共济失调毛细血管扩张症和奈梅根断裂综合征患者氧化还原稳态选择参数的比较

摘要

该研究比较了抗氧化剂状态和主要亲脂性抗氧化患者，患有Ataxia-Telanciectasia（AT）和Nijmegen破裂综合征（NBS）。总抗氧化剂状态（TAS），总氧化剂状态（TOS），氧化应激指数（OSI）和辅酶Q10（COQ10）和维生素A和e浓度在22例患有NBS的22例患者的血浆中估算，和健康的控制。在患者，TAS（中位数261.7 μ.mol / l）统计学较低但TOS（496.8 μ.mol/L)明显高于健康组(312.7μ.mol / L和311.2μ.mol / l，resp。）。生育酚（0.8. μ.g/mL）和辅酶Q10（0.1 μ.g/mL)与对照组相比降低(1.4μ.g / ml和0.3 μ.g / mL,职责)。NBS患者的TAS水平也较低(290.3μ.MOL / L），TOS（404.8 μ.mol / l）与对照相当。我们发现在NBS患者视黄醇浓度（0.1 μ.g/mL）和辅酶Q10（0.1 μ.g/mL)明显低于健康组。我们的研究证实了AT和NBS患者氧化还原稳态的紊乱，并指出有必要将这些病例中的氧化应激诊断为潜在的疾病生物标志物。在NBS和AT中发现CoQ10浓度下降表明可能需要补充。

1.导言

Ataxia-Telanciectasia（在; OMIM＃208900）和奈梅亨破裂综合征（NBS; OMIM＃251260）属于一组遗传确定的主要免疫缺陷障碍（PID），其当然涉及DNA修复过程中的缺陷[1].AT是由atm（Ataxia-Telanciectasia突变）基因位于11Q.26的染色体上，编码同名的蛋白质。ATM蛋白的主要作用是对DNA双链断裂，氧化应激，信号转导和细胞循环控制的细胞反应的协调。该疾病的临床图像的特征是小脑退化，毛细血管疾病，免疫缺陷，癌症敏感性和辐射敏感性。实验研究提供了在细胞中存在线粒体功能障碍的直接证据。他们已经证明，与野生型细胞相比，细胞中线粒体的结构组织异常[2，3.]．

类似于AT的NB属于一组XCIND综合征。XCIND综合征以伊顿等人命名。谁发现在这些情况下发现了不同于电离（X射线）辐射，癌症敏感性，免疫缺陷，神经异常和双链DNA破裂的过敏性4]．引起NBS的突变发生在人类染色体8q21上的NBS1基因。NBS1编码R/M/N (RAD50/MRE11/NBS1)蛋白复合物的关键调节蛋白尼布林(nibrin)，它感知并介导细胞对电离辐射引起的DNA损伤的反应[5，6]。AT和NBS患者的染色体不稳定是由于对DNA双链断裂的反应缺陷所致。此外，AT和NBS患者表现出一些共同特征，如生长迟缓、过早衰老和神经退行性变。人们认为，这些症状不仅可能由染色体不稳定和异常引起nt DNA损伤反应，但也受到氧化应激和线粒体异常的影响[1，2]．

最近的研究表明，AT和NBS细胞中存在新的、替代性的ROS和氧化应激来源，包括NADPH氧化酶4、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）或聚ADP核糖聚合酶（PARP-1、PARP-2和PARP-3）[1，7- - - - - -10.]．诸如线粒体的异常结构组织，过多的线粒体ROS（MROS）生产和线粒体损伤等线粒体功能障碍也已在AT和NBS细胞中报道[1，3.，11.]．Valentin-Vega等人[11.[在细胞中显示出增加的MRO产生，这是由于线粒体中电子传输链的复合物I的活性下降。值得注意的是Weyemi等人进行的一项研究。[9强调NADPH氧化酶4(细胞中自由基的主要来源)在AT细胞中高度上调，并与较高的氧化损伤和凋亡相关。然而，到目前为止，对AT和NBS患者的氧化剂/抗氧化异常仍然知之甚少。因此，我们研究的目的是测量AT和NBS患者氧化还原稳态的选定参数。两种疾病均以xind综合征的典型症状为特征，因此，我们旨在评估总抗氧化状态(TAS)、总氧化状态(TOS)和氧化应激指数(OSI)以及最常见的亲脂抗氧化剂CoQ10的浓度，和维生素A和维生素e的研究表明，对人体抗氧化防御机制紊乱的彻底了解，可能导致新的治疗策略，在AT和NBS，类似于在其他氧化应激相关的遗传疾病。

2.材料和方法

2.1.病人

该研究包括12名白种人儿童，其平均年龄为12岁，1个月，确认突变NBS1基因平均年龄13岁7个月，确诊突变的AT患者22例(女性9例，男性13例)ATM基因．所有研究参与者都在波兰华沙儿童纪念健康研究所免疫学系的医疗护理下进行。患者根据病史和体格检查纳入研究，入组时健康状况良好(血液生化及形态学指标正常，炎症标志物阴性)。根据ESID(欧洲免疫缺陷协会)的标准，诊断基于临床症状和遗传和生化检查。参与研究的患者均未诊断出癌症、糖尿病、高血压和艾滋病毒感染。对照组分别由年龄、性别相匹配的12名和22名健康个体组成。2016年2月至2017年1月收集研究和对照组的血浆样本。

这项研究得到了波兰比亚韦斯托克医科大学生物伦理委员会的批准。所有受访者的父母都对他们的孩子参与研究给予了知情的书面同意。

２.２.血浆总抗氧化状态(TAS)、总氧化状态(TOS)和氧化应激指数(OSI)的测定

根据生产商说明，使用商业比色试剂盒(ImAnOx (TAS/TAC) Kit, Immundiagnostik, Bensheim, Germany和PerOx (TOS/TOC) Kit, Immundiagnostik, Bensheim, Germany)测定总抗氧化状态(TAS)和总氧化剂状态(TOS)。TAS的测定是基于样品中抗氧化剂与外源性过氧化氢的反应，而TOS的测定是通过过氧化物酶与样品中总脂质过氧化物的反应。用迈瑞MR-96微版阅读器(中国)在450nm波长下进行比色测定。所有检测均在重复样本中进行。为了评估氧化还原平衡失调，我们还使用了氧化应激指数(OSI)，这可能被认为是生物系统氧化应激的黄金指标。OSI按公式OSI = TOS/TAS × 100计算[12.]．

2.3。测定血浆维生素A（全转毒醇），维生素E（L-生育酚）和辅酶Q10

使用高性能液相色谱仪进行分析，耦合与配备三重四极（Shimadzu LCMS / MS-8040）的MS检测器进行。使用APCI（大气压化学离子）模式进行电离。使用Shimadzu Labsolutions LCMS软件进行数据采集和处理。

用KINETEX XB-C18 100A分析柱（50mm×3.0mm，1.7分离化合物 μ.m）。流动阶段由等级溶剂A（甲醇）0.01-2分钟，然后是等物溶剂B（甲醇-N-六烷，72：28，v/v6) 2.5分钟。流速0.4 mL/min，分析柱温度400℃。标准品和样品溶液的进样量均为10μ.L.通过注射10μ.每种固定化合物的g/mL溶液。质谱仪在正离子大气压化学电离模式下运行。APCI温度设置为350℃，离子电流为4.5 μ.A.干燥气体（N2）的流动和雾化气体的流动分别为10升/分钟，分别为3L / min。DESOLVATION LINE（DL）和热嵌段温度为230℃。

所有分析物均在MS/MS多反应监测（MRM）中检测，单位分辨率为Q1和Q3。产生正离子的MS条件如表所示1．上述上述色谱条件用于定量等离子体样品中的靶分析物。真实样本的色谱图在图中可视化1．血浆样品是根据以前发表的程序制备的[13.］．

2.4.统计分析

通过Kolmogoroff-Smirnow测试评估了所检查的可变分布。由于测试的变量与正常分布不一致，曼诺 - 惠特尼U使用测试。结果表示为中位数，最小和最大值。Spearman的方法用于评估变量之间的相关性。在计算中，相关性水平 被接受为统计学意义，授权拒绝个人零假设。使用Windows的PC的Proistma统计软件的POLISH版本处理数据。

3.结果

我们的研究表明，在AT患者中，血浆TAS水平在统计学上较低( )，血浆TOS显著升高( )，与对照组相比。与TOS相似，AT患者的OSI升高( )(图2）.

与对照组相比，AT患者的生育酚血浆浓度显著降低( ）.与健康对照组相比，AT患者血浆中内源性自由基清除剂辅酶Q10的浓度有统计学差异( ）.两组血浆视黄醇浓度没有显着差异（ )(图2）.

与AT组类似，与对照组相比，NBS患者显示统计上降低的血浆TAS水平（ ）.与AT的相反，与健康对照相比，NBS中的血浆TO没有显着差异（ ）.与AT相似，OSI值高于对照组( )(图3.）.

我们证明，与对照组相比，NBS患者的维生素A前体-胡萝卜素浓度显著升高( ）.NBS患者与健康对照组CoQ10浓度的差异表明，NBS患者CoQ10浓度明显较低( ）.对照组和NBS患者血浆维生素E浓度相似( )(图3.）.

值得注意的是，我们没有观察到患者和NBS的患者评估参数之间的统计上显着差异（表2）.此外，我们没有发现研究组和对照组之间的氧化应激评估指标有显著相关性。

4。讨论

这项研究比较了AT和NBS疾病患者的氧化还原平衡以及主要亲脂性抗氧化剂。我们已经表明AT和NBS与氧化还原稳态受损相关，包括亲脂性自由基清除剂（如辅酶Q10和α-生育酚）的紊乱（图4）.

我们旨在通过测量血浆TAS和TOS来研究氧化剂/抗氧化剂状态，这可以在生物系统中提供氧化还原稳态的系统性反射。在AT和NBS患者中显着降低了TA的浓度，这表明由反应性氧物质（ROS）的过生产或增强活性产生的保护性抗氧化系统的耗尽或低效率。据信，氧化应激在许多全身性并发症的发展中起关键作用，包括生长迟发，内分泌异常，神经变性和过早衰老以及免疫缺陷[14.- - - - - -16.]，这是AT和NBS疾病的主要表型标志[1]．我们的研究没有直接证明AT和NBS患者的氧化应激，因为有必要测量氧化修饰产物。然而，我们发现在AT组(TAS，↑OSI，↑TOS)和NBS组(TAS，↑OSI)中存在细胞氧化还原异常，这可能构成氧化应激发展的基础，导致DNA突变、蛋白质氧化和脂质过氧化。我们想强调的是，当我们比较AT和NBS时，我们没有发现研究的氧化还原平衡参数之间有显著差异。缺乏相关性可能表明氧化还原失衡在AT和NBS疾病中的相似性，尽管这些变化在AT患者中往往更为严重。然而，我们仅在AT患者中记录到TOS水平显著升高，因此，TOS可能是AT和NBS疾病的微妙区分。

文献中有一种关于神经变性疾病（如Alzheimer或帕金森病（PD）的增强氧化应激（PD）[17.，18.]．临床研究已经证实PD患者的氧化状态增加和类似的氧化状态降低[19.- - - - - -21.]．很可能在AT和NBS过程中发生类似的变化。然而，可用文献包含有关这些病例中的有关氧化应激/氧化还原干扰的有限数据[1]．Additionally, it should be noted that the measurement of plasma TAS and TOS provides information about antioxidant properties conditioned primarily by low molecular weight (LWMA) hydrophilic antioxidants (e.g., uric acid (UA) and ascorbic acid (AA) as well as thiol groups), but not lipophilic antioxidants [22.]．考虑到这一点，我们还决定测量主要亲脂自由基清除剂(CoQ10、维生素A和E)的水平。

我们的研究证实AT和NBS中辅酶Q10浓度降低。辅酶Q10（也称为泛醌）是一种脂溶性苯醌，是线粒体呼吸链合成三磷酸腺苷（ATP）的关键成分[23.]．已经证明，人体中的大多数CQ10内源性生产;25％的商店是从膳食摄入中获得的[24.]．辅酶Q10缺乏症不仅在异常的呼吸链功能中，细胞能量产生不足，产生自由基的产生增加，以及线粒体的降解也会影响免疫系统[25.]．文献报道表明，补充CoQ10可以改善艾滋病患者的CD4 T细胞计数以及疱疹和HPV感染的结果。此外，白细胞活性受到适当的CoQ10活性的制约[25.]．CoQ10缺乏可能导致在疾病过程中线粒体功能异常，如艾滋病、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症[26.，27.]．在AT和NBS细胞中观察到类似的紊乱，这可能表明CoQ10潜在参与这些疾病的发病机制[1]考虑到辅酶Q10在神经退行性变过程中的保护作用及其在免疫系统中的作用，AT和NBS患者辅酶Q10浓度的降低表明需要监测其浓度和可能的补充。在这个阶段，我们无法回答在At中观察到的临床症状，如小脑变性、免疫缺陷、癌症易感性和辐射敏感性，在多大程度上是由我们研究中观察到的氧化应激障碍引起的问题。这些干扰是主要的还是次要的？然而，他们不可否认地证实辅酶Q10参与了观察到的变化的病理机制。还应强调的是，罕见的常染色体隐性遗传疾病，即辅酶Q10缺乏症（CABC1；辅酶Q2；辅酶Q9；PDSS1；PDSS2基因突变），经常与癫痫发作、认知能力下降、锥体束征、肌病和突出的小脑共济失调有关[28.，29.]．其中一些症状发生在AT和NBS中。此外，很可能在AT和NBS患者中，COQ10水平的降低可能与DNA修复机制受损，类似于Xeroderma Pigmentosum（XP），Cockayne综合征（CS），Fanconi贫血（FA），哈钦森 - 吉尔福德综合征（HGS）[1]．

在饮食障碍，尼古丁成瘾，慢性疾病等各种条件下已经证明了脂溶性抗氧化剂的不足。抗氧化维生素和微量元素有助于维持有效的免疫反应[30.- - - - - -33.]．少数常染色体隐性ataxias的治疗方法：维生素E治疗与维生素E缺乏（AVED），ChenodeOxycholic酸，用于脑赤瘤症，CoQ10的CoQ10缺乏，以及用于Refsum疾病的植物酸的饮食限制。Idebenone可能会改善Friedreich Ataxia（FRDA）的心脏和神经系统表现。遗传和遗传性Ataxias没有其他特定治疗方法[34.]．遗憾的是，目前对于AT和NBS患者没有足够有效的因果疗法。我们的结果表明需要在AT和NBS治疗中引入CoQ10和生育酚，考虑到它们的血浆水平。

α-生育酚主要抑制新的自由基的产生，因此可能有助于预防或延迟与反应性氧物种分子相关的慢性疾病[35.]．在AT中的维生素E浓度降低可能导致身体的抗氧化活性和抗炎以及细胞介导和体液免疫功能下降。在某些情况下，我们发现CoQ10和维生素E的浓度降低，增强了氧化还原平衡中的干扰，并可能增加ROS生产，受损线粒体DNA（MDNA）的积累和渐进式呼吸链功能障碍。在可用文献中发现的少数实验研究报告，氧化还原过程中的干扰也发生在NBS中[1]。我们对NBS病例的研究表明，一方面TAS降低，OSI增强，另一方面辅酶Q10浓度降低，维生素a浓度升高。尽管由于缺乏可比性研究，在研究进展的现阶段难以解释获得的结果，但我们希望强调我们没有发现AT和NBS之间的测试参数存在任何差异。

迄今为止，只有少数研究评估了AT和NBS患者的抗氧化防御[1，36.]．在关于这一主题的第一批报告中，Reichenbach等人显示AT患者的总抗氧化能力、维生素a和维生素E水平下降。与我们的研究相反，AT中的CoQ10水平并没有显著降低[37.]．在我们对AT患者的研究中，我们发现不仅CoQ10水平显著降低，而且α.-Tocophherol。然而，视黄醇浓度与Da Silva等人的研究一致，与对照组相似[38.]．上述的差异可能是由于研究小组的规模和研究方法的不同造成的。在这一点上，需要强调的是，我们的研究是第一个参与At和NBS患者最大群体的研究。

总之，我们发现AT和NBS患者血浆TAS水平显著降低，氧化应激指数升高。似乎机体抗氧化防御机制的紊乱可能导致氧化损伤和细胞氧化还原稳态的改变，从而影响AT和NBS表型的临床表现。AT和NBS患者的氧化还原失衡似乎存在相当的水平。然而，总氧化状态(TOS)的显著增加仅在AT患者中被证实，在这些患者中，血浆TOS可能是AT和NBS疾病的一个微妙的区别特征。我们正在考虑的理论是，抗氧化剂补充生育酚和CoQ10可能是提高AT和NBS疾病治疗效果和改善患者临床状态的因素之一。需要对AT和NBS中的CoQ10进行进一步的研究，以便不仅评估其在血液中的浓度，而且评估其在选定组织中的浓度，并评估与疾病持续时间相关的动态变化。CoQ10缺陷和导致CoQ10缺陷的突变的发生之间可能存在联系的问题仍然是开放的。

在分析我们研究的结果时，必须牢记其限制。我们仅评估了AT和NBs患者的氧化还原平衡的选定参数，因此其他标志物的测定可能导致其他结论和临床应用。此外，由于某种原因，血氧胁迫生物标志物不能进行机械主义信息。首先，血液和各自的研究中的组织不共享常见的氧化还原成分和/或途径（例如，红细胞和血浆中缺乏线粒体）。其次，血浆和血细胞都可以自主地产生大量的ROS [15.，16.]然而，还应该强调的是，我们的研究的最大优点是，与以前发表的著作相比，研究组中的患者数量非常多。我们的研究也可能为临床医生提供一个新的实践方面。

5。结论

（1）我们的研究证实了redox稳态在AT和Nbs患者中的干扰，表明需要在这些病例中诊断氧化应激作为潜在的疾病生物标志物。（2）在NBS中发现统计学上显着降低的辅酶Q10浓度，并且表示需要补充旨在旨在弥补这些个体诊断的缺陷的补充。

缩写

APCI：	大气压化学电离
在：	Ataxia-telangiectasia
ATM机:	Ataxia-Telanciectasia突变
COQ10：	辅酶Q10
ESID:	欧洲免疫缺陷学会
LWMA：	低分子量亲水性抗氧化剂
MRM：	MS/MS多反应监测
NBS：	Nijmegen破损综合征
osi：	氧化应激指数
PARP：	聚（ADP-核糖）聚合酶
PID:	原发性免疫缺陷疾病
ROS：	活性氧
助教:	总抗氧化状态
TOS：	总氧化剂状态
Xcind综合症：	对电离（X射线）辐射，癌症易感性，免疫缺陷，神经异常和双链DNA断裂的过敏性。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Barbara Pietrucha, Edyta Heropolitanska-Pliszka和Mateusz Maciejczyk有同样的参与。

致谢

比亚韦斯托克医科大学的第143-26591L号和N/ST/ZB/16/001/1126号批文支持了这项调查。

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