哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),一个进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,发挥了重要作用,整合细胞和环境因素对调节细胞代谢、生长、增殖,生存和体内平衡。mTOR的不同角色确定了基因转录、蛋白质合成、组织再生和修复、氧化应激、免疫、衰老和细胞死亡,包括自噬和凋亡(图1(a))。过去十年新兴证据表明,管制mTOR信号已经涉及到许多人类的疾病,包括癌症、肥胖、糖尿病并发症、肺动脉高血压、心血管疾病、神经退化(图1(b))。此外,氧化应激也被病因涉及这各种各样的疾病过程和状态。值得注意的是,mTOR通路被激活在各种细胞过程包括肿瘤形成和血管生成,胰岛素抵抗,脂肪形成,早期激活。根据其病理生理重要性,mTOR信号通路已经吸引了广泛的科学和临床利益作为一个潜在的治疗目标与氧化应激相关治疗各种疾病,衰老,增生性疾病、代谢异常。这种特殊的焦点问题是推进我们的理解mTOR信号通路的代谢、心血管疾病以及癌症和老化,这可能是小说发展的关键治疗许多人类疾病的治疗策略。国际公认的专家强调mTOR信号的不同的角色在心血管和代谢疾病以及癌症的演讲来丰富我们的知识在新兴mTOR的治疗应用。
急性心肌梗死(AMI)是全世界范围内导致死亡的主要原因。再灌注冠状流的义务恢复缺血心肌;然而,它可能导致矛盾的心肌细胞功能障碍,这被称为“再灌注损伤。“仍然没有有效的治疗预防心肌再灌注损伤。使用左冠状动脉闭塞模型C57小鼠,s m . Filippone等人发现雷帕霉素政府在再灌注减弱心肌梗死的发病。雷帕霉素改善mi / R(心肌缺血/再灌注)心功能降低氧化应激和心肌细胞凋亡。考虑再灌注损伤的重要作用打捞激酶(风险)通路(特别是AKT ERK1/2),他们进一步阐明雷帕霉素的影响mTOR复合物(mTORC1和mTORC2)和MAP激酶(ERK和p38)信号通路。本研究证实,再灌注疗法与雷帕霉素对MI / R损伤的保护心脏的选择性激活mTORC2(感应的一种蛋白激酶的磷酸化S473)和同时抑制ERK mTORC1(磷酸化的衰减核糖体蛋白S6)和p38。
动脉粥样硬化斑块不稳定和断裂的主要原因是急性心肌梗塞和中风。血管平滑肌细胞(VSMC)是导致动脉粥样硬化斑块进展的主要因素和脆弱性。自噬纤维帽的VSMC的失衡可能会导致斑块不稳定。mTOR是一个关键调节器的自噬可能参与动脉粥样硬化斑块的发展。使用小鼠动脉粥样硬化模型,z罗等人发现,慢性低剂量治疗16周(50毫克/公斤/天)雷帕霉素(一个特定mTOR抑制剂)减轻动脉粥样硬化进展,促进VSMC的适度诱导自噬菌斑稳定。他们表明,温和低剂量雷帕霉素诱导自噬能够减弱VSMCs衰老。由雷帕霉素抑制mTORC1压抑ULK1导致的形成一个活跃的ATG1-ATG13-ATG17自噬的复杂和刺激。p53家庭扮演一个关键的角色在细胞衰老和抑制这种途径阻止动脉粥样硬化的发展,有效地抑制促炎细胞因子,以及细胞衰老。在这项研究中,他们也表现出,mTORC1失活与雷帕霉素抑制VSMCs衰老,抑制p53的表达。因此,rapamycin-induced血管细胞自噬可能为动脉粥样硬化的临床治疗提供新的见解。
Sonodynamic疗法(SDT),一种新颖的非侵入性的方法,表现出有利于动脉粥样硬化的影响诱导自噬和凋亡的巨噬细胞与稳定动脉粥样硬化斑块。y江等人调查是否hydroxysafflor黄色的组合(亲水部分的红花植物)和超声(HSYA-SDT)可以诱导自噬在THP-1巨噬细胞和抑制炎症。他们表明,自噬被人类THP-1 HSYA-SDT诱导与抑制巨噬细胞炎症因子。根据他们的研究结果,他们建议HSYA-SDT诱发自噬通过PI3K / AKT响应/ mTOR信号通路,抑制炎症THP-1巨噬细胞的活性氧。
持久hyperactivation mTOR的参与各种代谢紊乱,包括肥胖、2型糖尿病和代谢综合征。糖尿病患者更倾向于心血管疾病与预后差相关,而其非糖尿病患者。雷帕霉素治疗糖尿病小鼠的有益作用是有据可查的。雷帕霉素改善代谢状态通过调节葡萄糖代谢蛋白质和防止2型糖尿病小鼠的心脏功能障碍衰减氧化应激和调节抗氧化和收缩蛋白。雷帕霉素也保护糖尿病心脏再灌注损伤通过STAT3信号。与雷帕霉素抑制mTORC1减少身体的脂肪和肌肉在男性Zucker肥胖(佐薇)老鼠。雷帕霉素治疗12周也增加心脏中介的表达复杂13 (MED13),改善全身的新陈代谢。在这个特殊的问题,运气等人首次显示,长时间用雷帕霉素治疗调节几个心脏内的蛋白质不同健康Zucker糖尿病Zucker肥胖瘦老鼠和老鼠。他们表明,雷帕霉素治疗导致健康的心脏纤维化增加Zucker瘦老鼠,而雷帕霉素抑制Zucker肥胖大鼠心肌纤维化的不同调节一种蛋白激酶的磷酸化和antifibrotic细胞因子在健康和肥胖的老鼠。此外,雷帕霉素治疗6周改善许多心脏参数在健康和肥胖/糖尿病大鼠。 However, continuation of the treatment for another six weeks reversed these cardiac functional improvements in Zucker obese rats. Interestingly, they reported that long term treatment with rapamycin enhances the fasting glucose level in Zucker obese rats with activation of nonoxidative glucose pathways (NOGPs), particularly the advanced glycation end products (AGE) pathway. Understanding the differential effects of rapamycin on cardiac tissues in diabetic rats compared to healthy subjects is an imperative aspect to ensure the efficient application of this drug for cardioprotection in patients with preexisting diabetes.
x汉等人研究了阿卡波糖的作用,口服降糖药物,和糖尿病伤口愈合,血管生成,和内皮细胞前体(EPC)障碍,专注于一种蛋白激酶/以挪士(内皮一氧化氮合酶)信号通路。作者认为,阿卡波糖对伤口愈合diabetes-induced有有益的影响和血管生成通过提高EPC函数,使用db / db 2型糖尿病小鼠动物模型的在体外功能分析与分离骨髓内皮祖细胞(BM-EPCs)。他们表现出增强的一种蛋白激酶和以挪士激活在培养BM-EPCs acarbose-treated db / db老鼠,一起增加一氧化氮产量。此外,一种蛋白激酶抑制能够废除的有益作用阿卡波糖高葡萄糖诱导EPC功能障碍在体外,这是伴随着以挪士激活降低。总的来说,作者得出结论:阿卡波糖治疗可以逆转糖尿病引起的伤口愈合障碍,血管生成,EPC函数通过激活以挪士/ AKT信号通路。
最后,综述了d .赵和同事讨论了氧化应激的作用和mTOR信号在心肌缺血/再灌注损伤(MI / R)在糖尿病。他们总结糖尿病心脏损伤的潜在机制受到MI / R损伤,包括prosurvival通路激活受损、过度内质网(ER)压力,增加基底氧化状态和减少抗氧化防御系统,自噬和线粒体受损质量控制和mTOR overactivation。作者描述了有争议的数据对于心血管或cardiotoxic角色mTOR信号的MI / R损伤和氧化应激的复杂的相互作用。最后,潜在的治疗策略对心脏损伤在糖尿病患者进行了讨论,包括降血糖药的使用二甲双胍和新发现的自由基拾荒者Sirt1 CTRP9,这可能会被视为有前途的药物代谢疾病靶向治疗基因保护糖尿病心脏MI / R损伤。
mTOR的异常激活信号参与一些癌症特征,表明mTOR作为癌症治疗的一个有吸引力的目标。评论文章中f . Palavra et al .,作者描述的最新进展和挑战mTOR使用治疗结节性硬化症(TSC)复杂的患者,一种常染色体显性遗传疾病与TSC1和TSC2基因突变有关,导致overactivation mTOR的信号通路。TSC是细胞分化和增殖的疾病,表现为良性的存在和非侵入性肿瘤病变(称为错构瘤)会影响多个器官系统,如大脑、肾、皮肤、心脏、肺、肝脏。作者首先总结了临床诊断标准TSC和分子上游和下游介质mTOR-TSC监管;之后,他们重新审视mTOR的药理方面(也称为西罗莫司,雷帕霉素及其类似物everolimus temsirolimus,和ridaforolimus),专注于临床试验导致TSC-related条件的批准。最后,作者揭露了当前的挑战和未来方向TSC治疗,包括使用第二代mTOR的可能性(称为mTOR激酶抑制剂或TORKinibs),使抑制mTORC1和mTORC2,从而打开新的窗户更好的对待TSC和相关条件的机会。
审查手稿的a·c·德梅洛等人介绍了最近的进展关于mTOR通路抑制剂治疗妇科恶性肿瘤,包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌。当前可用的抗肿瘤药物的疗效仍然是有限的,先进的妇科癌症的预后仍然贫穷。因此,治疗妇科恶性肿瘤的更有效的方法是迫切需要的。在这方面,PI3K-AKT-mTOR-mediated信号是一种最有前途的治疗靶点的妇科癌症,因为异常PI3K-dependent信号通常发生在各种类型的癌症,包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌。最初,作者总结了临床特点,参与PI3K-AKT-mTOR-mediated信号,并使用mTOR临床试验的最新进展途径抑制剂在子宫内膜癌,宫颈癌,卵巢癌,分别。接下来,他们说明mTOR的影响在两个的情况下与其他细胞毒性药物单药治疗和联合治疗对妇科癌症。然后,他们得出的结论是,更密集的探索PI3K-AKT-mTOR-targeted药物可以克服先进或复发应进行妇科癌症。
的评论文章,美国西班牙et al .,癌症治疗的机制抵抗mTORC1抑制剂被重新审视,包括mTOR突变的存在,替代增殖信号通路的激活mTORC1抑制后,瘤内异质性的mTORC1活动。解剖与这些条件相关联的分子机制,包括主要的突变已经确定,即美联储的域(mTOR FKBP-rapamycin绑定域),这些阻碍的抗癌疗效rapalogs通过阻断绑定rapamycin-FKBP12 mTOR,以及突变促进hyperactivation mTOR抵抗ATP-competitive mTOR。此外,作者讨论了替代扩散途径,描述,如overactivation PI3K / AKT和RAS /皇家空军/ MEK / MAPK,次要mTORC1抑制后负面反馈循环的抑制。最后,关键要素贡献瘤内异质性,包括基因和功能异质性,以及肿瘤组织缺氧和pH值的环境,进行了讨论。得出的结论是,这些机制,特别是肿瘤异质性,开发新的抗癌治疗方法时应考虑针对mTOR。
紫外线辐射是最环保皮肤侵略者,引起皮肤疾病如红斑或晒伤、皮肤过早老化和皮肤癌。UVB-induced皮肤损伤是由DNA损伤引起的,细胞凋亡,ER应激,激活的关键信号通路(如家庭和AMPK MAPK)。UVB报道增加mTOR的磷酸化底物4 e - bp1和p70 S6激酶在表皮角化细胞。表皮角化细胞,主要组件,UVB诱导皮肤损伤的主要目标。美国许等人发现人类角化细胞的敏感性细胞系HaCaT和人类表皮角化细胞(HEKs)四种不同抑制剂mTOR的雷帕霉素,everolimus,托林1,或者pp242。他们对那些mTOR称角化细胞敏感,但mTOR下游信号的规定是不同的。只在HaCaT雷帕霉素诱发自噬细胞在四个mTOR测试。因此,他们表示,抑制mTOR在角化细胞不能总是诱导自噬。此外,他们表现出mTOR信号UVB不敏感,但对UVA辐射敏感。雷帕霉素引起的抑制mTOR、everolimus或pp242不影响UVB-stimulated角质细胞的一系列生物事件,ER的差别,包括对这些分子伴侣蛋白毕普和ER跨膜蛋白活跃,激活DNA损伤标记的组蛋白H2A,应激活化蛋白激酶SAPK /物,和凋亡分子半胱天冬酶3和PARP的乳沟。 Accordingly they suggested that mTOR signaling does not play a crucial role in the complex cellular responses in keratinocytes with ultraviolet damage.
确认
我们要感谢所有代码开发者和评审者这个特殊问题的参与。总体而言,一些新发现在这个特殊的问题,进一步提出先进知识mTOR信号发展的关键作用的有效和安全的治疗策略越来越流行的多个病理障碍。我们希望这个特殊问题的读者会欣赏新的mTOR-targeted治疗策略的发展应对各种人类疾病的发病机制。
Anindita Das
弗拉维奥里斯
Yasuhiro Maejima
Zhiyou蔡
6月任