)氧化代理来自O2•−。此外,阿2•−快速反应没有•形成过氧亚硝基(ONOO−在高收益(16]。此外,H2O2产生的副产品脂肪酸和氨基酸氧化在过氧化物酶体17)和硫醇的氧化蛋白质二硫酚氧化酶ERO1在内质网(18]。除此之外,非酶的来源的自由基等芬顿反应也被记录。金属离子在还原氧化态(Fe2 +、铜+)可以诱导催化分解过氧化氢和随之而来的氢氧根离子的形成(哦−)或极活性羟基自由基(OH•−)。他们的氧化形式、铁3 +和铜2 +,可以减少各种电子给体(包括过氧化物)恢复redox-active状态(19]。
ROS / RNS是重要的第二信使在许多信号转导途径的关键细胞生长和增殖20.]。ROS / RNS影响活动的关键细胞酶(serine-threonine激酶,酪氨酸激酶和蛋白磷酸酶)的可逆氧化敏感的氨基酸(半胱氨酸和蛋氨酸)位于他们的催化域21- - - - - -23]。证据确凿的ROS的目标信号是包含redox-sensitive半胱氨酸残基的蛋白质磷酸酶催化中心,例如,蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B),一个消极的胰岛素信号级联的监管机构。可以氧化催化中心的半胱氨酸sulphenic酸,导致瞬态PTB1B失活和进一步sulphenyl-amide中间,可以防止不可逆的氧化,促进应用PTP1B复活(24]。ROS / RNS也调节许多至关重要的转录基因通过修改NRF2的主要监管机构,NFκB、HIF-1和p53转录因子(25- - - - - -28]。
ROS / RNS的另一个重要的生理功能是激活NLRP3 inflammasome在由不同病原体感染(29日- - - - - -31日]。最后,ROS / RNS细胞死亡通路的关键介质,如坏死、凋亡,autophagy-programmed细胞死亡(32]。信号功能,推动了ROS的突出的存在氧化还原传感器(主要是半胱氨酸)内redox-regulated蛋白质被称为“氧化还原开关。”,因为他们容易瞬态氧化,ROS能暂时性的改变氧化还原的活动或本地化switch-containing蛋白(4]。
不,第二信使可以影响几个分子靶点,由超氧化物容易氧化。高活性产品,过氧亚硝基(ONOO−),可引起严重的氧化损伤生物分子,但也可以强有力地调节细胞内信号通过促进3-nitrosyl加合物的形成与酪氨酸半个(硝化),以及那么严重氧化事件。很可能硝化和过氧亚硝基胞内蛋白的选择性氧化33]。例如,过氧亚硝基可以目标受体酪氨酸kinase-signalling通路(34]。几种机制可以调解过氧亚硝基酪氨酸磷酸化的影响:(i)的变构调节激酶活性硝化或氧化,基板(2)修改,(iii)(即peroxynitrite-induced修改。,共价二聚)随后减弱激酶活性的受体35]。调节受体酪氨酸激酶可能发生由于修改酪氨酸磷酸酶活性,许多磷酸酶的活跃的网站含有半胱氨酸硫醇盐,通常是磷酸根的瞬时受体,但氧化ROS / RNS时不活跃。一个典型的例子是应用PTP1B(以前称为),可以灭活通过过氧化氢和过氧硝酸盐。虽然H2O2在可逆的氧化结果半胱氨酸氧化sulphenic酸、过氧硝酸盐催化作用不可逆sulphinic和磺酸形成和终端失活的酶35]。
2.2。氧化还原内稳态(Redoxtasis)
“氧化应激”于1985年首次制定作为一个生物概念(36),已经极大地影响了生物研究的许多领域。然而,这个词的含义已经大大改变了多年来。氧化应激的概念最初是被视为一个简单的不平衡消除自由基的形成及其抗氧化防御系统。在随后的几十年里,它变得越来越明显,自由基是利用信号或监管机构在许多基本的细胞过程。因此,氧化应激的概念现在已经更新,包括氧化还原信号的作用,重新定义为“一个扰动prooxidant-antioxidant平衡支持前者导致氧化还原信号的中断”(37]。
由于蛋白质是大分子最大的集团,他们是最常见的ROS / RNS的目标。因此,水平的蛋白质羰基或硝基酪氨酸作为生物标记物的氧化应激(2]。蛋白质氧化逐渐导致损失的活动,和接触的疏水性补丁,促进聚合和交联,最终呈现抗蛋白水解作用的蛋白质。此外,氧化应激密切相关的先进的糖化终端产品(年龄)——之间的化学反应的结果蛋白质,减少碳水化合物和脂质过氧化作用先进终端产品(啤酒)派生从蛋白质和脂质过氧化产物之间的反应。年龄和爱丽斯代表一个异构类的分子,这是由不同的途径(食物和烟草烟雾)体内或内生(时38]。年龄和ALE-modified蛋白质的特点是结构和功能性质的损失。例如,糖化细胞外基质蛋白可以抑制t细胞的细胞粘附和迁移,伴随着减少肌动蛋白聚合(39]。除了直接的毒性作用,年龄和啤酒可以影响细胞表面受体。例如,年龄(愤怒)表达的受体表面的各种细胞类型(40)和介导的感应ERK和p38-MAPK信号级联41,42)以及NADPH氧化酶的活化,增强活性氧生成(43]。
2.3。维持Redoxtasis细胞机制
保护自己免受过度氧化应激生物已经开发出许多不同的反应系统设计的意义和特定的氧化剂含量的快速应对变化(44]。这些机制包括内源性抗氧化系统(i)、(2)转录变化介导的氧化修饰特定转录因子(45),(3)激活特定的陪伴,防止氧化蛋白质聚合(46,47),(iv)代谢重定向(从能源生产转向NADPH代)通过改变能量代谢的关键酶的活性(48),(v)激活特定的降解系统(蛋白酶体降解和/或自噬)为了消除损坏组件。
2.3.1。内源性抗氧化系统
内源性抗氧化系统包括低分了抗氧化剂如维生素、谷胱甘肽(减少谷胱甘肽和氧化GSSG),亲脂性的抗氧化剂,和尿酸等。此外,电子供体组织抗氧化蛋白(插件可以),硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和glutaredoxins (GRXs)被认为是细胞内氧化还原状态的警卫和氧化还原信号的主要监管机构。
(插件可以)抗氧化蛋白减少氢过氧化物,有机氢过氧化物和过氧亚硝基49]。他们还增加了细胞内的信息水平的氧化剂转化为系统通过修改信号级联效应。催化活性位点的插件可以和其他硫醇氧化酵素含半胱氨酸,容易氧化的H2O2并迅速经历sulphenic酸形成(50]。随后,这个sulphenic酸与硫醇反应组织目标蛋白质,导致氧化和再生,减少硫醇过氧化物酶。高冗余的硫醇氧化酵素表明细胞压力适应的重要性。高氧化应激条件下,sulphenic酸是sulphinic酸进一步氧化。尽管“overoxidised”失去抗氧化抗氧化蛋白功能,他们转向分子陪伴暴露疏水表面为了结合蛋白质折叠中间体,防止蛋白质聚合。sulphinic酸抗氧化蛋白只能减少线粒体sulphiredoxins [51,52]。硫醇氧化产品可以减少硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)或glutaredoxins (GRXs) [53]。trx喜欢sulphenic酸,而GRXs可以催化S-glutathionylation和deglutathionylation取决于相对浓度的谷胱甘肽和GSSG。条件下的谷胱甘肽(GSSG比例减少,也就是说,氧化因素的作用下,GRXs可以催化S-glutathionylation反应,氧化应激在减弱,GRXs可以催化deglutathionylation [54,55]。与上述氧化还原开关相比,氧化还原传感在GRXs不仅对活性半胱氨酸还依赖Fe / S集群稳定通过谷胱甘肽,它来源于free-GSH池(56- - - - - -58]。S-glutathionylation GRXs可能影响细胞内氧化还原信号的效应蛋白与不同的结果。glutaredoxin S-glutathionylation催化了已表现出抑制磷酸果糖激酶,glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶,和应用PTP1B等。相比之下,如微粒体S-glutathione转移酶、蛋白质hra GTPase和复杂二世S-glutathionylation[线粒体呼吸链被激活的59]。
2.3.2。Transcription-Dependent控制Redoxtasis
redox-sensitive转录因子的一个例子是erythroid-derived-like核因素2 (NRF2)。NRF2活性受到严格和多级控制。氧化还原传感器KEAP1使NRF2水平适应氧化剂波动。在基础条件下,NRF2由KEAP1隔离为,一个礼物NRF2 E3-ligase CULLIN3 / RBX1蛋白质复杂,导致泛素化和蛋白酶体降解。然而,KEAP1包含几个关键的半胱氨酸可以氧化,导致演讲的构象变化,防止NRF2蛋白酶体机械,从而使新合成NRF2积累并激活抗氧化反应的表达元素,(是)基因控制。一些抗氧化和解毒酶以及抗炎和proteostatic介质由NRF2-target编码基因(25,60]。
2.3.3。陪伴
氧化蛋白质可以失去结构,成为容易聚合。因此,毫不奇怪,特定的监护人在氧化应激条件下被激活。热休克蛋白Hsp33通常是不活跃的,因为一个高度保守的cysteine-containing锌中心。氧化导致两个分子内二硫键的形成伴随着锌释放,促进积极的形成,氧化Hsp33二聚体。这些二聚体紧密结合底物蛋白质和防止不可逆聚合。一旦恢复redoxtasis, Hsp33减少和基质蛋白被释放46,47]。
2.3.4。降解系统
如果氧化还原平衡超过细胞抗氧化能力,大分子甚至细胞器可能遭受氧化损伤。幸运的是,哺乳动物细胞退化的依赖于一个复杂的网络系统,保证消除改变细胞内的组件(如氧化蛋白质。ubiquitin-proteasome系统(UPS)的作用在退化oxyproteins已经广泛解决(4,61年- - - - - -63年]。在本文中,我们将集中在自噬过程,也不仅降低可溶性蛋白质总量甚至细胞器。
2.4。自噬和Proteostasis的维护
除了它的重要性在饥饿的细胞回收和能源供应,自噬是现在被认为是一个关键的管家通路在更广泛的条件,包括氧化应激。“自噬”一词包括所有细胞的过程组件(蛋白质、细胞器、聚集和细胞内病原体)提供为降解溶酶体。不同类型的自噬在哺乳动物共存,这取决于哪些货物是运送到溶酶体的方式。这些机制包括macroautophagy,即使伴娘自噬,microautophagy。
2.4.1。Macroautophagy
Macroautophagy(通常称为自噬)是一个过程,籍此,细胞质被隔离的扩张和关闭压缩膜池(称为“phagophores”),生产双——或者multiple-membraned囊泡称为“自噬体”,最终与溶酶体融合退化的内在autophagosomal膜和隐藏内容。酵母的研究已经确定了30多个autophagy-related蛋白质(atg)重要的自噬过程,和他们的许多orthologues也被确认在哺乳动物中。macroautophagic过程在哺乳动物中是极其复杂的,不同的监管机制在不同条件下可以运行在不同的细胞类型和为了维持proteostasis。短暂,ULK复杂(由ULK1 / ULK2-ATG13-FIP200-ATG10l)是激活不同的信号,如能量传感器AMPK,使phagophore成核和组装。激活ULK复杂目标和员工一个第三类phosphatidylinositol-3激酶复杂(PI3K / VPS34-BECLIN1-VPS15-ATG14)本地生产phosphatidylinositol-3-phosphate phagophore膜,是招募其他蛋白质成核的网站。phagophore扩张与两步ubiquitination-like反应。首先,ATG7充当一个E1 ubiquitin-activating酶和ATG10 E2 ubiquitin-conjugating酶,使ATG12 ATG5接合。第二,与ATG16L ATG12-ATG5复合物共价相互作用。这个复杂充当E3-ligase,促进第二ubiquitin-like反应,LC3和GABARAP蛋白质结合,磷脂酰乙醇胺(PE) ATG7 (E1-like)和ATG3 (E2-like)形成LC3-II和GABARAPs-II固定在phagophore膜。不同的自噬货物受体,如p62 / SQSTM1 NDP52, ubiquitin-containing蛋白质相互作用以及LC3s GABARAPs,使特定的底物被自噬小体和交付吞没,通过dynein-dependent沿着微管运动,溶酶体,融合随后发生(由SNARE蛋白)。 ATG12-ATG5 complexes dissociate from the autophagosomal membrane once autophagosome formation is complete, while ATG4 is necessary for the delipidation and recycling of LC3-II and GABARAPs-II, as well as for the initial proteolytic activation of newly expressed pro-LC3 and pro-GABARAP proteins. The resulting breakdown products inside lysosomes are released through permeases for recycling in the cytosol [64年]。
2.4.2。即使伴娘自噬(CMA)
即使伴娘自噬(CMA)是一种自噬促进可溶性蛋白质的选择性降解含有特定KFERQ-like图案。的女伴HSC70识别和结合蛋白轴承这五肽(65年]。HSC70提供底物蛋白质溶酶体,与溶酶体受体交互LAMP2A [66年]。LAMP2A然后multimerises生成一个易位子,使susbstrate蛋白进入溶酶体,溶酶体的帮助下HSC70 (lysHSC70)和其他组监护人/ cochaperones [67年,68年]。
2.4.3。Microautophagy
Microautophagy的第三种类型是自噬在哺乳动物中,迄今为止的研究最少。它涉及的直接内陷溶酶体膜,导致胞质吞没的货物,然后被溶酶体降解蛋白酶(69年]。
3所示。氧化还原信号和自噬调节
许多报道已经表明,氧化还原信号影响自噬流量,通常导致其感应(综述[61年])。这可能代表一个细胞生存机制,自噬可以移除受损的结构(蛋白质和细胞器内稳态)并提供剩余能量底物。例如,upregulation自噬的雷帕霉素,锂、卡马西平、丙戊酸SHSY5Y细胞已被证明能够防止鱼藤酮(一种天然ROS-generating化合物)毒性ATG5-dependent地(70年,71年]。
然而,长时间的自噬可能导致基本蛋白质和细胞器的降解和细胞死亡(自噬细胞死亡或程序性细胞死亡类型II,纤毛运动(二)(72年]。例如,增加SOD2-mediated H2O2形成有促进自噬,Atg5-dependent细胞死亡在老化角质细胞通过自噬的积累标记(73年]。自噬诱导的结果是上下文相关的,因为这取决于级别,本地化,ROS / RNS的类型。
作为对氧化应激的第一道防线,autophagic-lysosomal通路的关键蛋白质的转译后的修改导致瞬间自噬流量的增加。当氧化应激成为慢性,长期的反应可以生成特定转录的激活网络(NRF2 NFκB、p53和FOXO3)。除了它们对自噬的影响机械蛋白质(图1),氧化剂也可以修改自噬的目标,从而增加或减少其对退化(图2)。
(一)氧化还原的半胱氨酸蛋白酶ATG4修改
(b)氧化还原修饰mitophagy关键球员
(c) LAMP2A转录upregulation
3.1。氧化还原修饰关键上游自噬监管机构
3.1.1。5活化蛋白激酶(AMPK)
5活化蛋白激酶(AMPK)的感官细胞压力和触发几个prosurvival通路的激活,包括自噬。AMPK可能刺激抑制自噬通过mTOR间接或直接通过磷酸化ULK1 [74年- - - - - -76年]。ROS和RNS可以氧化的半胱氨酸残基α- - -βampk子单元,生成S-glutathionylated衍生品与激酶活性(77年,78年]。此外,细胞内活性氧可以触发Ca2 +从内质网释放,而后续CaMKKβ激活也导致AMPK活化(79年]。AMPK可能由缺氧通过激活线粒体电子传递链内ROS生成(80年]。此外,starvation-induced活性氧诱导AMPK-dependent自噬,而细胞overexpressing抗氧化剂酶过氧化锰歧化酶2 (SOD2)后无法激活AMPK饥饿81年]。
3.1.2。共济失调毛细血管扩张突变蛋白激酶(ATM)
共济失调毛细血管扩张突变蛋白激酶(ATM)是一种肿瘤抑制蛋白DNA损伤修复反应的关键。ATM存在于两个不同的细胞池:(i)核ATM,参与DNA修复和(2)细胞质ATM,充当ROS传感器和一个激活的结节性硬化症复杂2 (TSC2)肿瘤抑制信号LKB1, AMPK缓解mTORC1镇压自噬的82年]。确切的机制采用ATM为了增加活性氧浓度的结果还不清楚,但是提出了两种可能的机制。一方面,ATM包含许多潜在的目标直接氧化的半胱氨酸残基ROS。另一方面,信号可能是由氧化脂质中间体,由于ATM colocalises不同细胞中的膜隔间。
3.1.3。增殖蛋白激酶(MAPK)
增殖蛋白激酶(MAPK)可以通过ROS信号激活的方式会影响自我吞噬的结果。例如,激酶ASK1结合一种减少硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),防止二聚作用和激活。氧化应激促进氧化和硫氧还蛋白的分离和自身磷酸化ASK1 upregulation的激酶活性(83年]。ASK1可以使磷酸化,激活c-Jun n端激酶1 (JNK1)。反过来,JNK1可以使磷酸化bcl - 2在多个站点,从而破坏其抑制与BECLIN1互动和支持phagophore成核84年]。另一方面,抑制JNK1没有减少了BCL-2-BECLIN1 bcl - 2磷酸化并增加互动,从而抑制自噬。它也观察到,bcl - 2可以直接S-nitrosylated,抑制降解和稳定蛋白质含量(85年,86年]。
ROS / RNS也能导致持续激活的细胞外signal-regulated激酶(ERK)通路,通过直接氧化或硝化反应的活化剂上游和MEK或抑制dual-specificity蛋白质磷酸酶或PP1/2A。ERK导致磷酸化和TSC2失活,影响其抑制mTOR信号,从而抑制自噬的能力(87年]。
3.1.4。KEAP1 / NRF2
如前所述,在KEAP1作为氧化还原活性半胱氨酸传感器,当氧化,生成KEAP1的构象变化,使它无法呈现NRF2蛋白酶体机械。因此,NRF2积累,把原子核,诱发其目标基因的表达。第一个直接联系NRF2和自噬与自噬在连接受体蛋白质p62, NRF2竞争在绑定KEAP1 [88年- - - - - -90年]。有人建议,结合p62 KEAP1 KEAP1导致自噬降解,因为沉默p62双打KEAP1的半衰期(91年,92年]。的磷酸化p62 KEAP1的亲和力增加,促进NRF2积累和目标基因的转录激活(88年,93年]。它也表明,TGF -β活化激酶1 (TAK1)可以使磷酸化p62,增强KEAP1退化和NRF2 upregulation。TAK1缺乏上调ROS无外源氧化剂与减少NRF2蛋白质含量表明TAK1 / p62 NRF2轴是一种调节细胞redoxtasis在稳态条件下(94年]。
反过来,NRF2 macroautophagy调节相关基因的表达,包括ULK1 p62, NDP52, ATG4D, ATG7, GABARAPL1, ATG2B, ATG5 [93年,95年- - - - - -97年]。因此,似乎NRF2激活macroautophagy增加,进而导致KEAP1退化和倾向于进一步NRF2稳定在一个积极的反馈回路。这个NRF2感应机制可能是一个有关延长细胞压力的反应。
3.1.5。IKK / NFκB
核因子kappa-light-chain-enhancer激活b细胞(NFκB)信号和自噬是相互地参与控制细胞的生存条件下的压力。如果状态,NFκB细胞溶质中呈现一个不活动的复杂和我κb .各种条件的压力,包括氧化应激激活上游κ我激酶(IKK),使磷酸化κB,导致其泛素化和蛋白酶体降解。自噬诱导由雷帕霉素与营养饥饿或抑制mTOR IKK激活和我κB的降解,但不一定与NF的激活κB (98年]。IKK复杂的组成性激活涉及hyperphosphorylation-dependent激活AMPK, hypophosphorylation mTOR的衬底p70S6Kp53蛋白质的消耗,从抑制复杂释放BECLIN1 bcl - 2。自噬诱导持续活跃IKK击倒可以预防的α亚基的AMPK表明IKK-stimulated自噬是由规范化AMPK / mTOR途径[98年]。这些数据表明,IKK复杂可能诱发自噬,但实验小鼠胚胎成纤维细胞因IKK子单元显示IKK不是不可或缺的99年]。更有可能的是,IKK自噬诱导的优化需要生理和药理刺激。在发病的压力条件下,通过NF IKK刺激自体吞噬κB-independent ATG5表达的增加,BECN1 LC3 [One hundred.),但IKK本身可以通过S-nitrosylation灭活(85年]。相反,自噬可能导致监管IKK通路的所有三个IKK子单元(α,β,γ)以及他们的上游激活剂NFκB-inducing激酶是由自噬降解的途径(101年]。
NF发布κB可以把原子核和函数作为一种有效的转录因子(102年]。NF的作用κB在自噬调控是模棱两可的。一方面,它能促进自噬通过transactivating proautophagy蛋白质BECLIN1 [103年]。另一方面,肿瘤坏死因子α被证明通过NF抑制自噬吗κB-dependent激活自噬抑制剂mTOR的尤因肉瘤细胞。在细胞缺乏NFκB,肿瘤坏死因子α随后治疗调节BECLIN - 1的表达和诱导自噬空泡的积累。这两种反应都依赖于ROS生产(104年]。有趣的是,Atg5——Atg7-deficient小鼠胚胎成纤维细胞无法激活NFκB途径对肿瘤坏死因子的反应α,它指向一个自噬在NF的角色κB激活(105年]。
NRF2和NFκB-signalling通路必须很协调为了保持脆弱的平衡之间的抗氧化和炎性过程发生在细胞。的一个潜在机制相声取决于自噬。自由KEAP1可以防止IKK绑定到热休克蛋白90(一半)106年)从而诱导自噬降解IKK和衰减NFκB信号(107年]。
3.1.6。Sirtuin蛋白1
Sirtuin蛋白1 (SIRT1),第三类组蛋白脱乙酰酶,是一个关键组成部分的细胞prosurvival通路在对压力的反应条件(108年]。过多的活性氧诱发SIRT1激活和易位通过两个独立的细胞核效应途径,即JNK1和AMPK [108年]。然而,SIRT1本身可以半胱氨酸残基的氧化修饰特定的目标,增强其蛋白酶的降解(109年]。SIRT1激活是一个有效的诱导的自噬和施加其影响直接通过与组件交互的自噬通过FoxO信号级联或间接。SIRT1可以参与分子复杂的自噬机制与几个组成部分,包括ATG5 ATG7, LC3。它还可以脱去乙酰基,从而促进自噬小体的形成(110年]。FoxO蛋白质属于一个家族的转录因子激活细胞压力条件。SIRT1脱去乙酰基FoxO1,随后刺激RAB7的表达,一种蛋白质必不可少的自噬体与溶酶体融合(111年]。FoxO3, FoxO的另一个成员的家庭,也可以脱去乙酰基,SIRT1在氧化应激反应,促进自噬蛋白LC3的表达和BNIP3骨骼肌(112年]。
3.2。核心蛋白氧化还原修饰的自体吞噬
3.2.1之上。Autophagy-Related蛋白4 (ATG4)
ATG4自噬的级联是一个重要的成员,它对自噬体的形成至关重要。它的双重作用,首先,裂开LC3和GABARAPs糖基,这样他们可以结合磷脂酰乙醇胺(PE),第二,裂开(deconjugating) LC3和已形成的GABARAPs autophagosomal膜。ATG4包含活性半胱氨酸容易氧化ROS(特别是H2O2,生成的饥饿),可逆地抑制ATG4活动(113年]。它提出了饥饿引发当地生产的H2O2附近的自噬体形成的网站(113年]。这将局部灭活ATG4,所以它不能deconjugate PE-conjugated LC3和GABARAPs phagophore,从而允许自噬小体的形成。作为对溶酶体自噬小体被贩卖,他们大概到较低的环境中H2O2浓度,使ATG4复活,因此早期解离和回收LC3和GABARAPs(图1(一))。
3.2.2。Mitophagy球员
Mitophagy是一种特定类型的自噬,线粒体是针对溶酶体降解。E3-ubiquitin连接酶的帕金把受损的线粒体,mitophagy感应的主要监管机构之一(114年]。帕金包含两个高度保守的半胱氨酸。突变与帕金森病和导致的损失帕金活动和受损mitophagy [115年),它指向这些redox-sensitive残留的重要性。孟等人的研究表明,sulphination /磺化帕金关键的半胱氨酸残基的蛋白质地区以及受家族影响突变,导致活动减少导致的蛋白质和酶聚合(116年]。此外,Vandiver等人报道,帕金是生理硫醇,而亚硝基化灭活,sulfhydration刺激其催化活性(117年)(图1 (b))。另一种蛋白质与抗氧化反应和线粒体清除DJ-1。类似于发生在帕金,DJ-1容易氧化还原信号。因此,一个特定的半胱氨酸的氧化蛋白质是必要的对oxidation-induced线粒体定位和保护细胞死亡(118年]。
3.2.3。LAMP2A
虽然没有直接氧化的报告修改的溶酶体受体CMA (LAMP2A),轻度氧化应激导致增加LAMP2A水平,增强lys-HSC70和cochaperones髋关节和一半。相比其他CMA-activating刺激,如营养不足,增加LAMP2A转录水平氧化应激下实现(119年)(图1 (c))。
3.3。氧化还原修饰的自体吞噬目标
3.3.1。CMA的目标
CMA需要保存细胞生存能力对氧化应激的反应。因此,暴露CMA-incompetent细胞氧化剂和prooxidant因素(H2O2,百草枯和镉)导致更严重的受损细胞生存能力比细胞保存CMA函数(120年]。事实上,增加氧化蛋白的数量可以在溶酶体中发现腔轻度氧化应激条件下,大概是由于更高的基质(绑定和吸收119年]。孵化的知名CMA基质和胞质蛋白的越来越多的CMA prooxidants加速退化。ROS促进降解的机制尚未完全阐明。一个可能的解释是,蛋白质氧化导致部分展开,不仅揭露隐藏的识别图案HSC70也促进易位到溶酶体腔(图2(a))。另一种可能性是,某些残留氧化之前创建一个nonexisting KFERQ-like主题。例如,积极的组氨酸当氧化将像一个消极的天冬氨酸残基(121年]。
3.3.2。Mitochondrial-Derived囊泡(mdv)
一个新的机制来维持线粒体质量控制,不同于mitophagy,最近被描述(122年]。Mitochondrial-derived囊泡(mdv)是由从线粒体出芽过程以生成选择性运输线粒体蛋白过氧化物酶体或溶酶体降解。mdv刺激不同压力条件下,包含特定的货物根据侮辱的性质。有趣的是,Soubannier等人显示,氧化浓缩货物在这些囊泡(123年]。这个过程可能代表一个更快比mitophagy线粒体质量控制机制,它保留了线粒体功能的选择性降解受损的线粒体蛋白质(图2(b))。
3.3.3。特定的蛋白质参与疾病
特定的个人氧化修饰的蛋白质都进行了广泛的分析,因为他们参与疾病。一个例子是αsyn由于其异常积累在帕金森病。的氧化和硝化αsyn稳定蛋白质形成稳定的交联聚合物αsyn总量。利用HEK293细胞稳定转染野生型和突变体αsyn, Paxinou等人表明,细胞内的硝化剂导致的形成αsyn骨料,可以防止它们被降解溶酶体(124年]。多巴胺能神经元被认为是特别容易受到nitrosative /氧化损伤。有趣的是,修改后的形式αsyn,结果从一个共价相互作用氧化多巴胺,已建议负责神经元毒性(40]。而αsyn至少部分是退化的CMA (125年),突变体和dopamine-modified形式的αsyn不再正常退化的途径。相反,这些形式的αsyn倾向于聚合和防止其他基质的降解,进一步削弱proteostasis和增加易受氧化应激(125年,126年)(图2(c))。其他的例子将广泛分析阿尔茨海默病(AD)的上下文中5。
4所示。ROS变化信号和自噬与老化
老龄化与氧化改性蛋白质的积累有关。功能蛋白质的最终负担取决于多种因素控制(a)各种活性氧的生成率,(b)抗氧化防御系统的水平,防范ROS-mediated蛋白质损伤,(c)的敏感性蛋白质氧化攻击,和(d)细胞的修复能力或消除受损蛋白质(2]。
4.1。衰老和抗氧化防御系统
尽管一些研究支持抗氧化剂酶功能的前提下一般不会随着年龄增长而减少(127年],减少特定的抗氧化系统已被证明有能力随着年龄的发展(128年]。一个支持的例子是蛋氨酸水平的亚砜在人类随着年龄的增加(即。,in cataractous lenses, trabecular meshwork, skin collagen, or senescent erythrocytes), probably due to decreased methionine sulphoxide reductase (MSR) activities [129年]。有趣的是,没有发现提高蛋氨酸亚砜在老年小鼠组织(129年]。研究中执行d .腹或老鼠证明丧失突变MSR与最大寿命降低,虽然MSR-overexpression结果在延长寿命130年- - - - - -132年]。这对转录因子NRF2也是如此,主调节器的抗氧化细胞反应(由布鲁斯等。)133年]。NRF2约束力降低其抗氧化反应元素()岁一直在观察到啮齿动物与谷胱甘肽水平降低(134年]。研究d .腹显示减少NRF2 / CncC对压力的响应能力。超表达NRF2 / CncC的伙伴加恢复NRF2 / CncC信号能力和与年龄有关的功能下降[对着干135年]。这些和其他的研究支持生物体的假设不能适应内部和外部条件导致老年性损失体内平衡的127年,135年]。
4.2。Macroautophagy下降老化
大量的证据表明,下降随着年龄的蛋白水解系统发生的能力。事实上,蛋白质降解的整体降低利率最早观察到随着年龄的增长几乎三十年前(136年,137年]。
自噬在衰老表型的关键作用是反映在研究丧失突变或几个autophagy-related基因的表达不足导致寿命减少在不同的生物体(8]。Matecic等人进行无偏屏幕老化因素的酵母酿酒酵母,导致他们与自噬缺陷识别许多短暂的突变体(138年]。相反,一些报告表明,激活macroautophagy(基因和药物,或通过热量限制)扩展了各种生物的寿命(139年]。例如,brain-specific超表达的Atg8 (LC3的orthologue / GABARAPs)和亚精胺治疗已被证明诱导自噬和延长寿命d .腹苍蝇(140年,141年]。在老鼠身上,与自噬激活雷帕霉素治疗减缓与年龄相关的变化和延长寿命142年,143年]。超表达的小鼠ATG5导致延长寿命和抗衰老表型包括贫瘠,增加胰岛素敏感性,改善运动机能。有趣的是,从这些小鼠体外培养成纤维细胞抗氧化损伤autophagy-dependent地(144年]。事实上,它已经表明,长寿裸鼢鼠应对慢性氧化应激增强其proteostatic网络(145年]。
各种研究已经揭示了随着年龄增长而减少在自噬体的形成和随后的消除老年动物的多种组织中(146年,147年]。核心的水平自噬蛋白在不同组织来自不同的年龄在生物分析。表达的许多组件的自噬通路报道随着年龄的增长而减少果蝇肌肉(即。,一个tg1, Atg5, Atg6, Atg7, and Atg8) [148年]。LC3和ATG7水平已被证明是表达下调在老年小鼠和人类的肌肉149年]。几个autophagy-related差别的另一项研究报告对这些基因(如Atg5 Atg7, BECN1)在人类大脑年龄(150年]。奥特等人报道ATG5-ATG12水平降低,LC3-II / LC3-I比率,BECLIN1, p62衰老小鼠脑组织和人类衰老成纤维细胞(151年]。然而,精确的机制,导致减少的表达atg尚不清楚。失调的信号通路调节自噬也可能导致自噬与年龄相关的下降。例如,macroautophagy胰高糖素的刺激作用是削弱了随着年龄的增长,而胰岛素的抑制作用仍然完好无损152年]。
4.2.1。准备脂褐质积累
自噬缺陷可能支持的积累随着年龄的脂褐质。氧化蛋白质可能不接受适当的蛋白酶解,而是彼此交联或形式广泛的疏水键(153年]。这些交联蛋白可以与其他细胞反应组件并生成一种autofluorescent材料称为“脂褐质”,非降解性高分子物质组成的蛋白质(30 - 70%),脂质(20 - 50%)和糖残基(7%)(154年]。99%的脂褐质colocalises与溶酶体,而只有1%的细胞溶质中(4]。尽管macroautophagy负责吸收的脂褐质到溶酶体,使用一个ATG5-knockout模型实验表明,抑制macroautophagy并不阻止脂褐质形成而导致的积累与增强细胞毒性(胞质脂褐质155年]。溶酶体的降解网站含铁金属离子,如细胞色素和铁蛋白,导致释放redox-active low-molecular-mass铁。亚铁形式,铁蛋白与过氧化氢反应(这很容易扩散在整个细胞),形成了极其被动的氢氧自由基通过芬顿反应。羟基自由基是高度不稳定,与脂肪酸反应形成有机过氧化物和醛类,它可以与一个或两个自由氨基反应组织内蛋白质,形成希夫碱。醛的形成桥梁、蛋白质交联的一个重要机制,参与lipofuscinogenesis [156年]。
在有丝分裂细胞能够“稀释”脂褐质通过正在进行的细胞分裂,这种色素特别在postmitotic组织随着年龄积累。事实上,脂褐质可以填满岁动物的胞质体积的40%。Lipofuscin-loaded溶酶体不再被认为是“剩余尸体,”他们已经显示收到新溶酶体酶,以降低脂褐质。尽管如此,脂褐质在溶酶体的积累也会损害其他有效的溶酶体降解基质。的确,人类成纤维细胞自噬作用减小lipofuscin-loaded饥饿条件下(157年]。此外,脂褐质抑制蛋白酶体活性(158年),被认为是氧化应激的来源,因为过渡金属的结合。总的来说,脂褐质损害其他蛋白质的降解,增加潜在的进一步氧化损伤(159年]。
4.2.2。先进的糖化产品的形成
几项研究已经证实年龄和啤酒的积累在不同的组织随着年龄的增长,包括啮齿动物和人类皮肤(136年],目镜[160年),肾动脉(161年),和椎间盘161年]。许多研究表明,年龄在特定组织的数量与蛋白的半衰期。例如,更高水平的年龄在软骨胶原蛋白被发现(117年)的半衰期相对于皮肤胶原蛋白(半衰期为15年)162年]。看起来,胞内蛋白保护从转换到年龄,因为他们的快速周转。然而,细胞的蛋白水解能力随着年龄降低,使蛋白质更容易糖化。此外,溶酶体蛋白酶可以抑制glycating代理和AGE-modified蛋白质,这将限制退化和允许年龄积累(163年,164年]。
4.2.3。转录调控
转录调节自噬随着年龄的增长也可能受到影响。正如前面提到的,一个例子是NRF2活性的降低,这可能会导致降低抗氧化酶的表达以及核心组件proteostasis机械(97年]。另一个转录因子与redoxtasis密切相关,自噬,FoxO和长寿。最近的一项研究报道年龄相关性降低FoxO和它的一些目标基因的表达在老鼠的椎间盘。在人类也可能是这种情况,减少FoxO水平被发现在退化光盘165年]。只有通过进一步的研究才能确定这是否是其他组织。是否TFEB(主调节器的溶酶体,autophagy-related基因表达)和ZKSCAN3 (TFEB)的转录阻遏监管瀑布摄动与年龄尚不清楚。在任何情况下,upregulation NRF2, TFEB, FoxO活动与抗衰老表型和延长寿命(了166年])。几个microrna的表达调节自噬在生理衰老改变。例如,miR-34调节秀丽隐杆线虫随着年龄的增长,抑制自噬基因的表达ATG9A体外(167年]。由于miR-34守恒在不同的生物体,可想而知,这种效果也发生在哺乳动物。
4.3。CMA下降老化
减少CMA活动一直在观察年龄在人类衰老成纤维细胞和溶酶体孤立从老老鼠137年,168年]。两个底物结合溶酶体膜和运输到溶酶体随年龄下降由于LAMP2A水平进步与年龄相关的减少(168年]。这不是由于LAMP2A转录的降低,而是(1)的结果改变动员溶酶体的腔的LAMP2A CMA的膜在激活和(2)替换的严格监管的乳沟在监管较少LAMP2A降解溶酶体膜的内腔(169年]。虽然HSC70保持不变的胞质和活动水平随着年龄的增长,lysHSC70增加水平最古老的老鼠,这表明试图弥补减少活动的途径随着年龄的168年]。CMA活动的减少,随着年龄的增长可能会导致氧化蛋白质的积累,这是旧生物组织的主要特征。事实上,恢复CMA通过超表达的诱导外源副本LAMP2A岁啮齿动物会导致肝脏的氧化和聚合的水平降低胞内蛋白(170年]。
4.4。蛋白水解系统串扰
蛋白水解系统(ubiquitin-proteasome系统和各种类型的自噬)的特点是大量的相声和弥补对方的能力。事实上,他们分享基质,效应器,甚至监管机构。挡住了蛋白酶体可能导致macroautophagy感应(171年)和破坏的一种自噬的激活可导致蛋白酶体或不同类型的自噬(120年,172年]。人们认为补偿蛋白水解系统之间可能足够的基底条件下维持体内平衡,但不严重/慢性应激条件下。在这种背景下,有趣的是,随着年龄的蛋白水解系统之间的串扰的失调可能导致proteostasis改变。事实上,蛋白酶体抑制可以激活自噬在年轻而不是年老老鼠173年]。施耐德等人发现,而其他的蛋白水解系统补偿CMA损失在年轻小鼠,这些补偿反应无法防止proteotoxicity引起的应力(氧化应激或脂质挑战)老老鼠(174年]。要么在胰岛素通路失调(可能连接蛋白酶体和自噬)或TFEB信号(可能影响不同类型的自噬)与衰老可能随着年龄的增长对蛋白水解系统之间的串扰产生负面影响(173年,174年]。
5。Redoxtasis和自噬在阿尔茨海默氏症
老龄化是主要的危险因素的发展许多疾病,包括神经退行性疾病、心血管疾病、代谢缺陷,和癌症。一个明显的例子的有害后果已经提到redoxtasis和自噬随着年龄的变化是由神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)。广告,最常见的痴呆症的老年人,是proteinopathy以不溶性聚合物的淀粉样蛋白的积累β(一个β在老年斑)肽以及其他组件,以及过度磷酸化τ的神经原纤维缠结的存在。总的来说,广告被认为是遗传和环境因素的多因子的过程随着年龄带来的对压力的敏感性相互影响,导致神经和大脑内稳态的损失。正如下面所讨论的,失去redoxtasis和自噬可能成为一个恶性循环的一部分与AD的发病机制的重要作用。
5.1。氧化应激在广告的作用
中枢神经系统(CNS)特别容易受到ROS / RNS损害结果的耗氧率高,丰富的脂质,减少抗氧化酶的表达与其他组织(175年]。事实上,“氧化应激假说”的广告和其他神经退行性疾病的支持,随着时间的推移累积氧化损伤可能占老年发病和这些疾病的慢慢进步的本质176年]。
许多研究表明增加标记的蛋白质氧化/硝化(如蛋白质羰基和3-nitrotyrosine) oxidative-modified核酸(8-OhdG),在受试者的大脑和年龄条件从轻度认知障碍到先进的广告(176年,177年]。然而,氧化应激是一个主要原因还是由于其他一些事件广告仍然是难以捉摸的。
不同的潜在来源ROS / RNS广告。证据表明,几行β本身可以诱导氧化应激。例如,插入的β成膜导致脂质过氧化(177年),的影响β在小胶质肆虐产生促炎信号和氧化应激178年]。在类似的方式β,许多研究支持的假设修改形式的τ可以产生活性氧(179年]。例如,老鼠overexpressingτ(P301S) tauopathies常见突变,展示水平的提高羰基和神经原纤维缠结形成之前的放松管制的抗氧化酶(180年]。的另一个原因可能受损的线粒体ROS / RNS的广告。有一种普遍的电子传递链复合物的活动减少广告,导致受损的线粒体呼吸和能量代谢缺陷。事实上,形态、生化和基因异常广泛从AD患者线粒体中描述181年]。一个β据报道,积聚在线粒体膜,破坏电子传递链和增加活性氧产量182年]。
研究表明抗氧化酶的广告并没有一致的数据。Aksenov等人发现水平的提高氧化stress-handling酶在顶叶,病人的小脑,而不是广告。作者建议,相关区域差异的大小ROS-mediated损伤可能会导致变量神经退化在大脑的不同区域广告(183年]。另一项研究显示,谷胱甘肽过氧化物酶升高,谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶活性在特定的大脑区域与正常对照组相比,广告(184年]。我们和其他人观察到与upregulation NRF2蛋白质含量的增加它的一些目标,如血红素加氧酶1 (HMOX1)和NADPH醌氧化酶1 (NQO1)的例AD患者(97年]。虽然有矛盾的观察能反映疾病进展的不同阶段,这些结果支持广告的概念补充抗氧化剂upregulation大脑。
5.2。氧化修饰的β和τ蛋白
增加氧化应激可能影响β和τ代谢和功能,导致神经毒性。一个β聚合是加速了AGE-mediated交联(185年]。事实上,年龄导致水平的提高β本身的upregulation淀粉样前体蛋白(APP)的β何而来。有趣的是,这种效果是废除通过预处理N-acetyl-cysteine (NAC),指出其依赖ROS (186年]。多项研究已经观察到蛋氨酸的氧化位置35的β。然而,这一修改的功能的影响是有争议的,与一些报道声称它是至关重要的β全身的氧化应激和神经毒性177年]和其他人赋予它一个神经保护作用[187年]。前面提到的减少MSR随着年龄的增长可能会增加的数量β和氧化Met35 [177年]。
τ是一个本地的蛋白质,可以接受多个转译后的变化除了磷酸化,包括o-linked糖基化、泛素化,SUMOylation,硝化,糖化,乙酰化和交联179年]。确切的结果,这些修改对AD病理的影响在很大程度上仍未知。有人建议,硝化支持τoligomerisation和聚合(188年]。此外,prooxidant治疗原发性皮质鼠神经元被证明能显著增加的异常hyperphosphorylation GSK3τβ端依赖的方式(189年]。
5.3。广告中有缺陷的自噬的作用
的氧化改性和聚合β和τ可能加剧了,贡献,自噬降解活动受损。自噬缺陷在AD的发病机制中扮演着关键角色。事实上,过度积累自噬体和自噬空泡(AVs)已被证明在AD患者的大脑190年]。这可能是由于不完全autophagosome-lysosome融合和消化,可能结合诱导自噬过程的初始步骤。
p62和ubiquitinated蛋白质的积累在AD患者的大脑也被报道(191年),表明自噬缺陷。应用和τ已被证明与p62 colocalise,暗示他们的潜力被隐藏在自噬体降解[96年,192年]。
底层机制的缺陷清除神经元自噬小体及其内容的广告病人尚未完全阐明,但报导了几个可能的原因。家庭形式的广告可能是由于灭活突变presenilin 1 (PSEN1)和presenilin 2 (PSEN2)。Presenilins的催化亚基γ分泌酶复杂。李等人认为,全身PSEN1函数作为一个伴侣蛋白的糖基化所需V0a1亚基的空泡的atp酶(H +)。这一步是至关重要的为其ER-to-lysosome运输。在缺乏PSEN1, V0a1亚基无法达到溶酶体,影响溶酶体酸化,因此,这种细胞器的本征函数(193年]。然而,最近的一份报告中重新审视这个问题,没有发现细胞内溶酶体酸化障碍缺乏PSEN1或PSEN2 [194年]。遗传研究也发现几个位点与广告相关的风险,包括phosphatidylinositol-binding网格蛋白组装蛋白质(PICALM) [195年]。这种蛋白质是涉及SNARE蛋白的内吞作用,自噬体与溶酶体融合的必要条件。减少PICALM据报道在广告的功能,基于这一发现全身和增加裂解蛋白水平降低(196年]。事实上,男人等人显示调制PICALM [autophagy-dependentτ间隙的197年]。杂乱无章的微管细胞骨架由于τhyperphosphorylation还可以防止AVs运输到溶酶体,进一步加重这种表型(198年,199年]。
尽管AVs是细胞内的主要储集层β在大脑中(200年),自噬和之间的相互作用β是复杂的。一方面,一个β可以由自噬降解,自噬诱导已被证明会降低其水平(201年]。然而,玉等人报道,自噬体可能的网站β生产、检测到βgeneration-related酶(如PSEN1和nicastrin)在这些隔间(200年]。事实上,自噬缺陷与减少细胞外β沉积和斑块形成,假设可能导致更多的细胞内和有毒的积累肽(96年,202年]。总的来说,这些研究都指向的存在多个AD患者自噬通路中的赤字。这可能青睐的积累不仅聚合的蛋白质,而且受损的细胞器和脂褐质,而反过来,可能导致增加氧化应激。
此外,不同的β和τ的修改可能会改变其自噬清除。骑士和同事的有趣的是,最近的一份报告显示一个复杂的相互作用不同的突变和转译后的修改(τ)和选择性自噬的形式。例如,A152Tτ突变,与广告的风险更高,破坏其降解endosomal microautophagy和路线走向macroautophagy退化。此外,磷酸化模仿的τmicrotubule-binding域允许τ与溶酶体结合,但它的易位是中断。另一方面,模仿磷酸化在侧翼域导致受损τ绑定到溶酶体。有趣的是,细胞表达的不同τ形式分析在这项研究无法上调自噬途径氧化应激,降低细胞生存能力(203年]。未来的研究可能澄清不同的影响β修改自噬降解。
尽管一项研究观察BECLIN1在广告皮层水平降低与对照组相比(204年),我们和其他人发现upregulation autophagy-related基因的数量在AD患者的大脑96年,150年]。这些结果是相反的,发现在正常ageing-where减少报道自噬基因的转录,指着一个补偿性upregulation自噬。在同样的证据,我们观察到增加NRF2及其在应用和目标p62 tau-expressing神经元在广告样品96年]。NRF2-deficiency也已被证明导致氧化应激增加,加重proteinopathy不同小鼠模型的广告(97年,205年]。溶酶体蛋白酶组织蛋白酶D在广告的大脑相比,年龄也积累nondemented控制大脑(206年]。总之,这些数据可能被解释为大脑病变的失败的尝试恢复体内平衡。
6。结论
虽然衰老的根本原因是复杂的,多方面的,知识的细胞,生化和基因变化,伴随老龄化继续增长。有很强的相关证据,这其中牵扯到的损失redoxtasis和proteostasis衰老和疾病的过程中发展。未来的研究应该提供一个更好的理解这些过程之间的因果关系,这将是至关重要的在延长寿命和健康跨度和提供新的强大的工具发展的治疗各种疾病的方法。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是支持的MH CZ-DRO(临床和实验医学研究所(IKEM), 00023001)和欧盟TRANSAutophagy CA15138成本行动,其中a . Cuadrado n . Engedal和m . Cahova成员。m . Pajares FPU的接受者是马德里自治大学的奖学金。