之间的联系构成系统性炎症和神经炎症几个植物素在神经退行性疾病的神经保护机制

文摘

强烈氧化损伤,线粒体功能障碍和神经炎症与神经退行性疾病的发病机制包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD),和相当大部分的老年人口在这些疾病的风险需要营养干预有利于健康由于缺乏临床相关的药物。为此,一些植物化学物质的抗炎机制如姜黄素、白藜芦醇、蜂胶、多不饱和脂肪酸(欧米伽)和皂苷含量都已经被广泛地研究过了。然而,相关的植物化学物质与大脑神经炎症或营养不充分考虑,特别是在治疗神经损伤或功能障碍的机制。在本文中,我们审查的推进植物化学物质的抗氧化和抗炎作用,讨论潜在的沟通与大脑微环境,改善胃肠道功能,增强系统性免疫和神经保护的结果。这些数据表明,植物化学物质可以调节和抑制大脑的神经炎症的几种方法:(1)降低系统性炎症和渗透通过血脑屏障(BBB),(2)直接渗透进入大脑实质导致神经保护,(3)加强诚信BBB的中断,和(4)迷走神经reflex-mediated营养和保护肠胃功能信号到大脑。因此,许多植物化学物质有多个潜在的神经保护方法有助于治疗对神经退行性疾病的发病和发展策略对预防这些疾病是一个相当大的公共健康问题和社会经济负担。

1。介绍

与快速的人口老龄化,老年是一个主要的风险因素导致神经退行性疾病的发病率增加包括帕金森病(PD),阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),亨廷顿氏病(HD),和多发性硬化症(MS)。这些疾病的共同特征是进行性神经和神经功能受损,损失和他们的一个关键的幕后操纵者是细胞外的毒害神经的微环境与氧化应激、慢性炎症和线粒体功能障碍的影响1]。这三种情况下不仅拥有自己的信号机制在神经损失,还有害或有益,但交互或相声促进神经退行性损伤的恶性循环。因此,更好的理解这一病理机制将有助于开发治疗策略防止或延缓疾病进程。目前,天然产物应用于这些疾病的预防是相对较新的领域,和膳食补充植物化学物质被证明是一个有前途的营养干预方法由于其神经保护属性抗氧化和抗炎等。研究表明,各种各样的饮食植物化学物质,如myricitrin、桑椹,绿茶,是具有抗氧化和抗炎特性,和个人的饮食习惯决定了可用性的植物化学成分类型的健康和治疗的目的,特别是对与年龄相关的疾病。植物化学物质可以必然地提高整体身体素质和减少通过至少三个治疗神经退行性疾病的归因:胃肠功能改善,免疫力增强,和神经保护的结果2]。这些归因独立行动或串扰影响神经细胞活动通过免疫网络或神经网络周边和中枢神经系统(CNS),包括迷走神经反射通路负责胃肠信号到大脑(3),炎症浸润途径通过血脑屏障(BBB)和网关反射(4),和直接神经胶质细胞和神经元在大脑神经保护条例》(5- - - - - -7]。

传统上,实质细胞(即。,neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocytes) of the CNS are separated from the rest of body by BBB to form an immune-privileged organ, and peripheral immune cells and nutrients such as resveratrol and curcumin are restricted into the brain. However, in recent years, substantial evidence shows that the brain itself is fully immune competent due to the participation of microglia and astrocytes in immune response [2]。特别是在病理刺激下,外周免疫细胞如单核细胞和T和B淋巴细胞可以通过中断BBB容易渗透到大脑或网关反射(8和天然免疫与适应性免疫激活2]。此外,炎症反应(即。,vagal reflex or gut-brain axis) is another connection approach, by which systemic inflammation occurring in gastrointestinal tract or peripheral immune system can be sensed to form peripheral inflammatory signals that transmit into the brain to exacerbate chronic neurodegeneration [3,7]。同样,饮食摄入这些物质能够形成营养信号逆转神经炎症微环境通过迷走神经反射(4,9]。作为营养神经科学正在迅速增长,植物化学物质或保健品被证明是大脑健康和疾病的重要监管机构,可以减少生产的促炎细胞因子和氧化损伤10- - - - - -12,在神经退行性疾病(施加显著的神经保护作用2]。因此,膳食营养干预有利于老年人保持健康身体和认知都进入老年或防止神经退行性疾病,它代表了一个相当大的公共健康问题和一个潜在的解决方案与人口快速老龄化社会经济负担。

在本文中,基于可用性在日常生活和报道的证据,我们选择了五个植物化学物质,即。,curcumin, resveratrol, propolis, polyunsaturated fatty acids (PUFAs), and ginsenosides, as representatives of various phytochemicals and discuss their neuroprotective mechanism and therapeutic implication for neurodegenerative diseases, including their anti-inflammatory and antioxidative effects on gastrointestinal dysfunction, peripheral immune system, and brain innate immunity, as well as potential communication of their nutritional signals between the brain and the periphery. The data about phytochemicals curcumin, resveratrol, propolis, PUFAs, and ginsenosides are collected from PubMed database and addressed in terms of antioxidative or anti-inflammatory mechanism and nutritional or protective effects on the gastrointestinal tract, systemic immunity, and neuroimmunity.

2。氧化神经退行性疾病和炎症机制

氧化应激与线粒体功能障碍和神经炎症是一种常见的神经退行性疾病的特点,主要是由于中枢神经系统的代谢特征:高耗氧量甚至基底条件下和高生产活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)从特定的神经化学反应,以及其为病原体等代谢物增加的分子模式(pamp)和(抑制)与衰老有关的分子模式13,14]。这三种情况下可以与因果关系,如图1形成一个持续的刺激,神经元细胞凋亡和胶质细胞神经毒性,导致神经功能障碍和损坏或进步的损失(15]。

氧化应激是指生产之间的不平衡等氧化剂的ROS和解毒能力活性氧中间体,由自由基引起的细胞损伤。正常情况下,大脑功能是高度敏感的氧代谢活动或生产活性氧,如过氧化氢(H₂O₂)、羟基自由基(∙哦),超氧化物阴离子(O2^−∙)和过氧亚硝基(相会₂⁻),大约有98%的在线粒体ROS形成副产品细胞呼吸(15]。病理上,各种有害因素,如环境因素(如化学品、紫外线和传染性生物)和内源性因素(如线粒体功能失调,酶活性异常,和老龄化因素),累积prooxidative导致失衡和抗氧化反应和随后的氧化损伤(例如,基因突变或表观遗传变化),生物分子(如脂类、蛋白质和DNA)。这些分子改变证明凋亡机制与神经变性的发起者,涉及凋亡信号通路如p53、半胱天冬酶3,半胱天冬酶9日Bcl2 /伯灵顿,Nrf2, hemeoxygenase-1 (HO-1)和PI3K / Akt信号通路(16]。另一方面,这些分子也小胶质细胞和星形胶质细胞的激活物促进先天免疫和发布各种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)α白介素- 1 (IL)β,干扰素(IFN)γ,il - 6和形成一个毒害神经的微环境(7]。

慢性炎症,另一个老化的因素,起着至关重要的作用在神经退行性发病机制从起始和进展的疾病,由于持续的慢性应激刺激抗原如pamp,抑制,senescence-associated分泌表型(SASP) [7,17]。在炎症过程中,这些慢性压力因素刺激小胶质细胞(居民免疫细胞)和星形胶质细胞激活规范等炎症通路toll样受体(通常),核因子- (NF)κB,炎性细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β和il - 1018]。另一方面,活化的小胶质细胞也是一个丰富的自由基源在大脑中释放过多的有害活性氧和RNS,等等,进而刺激神经胶质激活和先天免疫。因此,氧化应激和神经炎症是两个在衰老和神经退行性疾病伴随的过程。

线粒体功能障碍活性氧的主要来源是由于高能源需求和依赖的大脑活动有效的线粒体。容易受到各种环境因素发生早期衰老过程作为主要事件(例如,线粒体DNA损伤),然后由microglia-mediated强氧化应激和神经炎症刺激神经退行性疾病的发病机制(14,19]。例如,持续的氧化应激和低灌注在大脑中可以刺激一氧化氮合酶(NOS)的表达,进一步推动形成活性氧和RNS和集体贡献BBB功能障碍和脑实质细胞受损,而相反地抑制小胶质激活能产生神经细胞生存(1]。综上所述,氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍是策划形成毒害神经的神经损伤微环境负责,和底层神经元凋亡机制和神经胶质炎症机制将提供营养和植物化学物质的潜在治疗靶点逆转神经退行性疾病的发病机理。

3所示。胃肠道健康植物化学物质及其连接通过炎症与大脑的先天免疫反应

胃肠功能作用于肠道微生物群、粘液完整性、肠道免疫力,和校内的神经丛,这些功能组件很容易影响或损坏通过肠道炎症和氧化应激与各种不利因素。尤其是肠道损伤,周围炎症刺激信号,可以感觉到大脑通过迷走神经反射和加剧炎症反应在神经退行性疾病的发病和进展7,20.]。同样,改善肠道功能,植物化学物质也感觉到通过迷走神经反射,改善神经炎症反应发生在大脑。因此,从外围神经炎症或神经保护启动,和外围条件有力地影响大脑各种病态通过迷走神经反射或中断BBB [21]。

炎症反应或迷走神经反射,双向神经免疫肠道和大脑之间的通信通道,也称为肠脑轴,由一个传入手臂,感觉周围炎症和一个传出的手臂,大脑发出的信号综合抑制肠道炎症和先天免疫反应。在细节,传入信号在迷走神经的神经,当到达孤束核和脑干,激活中枢下丘脑神经元项目和其他中枢神经系统核中负责控制炎症反应(22]。即大脑感知周围炎症如肠道条件或肠道微生物群失调通过迷走神经传入。例如,增加细胞因子水平在外围和外源性促炎细胞因子如il - 1β、il - 6和tnf能引起大脑的疾病行为,表明迷走神经传入炎症信号调节炎症反应及相关受体激活大脑内(7]。然后,综合信号在大脑中发送一个响应抑制免疫系统,调节胃肠功能通过迷走神经传出23,24]。换句话说,肠道营养或微生物刺激如膳食摄入的植物化学物质能激活迷走神经的神经,把营养大脑信号或肠道功能的本质改变大脑的神经化学和它的行为(25,26]。因此,了解肠道炎症和功能障碍的逆转饮食植物化学物质和并发传输这些信号在迷走神经的神经反射的改变可能发展的一个重要含义消炎干预和微生物——或者以营养为基础的神经退行性疾病的治疗策略。

3.1。姜黄素

姜黄素是一种脂溶性多酚植物化学的姜黄或姜黄和对肠道炎症有抑制作用和肠道通透性体现在一些临床前和临床研究。例如,姜黄素可以保护肠道功能和代谢减少女伴毕普表达式来调节内质网(ER)压力和炎症反应在人类肠道上皮细胞系,T84和Caco-227),或通过增加信号的神经递质如脑源性神经营养因子(BDNF)、5 -羟色胺和营地响应元素绑定(分子)在海马体和外围肠道系统(28]。在动物模型中,姜黄素抑制内脏伤害感受通过得罪瞬时受体电位vanilloid-1 (TRPV1)受体,表明治疗功能性胃肠疾病的影响(29日]。在小鼠肿瘤坏死因子-α全身的溃疡性结肠炎,姜黄素抑制中性粒细胞启动和诱导NOS抵消氧化肠赔偿不平衡肠道免疫反应(30.]。同时在小肠,姜黄素调节树突状细胞表达醛脱氢酶1和il - 10和天真的CD4 + T细胞的诱导分化成调节性T细胞(Treg)抑制抗原T细胞激活在体外和减少结肠炎在活的有机体内(31日]。

3.2。白藜芦醇

白藜芦醇,nonflavonoid植物多酚主要存在于红葡萄和葡萄酒,具有抗炎效果有益肠道健康体现在各种炎症模型。在H₂O₂全身Caco-2细胞,白藜芦醇occludin的表达增加上皮和zonula occluden保护肠道屏障功能,减少细胞内活性氧积累,以及增加超氧化物歧化酶(SOD)的表达和HO-1,防止氧化损伤(32]。白藜芦醇与回肠炎老鼠,会使T辅助免疫反应和增加Treg数字和肠上皮细胞增殖,保持肠道屏障功能和防止细菌易位(33]。与结肠炎大鼠,白藜芦醇增加乳酸杆菌和双歧杆菌,抑制肠道菌改善结肠黏膜结构,减少结肠粘膜前列腺素E2水平(PGE-2) cycloxygenase-2 (cox - 2)、铂族元素合酶、一氧化氮(NO)和系统性炎症标记,表明它是肠道有益的化合物,产生抗氧化和抗炎作用34]。

3.3。蜂胶

蜂胶、蜂胶是一种树脂物质,蜜蜂收集来自不同植物建设和适应他们的巢穴,由三个主要组件:黄酮类化合物,酚类化合物和咖啡酸苯乙基酯(角)。作为功能性食品,它有一个范围的生物活性如抗炎,抗菌,抗氧化,抗癌,抗真菌,麻醉,抑制细胞生长的影响35]。Caco-2细胞和老鼠,蜂胶保护肠屏障功能紧密连接位点的增加表达occludin和zonula occluden激活活化蛋白激酶和细胞外调节蛋白激酶信号(36]。在肠道上皮细胞,斗篷,蜜蜂蜂胶的活性组分,抑制核转录因子- (NF)κB信号和TNF-induced IFN-induced蛋白质- 10 (IP)表达式,独立于p38增殖作用的蛋白激酶(MAPK)和HO-1信号通路,揭示其抗炎效果(37,38]。

3.4。欧米伽

欧米伽,一群在蔬菜和鱼油不饱和脂肪酸丰富,功能作为重要的信号分子调节多种生理过程。他们分为两个家庭:ω- (ω-)3脂肪酸如亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA),和二十碳五烯酸(EPA)ω6脂肪酸如亚油酸、花生四烯酸(AA)。ω3欧,作为抗炎剂,可以减少结肠损伤和炎症和施加有益的肠道功能障碍的保护作用。例如,在炎症性肠病,ω3欧显著抑制NF -表达式或生产κB, cox - 2、PGE-2和白三烯B4;过氧物酶体的诱导表达proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ在结肠);恢复肠道微生物群组成;和抗炎化合物的增加生产短链脂肪酸,表明它们是一种有效的抗炎剂和能保持肠道壁完整,与宿主免疫细胞(39,40]。欧米伽可以调节胃肠功能通过激活瞬时受体电位锚蛋白1 (TRPA1),这是一种阳离子通道在感觉神经元和肠道组织功能的传感器激发enteroendocrine细胞和初级感觉神经元(欧米伽41]。在大鼠肠ω3欧米抑制IL-15表达式或减少IL-4-mediated肠道黏膜的渗透性降低细胞的比例αβ+ CD8α+ CD8β细胞和肿瘤坏死因子的表达α干扰素-γ、il - 4和il - 10,表明肠道免疫屏障功能的保护作用或肠道屏障的完整性42,43]。此外,ω3欧(EPA和DHA)在鱼油证明抑制AA代谢炎症类花生酸,显示抗炎概要或少炎症归因,ω然而,6 PUFA AA称为炎症类花生酸的前体PGE-2和白三烯B-4炎症过程中获益(44]。

3.5。皂苷含量

皂苷含量或人参皂甙,天然甾体苷类和三萜类皂苷的植物人参,大致分为两个家庭是基于碳骨架:four-ring达玛烷(人参皂苷主要组成部分),包括原人参二醇(Rb1,而已,Rg3 Rh2, Rh3)和protopanaxatriols (Rg1、Rg2 Rh1),和齐墩果烷。这些皂苷含量有不同的生物效应,如抗炎,反应力,抗焦虑药,抗肿瘤,以及胃肠功能紊乱和肠道屏障功能的保护作用。在大鼠术后肠梗阻,TNF的表达α,il - 1β、il - 6和il - 10在回肠组织,减少Rb1连同肠胃增加,表明一种强有力的抗炎效应(45]。人参皂苷在空肠的刺激,显示一个双向规定:空肠的收缩性增加在低收缩状态引起的胆碱能激活,而收缩性却降低了高收缩状态引起的肾上腺素的激活和不46]。人参皂苷化合物K从Rb1 2提高葡萄糖吸收肠道上皮细胞的移植营地反应元件结合蛋白(分子)和葡萄糖转运体1,以及表皮生长因子受体,表明其在肠道功能调节和抗炎效果(47]。在小鼠结肠炎,口服抑制TNF的表达α,il - 1β和IL-17和恢复Th17 / Treg失衡,来显示他们的抗炎效应在炎症性肠道疾病(48]。

综上所述,植物化学物质可以对抗炎症和氧化压力的内在清除自由基的能力和维持体内平衡的肠道微生物群,肠道屏障完整性和免疫屏障功能。改善胃肠道功能可以激活迷走神经的神经反射或肠脑轴或microbiome-gut-brain轴通过肠道营养信号改变脑部神经化学和行为和改变大脑的神经炎症发病机制9,25,26]。因此,肠道营养机理,植物化学物质可能对发展中有重要影响的微生物——或者以营养为基础的神经退行性疾病的治疗策略23]。

4所示。系统性免疫调节植物化学物质及其与大脑先天免疫穿过血脑屏障

免疫衰老或年龄的免疫力下降是一个逐渐恶化的免疫系统与自然进步时代,涉及生产下降的新幼稚淋巴细胞记忆细胞数量和功能的能力。这种现象需要风险增加和严重的疾病,如感染、慢性炎症,自身免疫,和癌症,特别是模糊的特异性的体征和症状,导致神经退行性疾病的患病率增加(49]。获得治疗,饮食摄入的植物化学物质正在越来越多地用于提高系统性免疫功能和反向内在炎症病理病变大脑。底层机制是由于免疫system-brain沟通,包括单核吞噬细胞/免疫因素渗透到大脑或小胶质细胞和星形胶质细胞释放炎性因子,即。、系统性炎症之间的串扰和大脑炎症微环境(49]。这个沟通过程包含至少三种方法:(1)迷走神经传入。炎症反应、感觉手臂;(2)中断BBB,或网关reflex-compromised BBB [4,8),或circumventricular器官,负责炎性浸润进入大脑实质激活小胶质细胞和星形胶质细胞,反之亦然(5,6,21];和(3)健康BBB-lacking脉络丛,使系统性炎症介质或微生物产品直接与大脑内皮细胞或小胶质细胞和夸大脑部炎症和神经退行性疾病(疾病行为50]。

4.1。姜黄素

姜黄素的抗氧化和抗炎剂,可以提高系统性免疫通过影响表达式或释放促炎细胞因子,ROS / RNS,通常,β淀粉样蛋白(β补充)等。分析表明,姜黄素可以显著减少循环il - 6的浓度,免疫系统的一个关键调节器,有明显影响患者的更高程度的系统性炎症(51),这表明姜黄素能有效抑制炎症传播。在人类的树突状细胞(DC),姜黄素治疗限制DC成熟,减少促炎细胞因子的生产,防止感应allospecific T细胞反应(52]。单核细胞从AD患者,curcuminoid复合逆转的有缺陷的吞噬作用β和表达等通常的抑郁症通常2 - 4,反映其正确的免疫缺陷的能力(53,54]。姜黄素显著降低升高的生产干扰素-γIL-17,移植的分泌il - 10和PPAR -γ,并增加CD4 (+) CD25 (±) Foxp3 (+) Treg细胞在中枢神经系统和淋巴器官,表现出其明显的免疫增强作用[55]。此外,姜黄素抑制细胞内炎症通路控制脂多糖(LPS)诱导表达的il - 6、TNF -α、PGE2和cox - 2和反向抑制表达抑制细胞因子信号——(soc) 1和3和p38 MAPK在巨噬细胞,显示其抗炎特性在慢性炎症性疾病56]。偏头痛患者的组合ω3脂肪酸和nanocurcumin明显会使肿瘤坏死因子-αmRNA表达,以及更大的降低血清水平比基因水平,但没有观察到显著差异在两个单独的组织(57]。综上所述,姜黄素是一种有效的免疫增强剂调节全身炎症和大脑通过多个通信机制和病理是希望一个特别有前途的天然剂对抗衰老和神经退行性疾病的蹂躏。

4.2。白藜芦醇

白藜芦醇,著名的抗炎、抗氧化、免疫调节、抗癌剂,能促进免疫监测和减少啮齿类动物和人类的免疫衰老。证据表明,白藜芦醇调节转录因子AP-1, NF -κB基因cox - 2减少促炎细胞因子的分泌(例如,il - 6、引发和TNF -α)和粘附蛋白的表达(如细胞间粘附molecule-1, ICAM-1)和白细胞化学引诱物(例如,单核细胞趋化蛋白1,MCP-1),而它增加生产等抗炎细胞因子il - 10 (58]。在人类巨噬细胞,反式- - -独联体白藜芦醇可以抑制生产和分泌il - 1β,purinergic受体(P2X-7R), ER应激标记(78年Glc-regulated蛋白质),ROS, cox - 2, PGE-2 [59]。在外周血单核细胞(PBMCs)与LPS刺激,白藜芦醇显著抑制细胞因子(TNF -的生产α,il - 1α,il - 1β干扰素-γ、il - 10和IL-1Ra)趋化因子(碳碳图案配体2 (CCL2) CCL5)和分化等因素集落刺激因子(csf),表明其强有力的抗炎、抗氧化和免疫调节属性(60]。

4.3。蜂胶

蜂胶具有广泛的药理作用,如抗炎和抗氧化系统免疫力,这主要是归功于黄酮类化合物,酚类化合物和角(61年]。研究表明,蜂胶增加吞噬作用和il - 1的表达β、il - 6、TLR2和TLR4在腹膜巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性,反映它增强细胞免疫和激活免疫反应的初始步骤62年- - - - - -64年]。巴西蜂胶红色会使TLR2和TLR4信号变弱促炎介质il - 12的生产,gm - csf,干扰素-γ,il - 1β在LPS-induced巨噬细胞,以及轻微的upregulation TNF -αil - 6和降低il - 4、il - 10和转化生长因子- (TGF)β,表明其抗炎作用[65年]。斗篷,蜂胶作为一种活性成分,可降低血浆浓度促炎细胞因子(例如,TNF -α,il - 1α,il - 1β、il - 6、il - 4和ICAM-1),增加抗炎细胞因子(例如,il - 10)在LPS-induced系统性炎症反应(66年),抑制不生产、MAPK和NF -κ在肥大细胞和巨噬细胞(B信号67年,68年]。总之,蜂胶和免疫系统之间的关系的理解近年来的进展,但其适用性对人类健康和作用机理不完全理解。

4.4。欧米伽

欧米伽,一群免疫调节药物、功能不同的基于他们的家庭和细胞环境。在ω3欧,EPA和DHA,以及它们的生物活性衍生物(例如,resolvin、保护和maresins),具有强大的抗炎和抗氧化作用在各种炎症性疾病,心血管疾病和癌症。AA在ω6欧通常是已知促炎的,因为它可以被代谢成PGE-2和白三烯B-4考克斯和脂氧合酶的酶,导致促炎类花生酸和细胞因子的生产,而这需要细胞膜流动性和灵活性在免疫系统和神经系统69年]。此外,PGE-2也显示其抗炎概要文件绑定到它的一个受体,铂族元素受体4 (EP4),抑制释放的细胞因子和趋化因子巨噬细胞和T细胞,参与先天和适应性免疫组织修复(69年]。有趣的是,在转基因小鼠的脾脏overexpressingω3脂肪酸desaturase皈依者ω6到ω3脂肪酸,表达IL-17、il - 6和IL-23减少,和Treg细胞扩张,随着Treg细胞分化显著更高,表明抗炎效应ω3脂肪酸(70年]。因此,PGE-2或AA是炎症反应的双重监管机构由于绑定到不同的目标受体(69年),而ω欧米伽3是行之有效的,强有力的免疫营养剂,导致积极的临床结果和有前途的健康促进71年),希望作为替代治疗方法影响系统性先天免疫和炎症过程控制。

4.5。皂苷含量

皂苷含量起着至关重要的作用在调节免疫反应在炎症和免疫相关疾病。在LPS-stimulated巨噬细胞,人参皂苷Rg1及其代谢物抑制NF -κB激活TNF的表达α和il - 1β和磷酸化TGF -β活化激酶1和il - 1 receptor-associated激酶以及mTOR / PI3K / Akt通路激活(48,72年),表明抗炎和肠道营养的影响。与盲肠的脓毒症小鼠,Rg1增强了先天免疫抑制促炎反应和促进细菌间隙(73年]。与术后肠梗阻大鼠,人参皂苷Rb1降低血清TNF -的浓度α,il - 1β、il - 6和il - 10,表明其抗炎效果(45]。人参皂苷衍生物,20 s-dihydroprotopanaxadiol,移植功能活动的先天免疫,促进单核细胞/巨噬细胞的吞噬吸收能力和一代的ROS (74年]。

综上所述,更好地理解免疫增强机制的植物化学物质及其相关外围和大脑之间的通信线路,是至关重要的制定预防策略,以抵消系统性炎症对大脑活动的影响在老年人,尤其是那些与临床神经退行性疾病。周边的植物化学物质直接有益的影响免疫系统,所以他们的饮食管理是一个最佳选择改善全身炎症,然后反向神经退行性疾病的发病机理(50]。

5。大脑先天免疫调节植物化学物质及其神经保护暗示

神经退行性疾病的特点是进步的神经元和神经功能受损,损失与活化的小胶质细胞和星形胶质细胞释放的增加等一系列促炎细胞因子TNF -α、il - 6、il - 1β和干扰素-γ和氧化等因素ROS、NOS和PGE2 [5,15,18]。针对这些疾病的发病机理、膳食管理phytobioactive化合物是一种有效的营养干预选择因为他们相当大的抗氧化和消炎作用[75年]。还指出,在PD的大脑纹状体,膳食管理只有提高多巴胺的恢复和再生终端,而不是阻止他们的初始伤害(76年]。同时,下面所示的数据在很大程度上是建立在体外研究和有限的生物利用度和无法检测到它们(例如,姜黄素)在循环或目标组织阻碍了发展在人类在某种程度上他们的治疗作用。

5.1。姜黄素

姜黄素作为食品添加剂和抗氧化和抗炎作用,在神经退行性疾病有神经保护作用。积累的证据表明,姜黄素可以预防α在PD -核蛋白聚集,减弱ROS-induced ALS cox - 2的表达情况,改善女士和其他脑损伤的症状,并抑制炎症介质的过度神经炎症。例如,在转基因小鼠与广告,姜黄素有效抵消p25-mediated胶质激活和促炎趋化因子/细胞因子的生产(10),减少氧化损伤,如淀粉样斑块和预成型的一个负担β原纤维,和逆转τ/淀粉样病变的进展,以及认知障碍的改善(77年]。在prooxidant神经元文化的条件下,姜黄素产生很强的神经保护作用,防止氧化剂H的神经毒性₂O₂和菲^{+ 3}通过减慢τ聚合和拆卸τ病理(低聚物的结构78年]。在LPS-induced PD模型,姜黄素抑制星形胶质细胞激活和NADPH氧化酶复杂激活表达下调NF -κB活动内在的凋亡通路(伯灵顿,bcl - 2、半胱天冬酶3和半胱天冬酶9),促炎细胞因子(TNF -α,il - 1β,il - 1α),诱导号(79年]。在初级神经元文化,姜黄素能有效地抑制TNF -α全身的神经炎症(il - 6和cox - 2),保护神经元免受过多的活性氧产量和细胞凋亡,并促进表达HO-1抗氧化的酶,过氧化氢酶,SOD-2 [80年]。最近,共轭姜黄素如nanocurcumin或curcumin-like类似物开发增加生物利用度在PD和潜在的神经保护功效。虽然姜黄素、神经退行性疾病的治疗效果已得到越来越多的研究在活的有机体内代谢的证据还不充分报道,包括其药物动力学、代谢,安全、宽容、生物利用度,甚至其BBB条目。

5.2。白藜芦醇

白藜芦醇作为神经保护代理,可以抑制炎症介质的过度活化的小胶质细胞和星形胶质细胞。LPS-induced皮质神经毒性,白藜芦醇显著保护皮质神经元通过抑制小胶质细胞激活对神经炎症和后续生产的促炎和细胞毒性等因素TNF -α,不,和il - 1β(81年]。在老鼠脑内出血,白藜芦醇治疗急性神经赤字变弱,神经衰弱,脑水肿与伴随的降低il - 1β表达式[82年]。在LPS-induced神经炎症在活的有机体内和在体外白藜芦醇抑制小胶质细胞激活促进小胶质细胞极化的促炎M1对消炎M2通过PGC-1表型α,减少炎性损伤和疾病小鼠的行为(83年]。有趣的是,在BBB-disrupted老鼠,膳食补充剂的白藜芦醇显著降低BBB-crossing淋巴细胞,蛋白质IL-17A,和基质金属蛋白酶(紧密连接降解蛋白);提高紧密连接蛋白;和改善BBB完整(84年]。在初级鼠标星形胶质细胞,白藜芦醇抑制LPS-induced生产不,TNF -α,il - 1β、il - 6和MCP-1以及生产IL-12p40和IL-23 (T细胞的表型)和c反应蛋白,说明其抗炎和抗氧化作用在大脑先天或获得性免疫在慢性炎性疾病11]。在恒河猴全基因组芯片分析表明,高脂肪、高糖(HFS)压力、饮食管理(2年)的白藜芦醇不同调节许多基因和通路与大脑皮层血管健康和炎症和氧化应激等改善神经炎症过程和NF -κ白藜芦醇激活,表明长期摄入引发神经保护作用[85年]。一个健壮的流行病学研究表明,适度饮用红酒富含白藜芦醇能抵消氧化应激和金属离子放松管制所产生的广告大脑中的淀粉样蛋白和金属dysmetabolism (86年]。总的来说,白藜芦醇是一个活跃的自由基清除剂和调制器prosurvival或炎性信号通路、有更大的潜力在抵消神经退行性疾病治疗成功。

5.3。蜂胶

蜂胶有神经保护作用已被证实。在小胶质细胞对缺氧,蜂胶显著抑制促炎细胞因子如il - 1的表达β肿瘤坏死因子-α和il - 6;代从线粒体活性氧;和激活的NF -κB (12]。同样,斗篷还能抑制NOS的表达cox - 2和生产没有增加表达HO-1和促红细胞生成素(EPO)在小胶质细胞,揭示一个强有力的antineuroinflammatory效应(87年]。在海人段会,蜂胶补充显著防止增加NOS,不,TNF -α,caspase-3老鼠大脑,反映其神经保护作用在神经退行性疾病61年]。与PD大鼠,提高清除ROS的角和金属螯合,抑制线粒体通透性转换(MPT),神经元死亡的一个中介,触发细胞色素c的释放和caspase-3激活,但对大脑线粒体功能没有影响,这表明角是一个潜在的复合保护多巴胺能神经元损失在神经退行性疾病88年,89年]。白杨素,另一个组件的蜂胶,显著抑制NF -的表情κB不,诱导NOS, cox - 2和释放促炎细胞因子(TNF -α和il - 1β)[90年]。有趣的是,胃内的管理蜂胶显著抑制乙酰胆碱酯酶(疼痛)活动scopolamine-treated老鼠的海马,表明蜂胶可以保护大脑功能通过迷走神经反射91年]。

5.4。欧米伽

欧米伽,大脑的细胞膜结构的组成部分,是一个来源的生物活性脂质介质具有来自DHA的。ω3欧米或AAω6欧。DHA和AA极易受自由基攻击小胶质细胞和星形胶质细胞和脑脂质代谢依赖复杂的集成的饮食,外围的新陈代谢在肝脏和血液等,和欧米进入大脑,都是容易受到遗传的影响,性,和老化92年,93年]。因此,习惯性的补充欧米是一种有效的方法来保持大脑脂质稳态或抵消脂质代谢紊乱大脑衰老和神经退行性疾病。证据表明,欧米可转化为基本膜磷脂和第二信使调节炎症反应,氧化应激和神经功能94年)和调节大脑先天免疫的分子信号,特别是在神经炎症和行为障碍92年]。ω欧米伽3是重要的调节代谢和炎症通路或多效性的病理活动的大脑,和DHA尤其大脑中发现高浓度(约40%的神经磷脂质膜)。在il - 1β又老鼠,EPA膳食补充改善ω3 /ω6 PUFA不平衡,抑制神经胶质激活,减少淀粉样前体蛋白(APP)和肿瘤坏死因子的表达α脑源性神经营养因子及其受体表达上调,表明环保局是一个重要的候选抗炎治疗神经退行性疾病(93年]。在LPS-stimulated小胶质细胞,EPA和DHA抑制促炎细胞因子TNF -生产αil - 6和NF -κB表达通过激活Sirt1通路(95年]。两岁的健康成年人和AD患者认知功能下降和DHA减少,和更高的膳食摄入DHA和更高浓度的血浆DHA可以降低认知障碍的风险或广告(96年]。在健康的老年人口,DHA政府可以提高学习和记忆功能但不能造福于患者广告发展诊断已经[97年]。在AD大鼠模型中,还存在缺乏DHA激活和加剧衰退glutamatergic传播在学习和记忆功能(98年),这一现象可以通过补充DHA被逆转,以及积累的神经元β和τ蛋白减少99年]。相比之下,AA,ω6 PUFA,可以由考克斯和代谢脂肪氧合酶的酶促炎类花生酸和PGE-2刺激细胞因子的产生和激活的小胶质细胞和星形胶质细胞,导致α通过EP-2 -synuclein-mediated神经毒性。一句话,大脑脂质代谢和脂质信号通路可能是可行的目标调节小胶质细胞/星形胶质细胞表型和功能和发展神经系统疾病的新治疗方法。

5.5。皂苷含量

皂苷含量,人参的主要生物活性成分,具有多种免疫调节作用,包括抑制神经炎症和氧化应激反应,维持神经递质平衡,antiapoptosis和线粒体稳定在大脑中。在老鼠LPS-induced抑郁,人参皂苷Rg3显著降低血浆il - 6和TNF水平α(One hundred.]。在小鼠认知功能障碍,Rb1降低ROS, TNF -α在海马体,il - 6 (101年]。肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型,减少小胶质细胞的激活和抑制TLR4信号和促炎的蛋白质如CD14和肿瘤坏死因子(102年]。LPS-induced激活的小胶质细胞在体外有限合伙人Rh2抑制炎症反应,并防止有限合伙人神经毒性,包括减少代不,TNF -α、il - 6、il - 1β、cox - 2和诱导号(103年]。此外,在PD小鼠模型中,口服Rg1明显变弱的行为缺陷,多巴胺神经元的损失,不正常的超微结构变化,调节活化的星形胶质细胞和小胶质细胞释放细胞因子减少,如肿瘤坏死因子-α和il - 1β在黑质(104年]。这些数据表明,皂苷含量表现出有效的神经保护作用对神经炎症和氧化应激,是一种有前途的治疗帕金森病。综上所述,有益的人参皂苷或治疗效果的临床前和临床研究,被广泛证明了大多数证据来自AD和PD,更好地理解他们的神经保护属性可以促进饮食应用在神经退行性疾病患者和健康的老年社区为了造福社会。

6。结论

集体、神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍三大情况下神经退行性疾病的发病机制(图1)。营养,这些情况可以由政府监管的植物化学物质如姜黄素、白藜芦醇,蜂胶,欧米伽,人参皂苷和减轻炎症微环境和提高免疫能力的大脑,如表所示1。植物化学物质可能是一个最佳的治疗选项来中和神经退行性疾病的发病机制,主要通过四种方法(图2):(1)减少系统性炎症通过清除自由基,NOS,促炎细胞因子在外围通过BBB缓解脑部炎症;(2)减少内皮细胞表达ICAM-1增强完整性破坏BBB和抑制炎症浸润与网关反射;(3)渗透进入大脑实质(例如,欧米)直接作用于大脑的神经胶质细胞,减少炎症反应;和(4)提供保护作用对胃肠功能和发送营养信号间接改善大脑功能通过肠脑轴或迷走神经反射。此外,组合应用程序的植物化学物质具有协同效应,但其功效,生物利用度、新陈代谢,和安全仍有待澄清。因此,临床开发的植物化学物质可能是一个新的治疗策略,只有改变的生活方式和饮食摄入量习惯成为一种有效的替代常规药物逆转系统性炎症、氧化应激和神经退行性疾病的神经病理学。

缩写

AA:	花生四烯酸
广告:	阿尔茨海默病
阿拉巴马州:	亚麻酸
肌萎缩性侧索硬化症:	肌萎缩性脊髓侧索硬化症
BBB:	血脑屏障
脑源性神经营养因子:	脑源性神经营养因子
角:	咖啡酸苯乙基酯
创新领导力:	碳碳图案配体
中枢神经系统:	中枢神经系统
cox - 2:	Cycloxygenase-2
抑制:	有关分子模式
DHA:	二十二碳六烯酸
环保局:	二十碳五烯酸
兵:	细胞外调节蛋白激酶
高清:	亨廷顿氏舞蹈症
HO-1:	血红素oxygenase-1
ICAM-1:	细胞间粘附molecule-1
IL:	白介素
IP-10:	干扰素诱导protein-10
有限合伙人:	脂多糖
MAPK:	增殖蛋白激酶
MCP-1:	单核细胞趋化蛋白1
女士:	多发性硬化症
NF -κB:	核因子-κB
没有:	一氧化氮
号:	一氧化氮合酶
pamp:	其分子模式
PBMCs:	外周血单核细胞
帕金森病:	帕金森病
PGE-2:	前列腺素E2
欧米:	多不饱和脂肪酸
RNS:	活性氮物种
ROS:	活性氧
SASP:	Senescence-associated分泌表型
SOD:	超氧化物歧化酶
TGF -β:	转化生长因子β
TLR:	toll样受体
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
Treg:	调节性T细胞。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

JTW设计、组织和写了检查手稿;走和佐为的研究设施和条件;SL帮助设计和审查这篇论文;和所有作者批准了最终稿的手稿。

确认

这项工作是支持的资金(王振堂)Milstein医疗亚裔美国伙伴关系(MMAAP)基金会(http://www.mmaapf.org)和部分赠款(SX愣:一下r21 - ag - 043874, R01AI108907)来自美国国立卫生研究院。

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