文摘
磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白,特别是22种代号为ABCB1的(编码),是重要的和有选择性的血脑屏障(BBB)的元素,他们积极有助于大脑内稳态。种代号为ABCB1的变化表达和/或函数在BBB不仅可以改变其他分子的表达和功能在BBB也影响大脑的环境。在过去的十年里,许多种代号为ABCB1的报告表明,积极协调运输β淀粉样蛋白(一种β)肽。这一发现开辟了一个全新的研究领域的阿尔茨海默病(AD)。事实上,尽管激烈的研究工作,广告仍是一个尚未解决的病理学和有效的治疗方法仍不可用。在这里,我们审查的一种代号为ABCB1的至关重要的作用β运输和氧化应激如何影响这一过程。种代号为ABCB1的详细了解监管可以提供改善神经保护的基础在广告和加强治疗药物输送到大脑。
1。介绍
预期寿命的增加,相对老化的人口,包括严重的人口、伦理、社会、经济、和医疗问题。特别是神经退行性疾病的发病率大大增加了10年或者15年前的这一部分。常见的神经退行性疾病是不同的子集的不可逆变性神经元,聚合多肽的积累,和细胞氧化的不平衡状态。
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因,最重要的原因之一,发病率和死亡率老化的人口。β淀粉样蛋白(的外观β)斑块在大脑的细胞外室的实质是一个标志广告,和生化和基因的研究成果突出的至关重要的作用β肽在AD的发病机制1]。除了公认的病理老年斑和神经原纤维缠结的迹象,广泛的存在氧化应激(OS)是一个因素在广告的发展。自由基损伤的积累和改变抗氧化酶的活动也出现在AD患者(2]。然而,氧化还原平衡的确切机制改变大脑和自由基的来源的广告仍然是未知的。它已经证明了β能够通过一种机制,促进活性氧的形成涉及到PI3K / Akt / GSK3和MAPK / ERK1/2通路(3),操作系统可能会增加β生产和聚合促进τ磷酸化,形成一个恶性循环,促进广告的发展4]。
问题是为什么β肽在大脑中积累。有两种可能的解释:(i)的生产过剩β在大脑中,(2)减少间隙β从大脑5,6]。只有家族广告(5%的病例)是由于生产过剩β由于淀粉样前体蛋白(APP)基因的突变或在应用程序处理酶(7,8),而大部分(95%)的所谓的零星的广告可能造成障碍的病例β聚合、降解和去除(5,9]。已经提出的根本原因β广告是一种降低间隙的积累β从大脑通过血脑屏障(BBB) [10,11]。
磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白是膜蛋白多畴的积分,利用ATP水解的能量把溶质在所有哺乳动物细胞膜12]。在过去的十年中,大量的报告表明,美国广播公司(ABC)的成员总科的膜蛋白,特别是22种代号为ABCB1的(编码),积极调解的运输β(13]。Cirrito et al。14]证明了BBB增加一种代号为ABCB1的不足β沉积在一个广告小鼠模型,说明β大脑或运出periarterial组织液通过这个交通系统。
虽然许多种代号为ABCB1的研究和广告出现在文献中,操作系统和ABC膜运输系统之间的联系,在OS-related衰老和疾病,如广告,仍不清楚,从而提供迫切需要更深入地理解这些过程和疾病发展机制。在本文中,我们探讨种代号为ABCB1的作用和操作系统在广告和考虑这些方面有更全面的理解,如何促进发展的更有效的治疗策略。
2。血脑屏障和氧化应激
人体的大脑系统代表了最敏感的器官,不仅因为自己的本征函数需要精确控制的细胞外环境,还因为巨大的大脑自身营养的需求。事实上,脑组织的氧需求占大约20%的人类总耗氧量(15]。BBB,是一个重要的生物化学和物理障碍,中枢神经系统(CNS)从血液中起着基本的作用在大脑微环境的平衡。事实上,它保持了离子平衡和低梯度的兴奋性神经递质,调节特定营养物质的运输,和限制有毒物质的内生和外生的条目13]。这是必不可少的一个可靠的突触传递和有效neuroregulation活动。在这个视图中,它促进SNC的寿命,防止过早死亡和细胞神经退化(16]。
这一障碍主要是由单层所联结的内皮细胞紧密。无论如何,这并不足以形成一个功能BBB本身,这需要交互的存在与邻近的神经胶质细胞和神经元,周,胶原蛋白细胞外基质(17,18]。这错综复杂的血管和神经细胞之间的关系称为隐含神经血管单元(NVU)。NVU避免了条目的化合物从血液到大脑通过paracellular或transcellular扩散。出于这个原因,大脑内稳态维持通过特定的转运蛋白或被动扩散机制(19]。事实上,氧气,二氧化碳、葡萄糖、核苷、维生素、脂溶的药物可以达到SNC的一部分,但据报道,BBB负责阻塞的交付超过98%的药物(20.- - - - - -22]。
一些神经退行性疾病的特点是增加了炎症。的确,神经炎症加剧了病理学产生炎症介质,以及通过激活小胶质细胞,通过活性氧簇(ROS)的生产。在一起,这些事件导致传播操作系统(23,24]。由此产生的条件是BBB紧密连接的破坏,导致大脑微环境一致的变化(25]。
小神经胶质细胞,作为第一和主要活跃在中枢神经系统免疫防御,ABC转运蛋白表达多个亚科和脑损伤或疾病尤其敏感,它们的形态和表型转换到一个“激活”状态在大脑反应的侮辱(26,27]。
ROS、超氧化物阴离子、生理过程的副产品,有助于BBB内皮功能障碍(28- - - - - -30.]。在正常情况下,超氧化物歧化酶(SOD)过氧化物酶调节生物活性,但是在氧化条件下,阴离子产生高水平,克服SOD的代谢能力。BBB破坏可以通过结合强化超氧化物和一氧化氮(NO)形成过氧亚硝基,细胞毒性和促炎的分子。过氧亚硝基造成重大损伤微血管通过脂质过氧化,内源性抗氧化剂,消费和诱导线粒体的失败31日,32]。总的来说,操作系统会导致破坏内皮和信息交互和BBB的差别促进伤再分配或对这些关键紧密连接蛋白,如claudin-5 occludin, zonula occludens-1,和交叉的附着力molecule-1 [33- - - - - -36]。
特别是brain-to-blood运输的重要性脑源性代谢物的BBB获得了越来越多的关注作为一个潜在的机制在神经退行性疾病的发病机制。
3所示。ABC转运蛋白
细胞形成NVU达到脑内稳态的控制和微环境的表达复杂的主动转运系统,如离子通道、水泵、受体和转运蛋白在细胞腔的或abluminal BBB的(37]。尽管BBB的存在,小分子和大分子可以运输到大脑维持体内平衡。有三个主要类别的BBB转运蛋白:carrier-mediated转运蛋白(CMT),主动流出转运蛋白(让)和受体介导的转运体(RMT)。CMT和让系统主要负责运输的小分子,而RMT系统用于大分子和涉及内吞作用的运输。让ABC转运蛋白包括家庭成员,形成最大的所有蛋白质的家庭和在许多重要的生物现象,包括癌症和抵抗致病微生物对药物(38]。事实上,美国广播公司(ABC)交通系统调节药物生物利用度,新陈代谢,和分布在细胞和细胞外基质,限制了基质细胞涌入和保留39- - - - - -42]。ABC蛋白共享一个共同的分子结构由nucleotide-binding域,守恒的肽图案,和跨膜域,通常由六个跨膜螺旋(43]。BBB, ABC转运蛋白在blood-facing局部等离子体膜,它们允许单向交通从细胞质到细胞外空间。这个定位可以视为战略保护大脑免受许多亲脂性的外源性物质,由于其化学结构,应该迅速扩散到内皮细胞膜(42,44- - - - - -46]。
人类的ABC总科包括48耐多药转运蛋白,属于一个七校正A到G亚科。这些亚科包括ABCA 1 (ABCA1)成员充当胆固醇流出监管蛋白质(CERP)和挤压从细胞膜磷脂的载脂蛋白E (ApoE);的ABCB亚科成员1种代号为ABCB1的(),它介导多药耐药性(MDR);的ABCC亚科的多重resistance-associated蛋白(MRP);和ABCG2亚科的抗乳腺癌蛋白(BRCP) [40]。根据他们的亚科,这些转运蛋白作为“保护者”或者“汽车”生物活性分子产生的细胞(45]。
第一种代号为ABCB1的识别和研究是运输车,磷酸化糖蛋白170 kDa通常本地化腔的一侧大脑的毛细血管内皮细胞。在人类中,从凋亡基因编码,其中有超过50个的单核苷酸多态性。由于其高度多态的性质,这种基因负责很强的可变性在药物吸收和宽容47]。在这些多态性,rs1128503核苷酸改变外显子12 (C1236T)不改变甘氨酸在412的位置,而triallelic rs2032582在21外显子多态性(G2677 T / a)导致了丙氨酸,苏氨酸和丝氨酸氨基酸替换(Ala893Thr / Ser)。最后,rs1045642同义词在外显子多态性26 (C3435T)不会影响亮氨酸在1145位置(48]。我们所知,这个基因是两个主要产品,ABCB1 ABCB2,但只有第一个授予多药耐药性(49]。这是由于这样的事实:ABCB2通常表达的肝细胞微管的一端的磷脂酰胆碱分泌到胆汁液体(50]。
因为种代号为ABCB1的的主要序列,包含短腺苷结合主题和特点在一个额外的保守序列的特征ABC总科,ABCB1被分类为ABC转运蛋白。ABCB1在腔内和局部abluminal脑毛细血管内皮细胞的膜进行其作为“大脑哨兵”(51- - - - - -54]。种代号为ABCB1的仍然是不清楚的表达只局限于那些大脑血管BBB的一部分,或者它也同样表现在有孔的毛细血管circumventricular器官(脑干区postrema, subfornical器官,正中隆起,松果体,板的血管器官terminalis,脉络丛,和神经垂体)(55,56]。
几项研究已经表明,大鼠星形胶质细胞和小胶质文化可以表达多个种代号为ABCB1的膜转运蛋白包括,但在较低的水平相比,大脑内皮细胞文化(57- - - - - -59]。种代号为ABCB1的不同,许多研究证明的表达在小胶质细胞星形胶质细胞,对相邻内皮细胞在正常灵长类动物大脑(60- - - - - -62年]。这些作者种代号为ABCB1的报道,是分布式沿核膜,小窝,胞质囊泡,高尔基氏复合体和粗面内质网。另一方面,种代号为ABCB1的许多研究没有发现在神经元或神经胶质细胞,这表明它的表达在这些细胞可能通过中枢神经系统病理条件取决于从发作到肿瘤(63年- - - - - -67年]。
种代号为ABCB1的除了它的保护功能,也被卷入抗细胞凋亡。程序性细胞死亡导致组织重构,消除受损细胞,种代号为ABCB1的通过这个途径的刺激,可能会影响损伤组织的再生过程。描述了几种机制可以解释这个事件。种代号为ABCB1的第一,可能会阻止caspase-3激活通过抑制caspase-8通常由Fas的感应。如图所示,Ruefli et al。68年),这个事件需要ATP绑定或水解,因为突变腺苷结合地区废除ABCB1-mediated Fas阻力。种代号为ABCB1的第二,可能会影响神经酰胺诱导的细胞凋亡。实际上,当神经酰胺不转化为无毒葡糖神经酰胺,它介导细胞死亡。ABCB1促进易位无毒衍生物的胞质高尔基体的腔的脸,这样直接影响神经酰胺代谢,间接导致细胞凋亡阻力(69年,70年]。
一开始,这种药物外排泵是由肿瘤学家发现负责化疗抵抗,但除了这种能力,ABCB1众多药物产生了耐药性,包括艾滋病毒蛋白酶抑制剂、免疫抑制药物和抗生素(71年- - - - - -73年]。
ABCB1函数可以抵消与竞争性抑制剂,如维拉帕米和环孢霉素A,或直接通过阻断其功能,elacridar (GF120918) [74年- - - - - -78年]。它已经表明,临床相关的口服剂量的氧四环素能种代号为ABCB1的饱和,随后,增加其他药物的吸收(79年]。一些副作用可能与抑制有关的运输活动。一个戏剧性的例子是充血性心力衰竭引起的种代号为ABCB1的维拉帕米和阿霉素联合治疗抑制(80年]。射流转运蛋白抑制剂的使用,当巧合的申请一般治疗或提高中枢神经系统的药物,更适合急性治疗,其目的是达到最大浓度,如发生在脑部肿瘤的治疗,比政府长期的抑制会干扰正常的大脑内稳态。在这种情况下,它也是有趣的考虑最近的一项评估Kalvass et al。81年]中,作者讨论了调制的低概率转运蛋白在人类BBB目前销售毒品。中央工作的结论是,尽管增加中枢神经系统分布的射流运输基质通常被观察到在动物模型和服用后非市场抑制剂(如tariquidar)在人类,整个人类的临床证据表明,药物相互作用BBB由于市场流出运输车抑制药物级低(≤2倍增加的大脑:等离子体比)。此外,中枢神经系统严重不良安全事件起源于这些交互并没有被观察到。
观察大脑proteopathies,长期抑制治疗可能导致颅内浓度的提高大范围的神经毒性物质进入大脑或直接产生在大脑。这些变化的交通动力学和神经毒素的积累物种应该在神经退行性疾病的发病机制的研究,种代号为ABCB1的的障碍与帕金森病(PD)有关,进行性核上的麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)和抑郁障碍患者82年- - - - - -85年]。
种代号为ABCB1的而长期以来主导的“舞台”transporter-related癌细胞的耐药性,其他ABC转运蛋白在1990年代成为临床相关。特别是ABCC家族包括13有关ABC转运蛋白能够运输结构不同的亲脂性的阴离子。ABCCs的最有趣的特性是,他们提供一种交通运输工具化合物(药物、外源性物质或生理基质)与谷胱甘肽共轭(谷胱甘肽)、葡糖苷酸或硫酸。几个组织和细胞类型,释放二硫化谷胱甘肽(GSSG)已经被报道在操作系统,提出了一个内生的细胞防御机制(86年,87年]。ABCC运输车亚科中,已知ABCC1-4负责谷胱甘肽和GSSG运输(88年- - - - - -90年]。事实上,研究大鼠星形胶质细胞的主要文化表明,MK571 ABCC已知的抑制剂,街区的交通谷胱甘肽(91年]。尽管ABCC家庭的基本作用细胞排毒系统,在这种情况下,我们的注意力铺排在广告种代号为ABCB1的的作用和操作系统。
4所示。ABCB1和氧化应激在阿尔茨海默氏症
除了种代号为ABCB1的事实仍然是癌症化疗耐药性的主要原因之一,这个运输蛋白质发挥重要作用泵出口的内源性和外源性化合物有毒代理人在不同的细胞和组织。由于其高水平的表达,BBB ABCB1是一个强大的看门人到大脑。我们可以肯定,ABC转运蛋白在一般情况下,种代号为ABCB1的,特别是进化来抵消系统,确实有毒化合物生成被ABC转运蛋白结合解毒后的谷胱甘肽,葡糖苷酸和硫酸。有趣的是,器官损伤或疾病后,ABC转运蛋白表达水平的变化被观察到,可能补偿负载的增加操作系统产品或补偿损失的射流泵在受损组织。种代号为ABCB1的改变参与许多中枢神经系统疾病,如upregulation癫痫(92年神经炎症(),93年),和中风94年]。DeMars et al。95年种代号为ABCB1的大脑中动脉闭塞]表明,增加肝脏中与大脑中种代号为ABCB1的增加。当然,种代号为ABCB1的机制和信号调节表达和理解活动BBB可能导致中枢神经系统疾病的新治疗靶点。许多细胞和细胞外环境的传感器能够改变BBB ABC转运蛋白的表达,尤其是氧化和炎症压力、饮食、药物、毒物接触(96年]。
众所周知,ROS种代号为ABCB1的涉及的规定。然而,仍有大量的争论和操作系统种代号为ABCB1的之间的关系表达式。种代号为ABCB1的条件生成活性氧的出现提升了表达式在肝脏97年和肾98年]。相反,其他研究已经证明了种代号为ABCB1的减少由于肿瘤球状体(ROS水平的增加99年]。ROS的实际金额似乎是至关重要的在确定细胞效应所发起。操作系统,因此,在条件ROS可能函数作为内皮细胞信号转导中间促进细胞存活,种代号为ABCB1的增加表达。然而,ROS也可能导致脂质过氧化增加,涉及BBB解体,由此种代号为ABCB1的减少表现和活动。操作系统是一个辅助因子在几乎每一个中枢神经系统紊乱和有大量的证据表明,活性氧的积累可以敏锐地扰乱BBB。费利克斯和Barrand演示了操作系统的影响在BBB种代号为ABCB1的的表达内皮(One hundred.]。他们暴露主要培养老鼠大脑内皮细胞过氧化氢,导致种代号为ABCB1的表达和活性的浓度增加。同一组的后续研究提出了几个信号效应器的参与包括ERK1/2 Akt、和物,进而激活核因子-κB (NF -κB)。与这些结果一致,香港等人种代号为ABCB1的证明条件下表达调节慢性OS-induced谷胱甘肽耗竭在老鼠大脑毛细血管内皮细胞101年]。这些影响被逆转的活性氧清除剂,n -乙酰半胱氨酸常表明谷胱甘肽的耗竭导致ROS升高,哪一种代号为ABCB1的诱导表达。活性氧可以在信号转导中起关键作用102年)通过各种转录因子,如NF -κ核因子B和E2-related因子2 (Nrf2)。反过来,这些转录因子可以调节ABC转运蛋白的表达。Nrf2是一个调节的转录因子的表达蛋白质,防止操作系统。Nrf2通常驻留在细胞质中绑定到Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1)。在氧化剂/亲电试剂绑定Keap1, Nrf2释放,把原子核结合抗氧化反应的元素,增加表达抗氧化反应的关键球员,包括生产谷胱甘肽的基因编码的蛋白质,减少ROS,代谢外源性物质。重要的是,管理Nrf2配体是神经紊乱的神经保护在动物模型中,如脑缺血、蛛网膜下腔出血,脊髓损伤,PD,和广告103年- - - - - -107年]。王等人表明,Nrf2激活与异硫氰酸萝卜硫素(SFN)体内或体外表达和增加在BBB种代号为ABCB1的运输活动。种代号为ABCB1的剂量老鼠SFN增加表达的大脑毛细血管和下降了50%种代号为ABCB1的积累的衬底,维拉帕米。没有见过这样的效应从Nrf2-null老鼠大脑的毛细血管,指示Nrf2依赖(108年]。氧化损伤是一个相对的早期事件在AD的发病机制。几个发现支持了假设β干扰氧化磷酸化,从而导致操作系统和细胞凋亡在脑细胞109年,110年]。根据淀粉样蛋白级联假说,广告从积累的结果β在大脑中(1]。Zlokovic等人的神经与血管的假说指出,一个关键病理事件驱动β大脑中积累的减少间隙β从大脑在BBB [111年]。在过去的十年,一个新的广告研究领域形成了关注ABC转运蛋白在BBB和中枢神经系统的其他细胞。林等。112年)是第一个证明有效的和高效的流出种代号为ABCB1的运输机能够运输β。种代号为ABCB1的药理的封锁迅速减少细胞外水平β分泌。他们能够直接测量传输的β肽在ABCB1-enriched等离子体膜的囊泡和显示,这一现象既ATP和ABCB1-dependent。的运输βBBB是双向的。如图1两个主要的一个β射流转运蛋白包括低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP-1)种代号为ABCB1的和,和晚期糖化终产物受体(愤怒)是主要的β涌入运输车(14,113年]。
所展示的哈氏et al。114年),细胞外β第一次接触LRP-1 abluminal一边大脑内皮细胞。这是紧随其后的是运输的β种代号为ABCB1的成血管腔,或ABCB1-independent通路。条目的循环β大脑是由愤怒,但也可以种代号为ABCB1的限制(115年]。之间的交互的模式β种代号为ABCB1的,还不清楚。种代号为ABCB1的先前的研究提出了两种可能性:(i)可以调解β种代号为ABCB1的运输直接或(ii)可以与一个交互β但是没有运输。种代号为ABCB1的在这种情况下,可能锚β质膜和抑制吸收到内皮细胞(116年]。在病理条件下,如广告,可以观察到在BBB种代号为ABCB1的减少,这可能是与的积累有关β在大脑中。正如前面证明了厕所和克拉克117年],ubiquitin-proteasome通路是负责任的,至少在某种程度上,种代号为ABCB1的监管的走私、定位、稳定性、和功能。在最近的一次工作,哈氏et al。118年)关注关键种代号为ABCB1的机械所涉及的步骤减少广告。他们在大脑毛细血管如果调查β40种代号为ABCB1的触发器泛素化、内化和种代号为ABCB1的减少导致蛋白酶体依赖降解的表达和活性。事实上,实验与微管和蛋白酶体抑制剂种代号为ABCB1的证实,内化和蛋白酶体降解。正如作者所料,β40激活了ubiquitin-proteasome系统BBB,种代号为ABCB1的导致退化和减少其表达和活动水平。
此外,可以假设种代号为ABCB1的减弱表达由于年龄增加,遗传或环境因素可能导致受损β间隙,其次是颅内的加速积累β最终广告的发展。
Cirrito et al。14)提供了第一个证据之间的直接联系的BBB, ABCB1,β大脑沉积。使用Mdrla / b−−/double-knockout老鼠,作者证明了大脑的间隙β相比显著降低,控制动物intracerebroventricular注射后的β。然后,作者给转基因hAPP-overexpressing老鼠,行之有效的广告模式,一种代号为ABCB1的选择性抑制剂和测量β大脑。浓度的微量透析可把时程延长正如预期的那样,一个β水平在脑组织液未经处理的一切发生控制老鼠相比显著增加。此外,孤立大脑毛细血管转基因Tg2576种代号为ABCB1的老鼠显示下降了70%种代号为ABCB1的运输活动和降低60%蛋白表达与野生型小鼠相比,(114年]。与这些体内研究一致,之间存在显著的负相关种代号为ABCB1的老年斑的密度和水平在患者的脑部毛细血管的广告119年]。有趣的是,使用11C-verapamil和正电子发射断层扫描成像,种代号为ABCB1的临床研究显示显著减少活动相比,AD患者认知正常受试者(120年]。种代号为ABCB1的另一项研究发现低25%蛋白质表达水平在大脑海马血管尸检样本广告比样本病人年龄nondemented患者(121年]。尽管所有这些数据支持一种代号为ABCB1的减少活动的参与β积累在广告,对这些运输,可以发起或维持的机制缺陷疾病进展。一些研究指出在一个β积累本身作为一种诱发因素(122年,123年]。公园等人证明β在差别种代号为ABCB1的介导对这些小鼠大脑内皮细胞激活。这些作者认为激活的愤怒β将增强NF -κB种代号为ABCB1的活动,减少表达(124年]。有可能在疾病的早期阶段,积累的β水平在大脑中毛细管等离子体膜可以直接种代号为ABCB1的损害作用,导致β种代号为ABCB1的积累,减少表达式。哈氏et al。125年建议一个β导致的损失BBB的完整性,可以负责BBB障碍和认知能力下降和妥协的完整性都紧密连接的特定膜转运蛋白和蛋白质复杂。改变BBB体内平衡不仅会导致神经元损伤也妥协了βNVU间隙,导致之间的恶性循环β积累和BBB障碍在广告发展(126年]。虽然BBB破坏往往是在广告中发现患者,目前尚不清楚这是一个广告的具体特征。在这方面,进一步的研究应构思定义BBB函数是如何改变广告出现在疾病进展。更深入的了解BBB障碍是AD发病的原因或结果可以让新的治疗策略的发展目标BBB神经退行性疾病。
在我们看来,也可能发挥关键作用在这些操作系统和神经炎症运输不足。广告的大脑处于慢性炎症状态,事实上,一个β导致大脑炎症通过toll样受体和补体的激活127年],促炎细胞因子水平升高和急性期蛋白质是本地化的周围β斑块(128年]。种代号为ABCB1的据报道,downmodulates树突状细胞的功能,被认为是至关重要的监管机构具体的炎症过程通过促炎细胞因子的分泌,导致受损的免疫反应。种代号为ABCB1的这一发现提出了一个新的生理作用作为免疫调节分子和揭示了一个可能的新目标免疫疗法(129年]。
低聚物的一个β也可以生成操作系统通过产生脂质过氧化作用的产品,4-hydroxynonenal [130年NADPH氧化酶),通过激活,superoxide-producing酶,在小胶质细胞(131年]。另一方面,炎症和/或操作系统本身可以引起β在大脑中积累,从而创建一个恶性循环。实际上,操作系统移植蛋白质参与β生产,如presenilin 1 (132年]。
埃里克森et al。133年BBB流出的差别)猜测,对这些转运蛋白,种代号为ABCB1的作为,在广告可能代表长期血管的病理结果封存β由于持续的系统性氧化和炎症状态。这种可能性是由哈氏等人在一种代号为ABCB1的转基因模型的广告功能障碍BBB之前认知障碍的症状(114年]。可能老化可能会提高有机体对炎症和操作系统所需的阈值β流出障碍降低(134年]。因此,针对胞内信号种代号为ABCB1的移植的早期阶段广告有可能增加β间隙从大脑并减少其积累。
5。治疗的观点呢?
考虑所有这些因素,这个概念在BBB种代号为ABCB1的恢复可能是一个有效的治疗策略来降低β大脑负荷,降低认知能力下降,延缓发病,进展缓慢的广告必须批判性的评估。种代号为ABCB1的的参与的间隙β证明了Brukmann et al。135年]。作者表明,种代号为ABCB1的缺乏会导致一个重要的障碍β删除在转基因小鼠模型的广告(APP / PS1+/−−ABCB1),导致增加intraparenchymal脑淀粉样血管病。我们需要考虑,如果一方面,种代号为ABCB1的BBB和都是神经保护;另一方面,他们是实质性障碍药物对中枢神经系统的交付。在这个视图中,最近的工作表明,维拉帕米,同时管理一个已知种代号为ABCB1的抑制剂的活动,和小檗碱,一种很有前途的天然抗炎和抗氧化化合物,疗效显著的神经保护作用行为改变,操作系统,线粒体功能障碍,神经炎症,和组织病理学修改streptozocin-induced零星的痴呆大鼠模型(136年]。
因此,种代号为ABCB1的增加表达增强神经保护,但在药物输送的费用;相反,减少运输活动减少神经保护,但提供了机会来增加药物输送到中枢神经系统137年]。种代号为ABCB1的这种双重角色的AD患者应该仔细考虑,因为老年患者往往有一些慢性疾病和需要适当的药物输送。
不到10年,广告研究文献报道研究证明种代号为ABCB1的化合物作用于的神经活动。2009年,Nishida et al。138年)交叉AD转基因小鼠(APPsw)模型α生育酚。的转运蛋白淘汰赛(Ttpa关断−−/)小鼠脂质过氧化作用在大脑中显著增加。结果。的double-mutant (Ttpa关断−−/APPsw)老鼠增加了β大脑中沉积,改善α生育酚的补充。有趣的是,一个β代Ttpa−−/APPsw老鼠大脑并没有增加,但作者认为积累了β在Ttpa−−/APPsw老鼠大脑是由这些受损造成的β间隙。一个β聚合是加速这些小鼠与野生型相比,在种代号为ABCB1的LRP-1和调节在小鼠脑血管的广告,可能去弥补自己的障碍增加运输有毒基质在大脑中引起的脂质过氧化作用。
此外,在广告的转基因小鼠模型(人类淀粉样前体蛋白(没说完)overexpressing老鼠;Tg2576应变),大脑种代号为ABCB1的毛细管表达和运输活动大大减少小鼠与野生型相比,控制,提出一种机制,通过这种机制β大脑中积累的广告。治疗12个月无症状没说完老鼠与pregnenolone-16 7天α腈激活核受体孕烷X受体(PXR)种代号为ABCB1的恢复表达和传输大脑毛细血管和显著降低大脑的活动β控制水平与未经处理的小鼠(114年]。PXR被激活的药物和饮食成分,和强有力的配体对人类PXR包括抗生素利福平,圣约翰草(SJW)组成hyperforin [139年]。在这方面,临床试验表明,利福平剂量减少患者的认知能力下降的广告在12个月的治疗期(140年]。这个观察的机械基础尚不清楚,但利福平激活PXR导致BBB种代号为ABCB1的诱导是一个可能的可能性。
另一种代号为ABCB1的化合物调节活动oleocanthal, extravirgin橄榄油的酚类成分。作者提供了体外和体内依据oleocanthal提高的潜力β种代号为ABCB1的间隙从大脑通过upregulation而LRP1恰巧在BBB。培养小鼠大脑内皮细胞,oleocanthal种代号为ABCB1的治疗增加而LRP1恰巧表达式和活动。大脑流出指数(贝%)的研究125年我一β40显示管理oleocanthal提取extravirgin橄榄油C57BL / 6野生型小鼠增强125年我一β40间隙从大脑和增加了贝% 62.0±3.0%控制老鼠为oleocanthal-treated老鼠(79.9±1.6%141年]。在进一步的研究中,同一作者确认其效果的海马微血管薄壁组织和TgSwDI老鼠,转基因模型的广告(142年]。
2014年,Brenn et al。143年)澄清SJW在积累的影响β在大脑中种代号为ABCB1的和表达。作者表明,长期管理(60 - 120天)SJW提取(最终hyperforin浓度5%)导致可溶性的显著减少β1-42(代表主要是小型低聚物和单体)以及一个β40——和一个β42艾滋病患者斑块数量和规模(代表主要是纤维和protofibrillarβ种代号为ABCB1的),而血管表达增加双转基因小鼠的大脑中。
种代号为ABCB1的的表达在BBB也是由维生素D受体(VDR)。2011年,周星驰et al。144年)表明,小鼠的生理配体VDR治疗,1α,25-dihydroxytitamin D (1,25 (OH)2D3种代号为ABCB1的地高辛的]积累较低底物。同样,一年后Durk et al。145年)证明在体外不仅如此老鼠大脑内皮细胞(RBE4)和人类(hCMEC / D3)脑微血管内皮细胞孵化,25 (OH)2D3种代号为ABCB1的显示表达式,治疗中和大脑积累的β。这些发现证实了2014年进行的另一项研究中由同一作者(146年)有两个转基因小鼠模型的广告,一个preplaque形成年龄(Tg2576)和其他在斑块形成或已形成的时候(TgCRND8)。在这项研究中,种代号为ABCB1的Durk等人表明,通过VDR激活降低可溶性表达β和减少斑块形成年轻TgCRND8老鼠,也改善条件性恐惧记忆。然而,旧的治疗TgCRND8老鼠(斑块形成后),即使能够降低可溶性β,它没有减少斑块的负担。种代号为ABCB1的研究不仅强调的作用在AD发病机制还VDR在其监管的重要性。
种代号为ABCB1的另一类化合物确定为诱导物的活动是由曼达岛等。147年],它证明了在fascalpsyn ls - 180细胞,一个marine-derived bis-indole生物碱,连同它的4种代号为ABCB1的5-difluoro,诱导一致的褶皱增加表达式。此外,这些化合物表现出抑制活动acetylcholinestease(疼痛),一种酶严格参与神经元损失AD患者观察到。
后研究卡巴拉汀的活动减少β积累显示,2016年,穆罕默德et al。148年)继续他们的工作跨越转基因AD小鼠模型APPSWE mdr1a / b基因敲除小鼠来评估卡巴拉汀活动三种代号为ABCB1的不同级别的表达式(应用程序+/凋亡+ / +、应用程序+/凋亡+ /−和应用程序+/凋亡−−/)。作者表明,卡巴拉汀治疗增加了种代号为ABCB1的表达而LRP1恰巧在孤立大脑毛细血管的应用+/凋亡+ / +和应用+/凋亡+ /−。种代号为ABCB1的有趣的是,删除显著增加实质的积累造成的β40,但不是β42相比,APP /凋亡野生型老鼠。这之间的负相关β40种代号为ABCB1的沉积和表达式表明种代号为ABCB1的重要性的保持β脑BBB的体内平衡。
我们考虑的研究总结在表1都是非常有趣的和鼓舞人心的,但我们相信,他们需要进一步调查。除了这些化合物的许多神经保护效应,种代号为ABCB1的感应,从而可能提高β间隙从大脑,从而减少广告发展的风险。为了验证这个假设,进一步的研究是必要的调查这些化合物例如对动物行为的影响和记忆。然而,这些研究表明,种代号为ABCB1的感应,是一种有前途的治疗方法的治疗和/或预防神经退行性疾病,比如广告。
6。结论
总之,它现在清楚的是,表达式/ BBB种代号为ABCB1的活动是严格相关β间隙和最终广告发展。运输管理的理解是至关重要的在我们可以确定在多大程度上可以提高操纵信号不仅药物输送到中枢神经系统,增强神经保护。虽然在动物实验中取得了可喜的成果,更好地理解到的信号级联运输可能导致更好的理解小说广告发展的病因和治疗策略。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的Ministero戴尔'Istruzione,戴尔'Universita e德拉Ricerca (MIUR),普林斯顿2015 (Prot。20152 hkf3z)和基金会del Monte e di博洛尼亚拉文纳。手稿已经被专业语言编辑修改服务(苏珊West-senior语言顾问,Arancho医生组)。