文摘

基数Salviae miltiorrhizae、丹参根(丹参),是一种广泛使用的中国草药诊所,包含丰富的酚类化合物。Salvianolic酸是主要活性化合物负责丹参的药理效应。在这里,我们旨在评估salvianolic酸的影响在实验性心肌梗死心脏保护通过促进血管生成。salvianolic酸在心肌梗死动物模型的研究从6数据库获得,直到2016年4月。结果措施血管内皮生长因子(VEGF)、血管密度(BVD)和心肌梗塞大小。所有的数据进行了分析使用Rev-Man 5.3软件。最终,14个研究涉及226只动物被确定。研究的质量分数范围从3到6。六个研究的荟萃分析显示显著影响salvianolic酸增加VEGF表达较对照组()。两个salvianolic酸研究的荟萃分析和三个salvianolic酸B研究显示与对照组相比显著提高BVD ()。5研究的荟萃分析显示显著影响salvianolic酸的减少与对照组相比,心肌梗塞大小()。总之,这些发现表明,salvianolic酸可以通过促进血管生成发挥心脏保护心肌梗死动物模型。

1。介绍

缺血性心脏病(IHD)仍然是全世界死亡的主要原因(1]。根据世界卫生组织的报告,全世界每年有7.4亿人死于与胆道,占总人口的13.2%的死亡(2]。心肌梗死是IHD的主要表现之一,这使得心肌坏死或凋亡在很短的时间内(3),导致心力衰竭预后不良(4]。被列为导致死亡的死因(5]。

近年来,有许多类型的治疗,如减少冠状动脉粥样硬化的发病率(6),抗凝治疗包括维生素K拮抗剂(7),与小剂量阿司匹林抗血小板治疗8),和氯吡格雷9]。此外,侵入性血管重建被广泛使用,使冠状动脉灌注,如经皮冠状动脉介入(PCI)和冠状动脉旁路移植(CABG) [10]。在短期内,心肌梗死的临床干预和治疗已经取得了积极效果11]。然而,等药物降脂药物的副作用导致骨骼肌,代谢和神经系统不良事件(12),抗凝治疗(13和/或抗血小板治疗14导致出血,再狭窄发生率高或支架血栓形成限制治疗的长期成功15]。因此,促进血管生成治疗作为一种新的治疗策略被提出。血管新生血管出现在所有的器官在整个胚胎发育阶段,从原有格式新血管16]。尽管缺血导致内源性心肌血管新生,它不能达到效果维持正常毛细血管密度(17]。因此,治疗刺激血管生成被认为是一种有效的治疗心肌缺血(18]。

基数Salviae miltiorrhizae、丹参根(丹参)的干燥根丹参知母。,known as a popular traditional Chinese herbal medicine, has been widely used and well received for the treatment of coronary artery diseases, such as angina pectoris and MI [19]。Salvianolic酸是主要活性化合物负责丹参的药理作用(20.和施加重大心血管保护21]。目前,各种研究已经显示其重要功能的促进血管生成(22]。

临床前系统综述的使用可以更系统地评估疗效,确定一个区域进一步的动物实验,测试的药物研究提供可靠的信息,列表的基础上未来的临床研究[23]。然而,目前,在这方面没有系统的复习。因此,本研究的目的是评估salvianolic酸对心脏保护的影响通过促进血管生成MI的动物实验。

2。方法

2.1。搜索策略

我们搜索的研究salvianolic酸在动物模型的急性心肌梗塞PubMed、EMBASE,中国国家知识基础设施(CNKI),贵宾信息数据库,Wanfang数据信息网站从开始到2016年4月。是“丹参或使用的搜索词丹参Salvianolic酸或Daiclzein”和“心肌梗死心肌缺血或myocardialischemia或心肌梗死心肌茎。“所有的研究对象仅限于动物。

2.2。包含/排除标准

我们包括研究的影响salvianolic酸与心肌梗死动物模型,结果的措施是血管内皮生长因子(VEGF)和/或血管密度(BVD)。为了防止偏见,入选标准是判断如下:(1)急性心肌梗死(AMI)切断实验模型诱导的冠状动脉左前降枝(小伙子);(2)实验药物Salvianolic酸;和VEGF和/或BVD(3)是主要的测量和结果(4)相比,控制动物模型接收盐水或没有治疗。预定的排除标准单一丹参治疗或danshen-based处方,nonmyocardial梗塞模型,没有对照组,重复的出版物。

2.3。数据提取

两位作者独立提取数据如下:(1)出版,第一作者的名字;(2)实验动物信息包括数量、种类、性别、体重、年龄;(3)心肌梗死的模型;(4)给予实验药物的时间;(5)麻醉的类型和管理方法;(6)治疗中使用的特征包含类型的实验组salvianolic酸,管理方法和持续时间的治疗;(7)主要结果的措施,其他措施,结果为评估结果和时间;(8)的副作用。如果有许多不同时间点的结果,只有最后被记录。同样,如果实验动物接受不同剂量的药物,只有最高剂量被记录。 If the primary data were incomplete, further information was retrieved by contacting with authors. For each comparison, we extracted the mean value and standard deviation from each experimental and control group of every study. Discrepancies were resolved after discussion between the two authors.

2.4。质量评估

我们使用的评价纳入研究的方法学质量的十项规模(24)与小修改如下:(一)同行评审的出版物;(b)控制温度;(c)随机分配治疗或控制;(d)盲诱导模型;(e)的盲法评估结果;(f)使用麻醉剂没有显著内在血管保护活动;(g)合适的动物模型(年龄、糖尿病或高血压);(h)样本量计算;(我)符合动物福利法规;和(j)声明的潜在的利益冲突。 Every item was given one point. Two authors independently evaluated the study quality, and the final result was identified by discussion when countering disagreement.

2.5。统计分析

所有数据的VEGF和BVD视为连续的数据,然后,我们使用了标准平均差(SMD)的随机效应模型综合评估的结果,因为multistudies之间的异质性。然后我们利用我²统计估计异质性。之间的差异的重要性n组织被分区异质性和通过使用估计χ2分布n−1自由度(df),n=组的数量。发表偏倚是表达了一个漏斗图。0.05被认为是重要的概率值。我们利用RevMan version 5.3进行荟萃分析。

3所示。结果

3.1。研究包含

我们搜索573潜在的相关研究,315被排除在外,因为重复。筛选标题和摘要,73年研究后被排除在外,因为另一个研究,临床试验,病例报告,评论,或审查。通过阅读全文的文章,135年研究被排除在外,因为至少以下原因之一:(1)结果的措施不包括VEGF和/或BVD;(2)nonmyocardial梗塞模型;(3)单一丹参治疗或danshen-based处方;(4)没有对照组;(5)重复的出版物。最终,14个合格的研究包括定性的合成和11个合格的研究(25- - - - - -38在定量合成(图1)。

3.2。研究特点

14个研究有226动物被包括在内。所有的研究报告发表在2004年至2016年之间,包括四个研究[25- - - - - -27,38]在英语和七个研究[29日,32- - - - - -37),两家在线博士论文(30.,31日),和一个在线硕士论文(28在中国。男性/女性的雄性sd大鼠中,男性纯种老鼠,男性小猪模型被用于研究[1225- - - - - -31日,33,34,36- - - - - -38),1研究[35),而1研究[32),分别。心肌梗死模型都是由结扎的小伙子。12个研究使用血管密度(BVD) [26- - - - - -35,37,38],十个研究[25- - - - - -29日,31日,33,34,36,38]VEGF,和八个研究[25- - - - - -27,30.,31日,34,35,37)利用心肌梗塞大小的结果的措施。麻醉剂被报道在13个研究,包括戊巴比妥()[30.,34,35),氨基甲酸乙酯()[26,28)、水合氯醛()[25,29日,31日,33)醚()[36,37),氯胺酮和安定()[32)、盐酸()[27),而一项研究[38没有报告麻醉。七个研究[25,26,30.,34,35,37,38)使用salvianolic酸B,两项研究[27,31日用salvianolic酸,和五个研究[28,29日,32,33,36]salvianolic酸混合使用。有三个管理方法,包括胃内的管理局()[26,28,30.,33,35- - - - - -37),静脉管理局()[25,27,31日,32,34),和腹腔内管理局()[29日]。的特点,包括研究总结在表1。

3.3。研究质量

研究的质量分数范围从3到6。所有的研究出版物在同行评议的杂志上发表或论文。五项研究报告对室温的控制。所有研究描述随机分配到组。13个研究使用麻醉剂没有显著内在血管保护活动。没有研究描述了样本大小的计算。四个研究报告符合动物福利法规,和五个研究提到了潜在的利益冲突的声明。没有一个蒙面感应适当的动物模型描述的研究(年龄、糖尿病或高血压)。方法学质量总结表2。

3.4。有效性

3.4.1。VEGF

十个研究[25- - - - - -29日,31日,33,34,36,38)利用VEGF作为测量结果。六项研究的荟萃分析26,27,29日,31日,34,36]显示显著影响salvianolic酸增加VEGF的表达与对照组(SMD 2.02, 95%置信区间CI: 1.45∼2.59,;非均质性χ2 = 5.70,,我²= 12%),图2。亚组分析显示,salvianolic酸(27,31日)(SMD 3.31, 95%置信区间CI: 1.72∼4.90,;非均质性χ2 = 0.21,,我²= 0%),salvianolic酸B (26,34)(SMD 1.51, 95%置信区间CI: 0.81∼2.21,;非均质性χ2 = 0.04,,我²= 0%),salvianolic酸的混合物(29日,36)(SMD 2.28, 95%置信区间CI: 1.43∼3.14,;非均质性χ2 = 0.55,,我²= 0%)显著增加VEGF表达与对照组相比,分别(图3)。后删除一项研究[34使用雌性动物),五个研究的荟萃分析(26,27,29日,31日,36),雄性动物显示与对照组相比显著增加VEGF表达(SMD 2.17, 95%置信区间CI: 1.52∼2.82,;非均质性χ2 = 4.81,,我²= 17%),图4。其余4研究[25,28,33,38]未能池分析由于缺乏原始数据,但所有这些报道重大影响salvianolic酸增加VEGF表达较对照组(或)。

3.4.2。BVD

12个研究[26- - - - - -35,37,38)利用BVD作为结果的措施,包括salvianolic酸(27,31日],salvianolic酸B [26,30.,34,35,37,38],salvianolic酸混合物(28,29日,32,33]。两个salvianolic酸研究的荟萃分析27,31日)显示与对照组相比显著提高BVD (SMD 3.56, 95%置信区间CI: 1.89∼5.23,;非均质性χ2 = 0,,我²= 0%),图5。五个salvianolic酸B的荟萃分析研究[26,30.,34,35,37)显示与对照组相比显著提高BVD (SMD 1.9, 95%置信区间CI: 0.9∼2.9,;非均质性χ2 = 16.47,,我²= 76%)。由于显著的统计学异质性,我们利用子群分析探索异质性的来源。5中包括研究,三个研究[30.,34,35用戊巴比妥麻醉,一项研究[26用聚氨酯,和最后一个37用乙醚。三项研究的荟萃分析30.,34,35]显示显著影响salvianolic酸B的改善与对照组相比BVD (SMD 2.83, 95%置信区间CI: 2.04∼3.62,;非均质性χ2 = 0,,我²= 0%),图6,这表明麻醉是异质性的潜在原因。此外,删除后两项研究[34,35使用雌性动物),三个研究的荟萃分析(26,30.,37]显示显著影响salvianolic酸B的改善与对照组相比BVD (SMD 1.38, 95%置信区间CI: 0.26∼2.49,;非均质性χ2 = 8.04,,我²= 75%)。高异质性的原因可能是不同的麻醉药。其余salvianolic酸B的一项研究[38]未能分析由于缺乏原始数据,但它也与对照组相比显著增加BVD报道()。salvianolic酸研究的荟萃分析的混合物(29日,32,33]显示改善BVD与对照组相比显著影响(SMD 8.46, 95%置信区间CI: 1.40∼15.53,;非均质性χ2 = 19.78,,我²= 90%)。高异质性的原因可能是,每个人都有不同类型的salvianolic酸。剩下的一个混合物salvianolic酸研究[28]未能池分析由于缺乏原始数据。然而,所有这些报道积极的影响与对照组相比增加BVD (或)。

3.4.3。心肌梗死面积

八个研究[25- - - - - -27,30.,31日,34,35,37)利用心肌梗塞大小测量结果。5研究的荟萃分析(25,27,34,35,37]显示显著影响salvianolic酸的减少与对照组相比,心肌梗塞大小(SMD−2.16, 95%置信区间CI: 2.81∼−−1.51,;非均质性χ2 = 4.53,,我²= 12%),图7。后删除一个salvianolic酸研究[27),四个salvianolic酸B的荟萃分析研究[25,34,35,37)显示与对照组相比显著降低心肌梗塞大小(SMD−2.02, 95%置信区间CI: 2.63∼−−1.41,;非均质性χ2 = 0.63,,我²= 0%),图8。删除后两项研究[34,35使用雌性动物),三个研究的荟萃分析(25,27,37)显示与对照组相比显著降低心肌梗塞大小(SMD−2.34, 95%置信区间CI: 3.67∼−−1.02,;非均质性χ2 = 4.36,,我²= 54%),图9。高异质性的原因可能是使用不同类型的salvianolic酸。剩下的三个研究[26,30.,31日]未能池分析由于缺乏原始数据,但是所有这些报道的重大影响salvianolic酸减少心肌梗塞大小与对照组相比(或)。

4所示。讨论

4.1。总结的证据

据我们所知,这是第一个系统综述估计salvianolic酸对实验性心肌梗死的影响。十四个研究涉及226只动物被确认。目前的研究表明,salvianolic酸可以降低心肌梗塞大小和促进VEGF的表达和BVD在心肌梗死动物模型实验,表明salvianolic酸具有心血管功能通过促进血管生成在心肌梗死动物模型。

4.2。限制

首先,我们只有英语和中文搜索数据库,这可能导致选择性偏差度(39]。第二,没有消极的研究,这可能高估了效应在一定程度上(40]。第三,包括研究的方法学质量普遍差,范围从3到6。没有研究采用盲法诱导模型和盲法的评估结果。穷人方法学质量将是一种内在限制的系统回顾,影响结果的准确性(41]。心肌梗死通常发生在患者与医疗相关问题,如年龄,糖尿病,高血压,高脂血症(42]。然而,没有研究采用这些合适的动物模型。因此,我们对待现在的积极成果是很谨慎的,因为在一些包括研究方法论的缺陷。最后,不应该被忽视的另一个弱点是雌激素的心脏保护。有两个包括研究[34,35采用雌性动物。虽然具体的机制尚不清楚,但心脏保护雌激素已观察到在临床和临床前研究(43]。动物的性别应该考虑在设计动物实验。

4.3。影响

血管生成被称为这丛分化的过程,逐步形成网络功能的毛细血管。这一步基本上参与内皮细胞从地极的出芽和侧墙既存的原始内皮细管,导致形成一个狭窄的毛细管微血管网络(44]。临床试验表明,治疗性血管生成使冠状动脉疾病终末期患者获得改善运动时间和心绞痛的症状,以及灌注和左心室功能45]。目前,治疗性血管生成,作为一种新的治疗心肌梗死,已经普遍认可和肯定16- - - - - -18]。这个系统综述表明,salvianolic酸可以通过促进血管生成发挥心脏保护,使其作为一个潜在的候选人在未来临床MI试验。

毫无疑问,研究质量是一个重要的影响因素(41]。我们建议进行进一步研究的设计应该参考十规模(38)等随机分配,盲法诱导模型,盲法评估结果,并使用麻醉没有显著内在血管保护的活动。此外,我们应该包括适当的动物,因为一个不合适的动物模型可能会影响实验的有效性(46]。心肌梗死通常发生在老年高血压患者或高脂血症(42),因此使用适当的模型可以提高结果的准确性。

4.4。结论

salvianolic酸包括salvianolic酸,salvianolic酸B,和salvianolic酸的混合物可以减少心肌梗塞大小和促进VEGF的表达和BVD在心肌梗死动物模型实验,表明salvianolic酸具有心血管功能通过促进血管生成在心肌梗死动物模型。然而,积极的结论应谨慎对待由于方法论上的缺陷。

的利益冲突

作者证实本文的内容没有利益冲突。

作者的贡献

龙杰(音),朱Ke-Jian张,产业发展的贡献同样这项工作。

确认

这个项目得到了格兰特中国国家自然科学基金(81473491 / H2902)。