文摘
先进的妇科癌症的治疗仍然是在大多数情况下缓和。虽然全身治疗已经进入靶向药物的时代当前治疗的抗肿瘤功效仍有限。在这种情况下是一个伟大的需要更积极的治疗和合理设计的靶向治疗。PI3K / AKT / mTOR是哺乳动物细胞的信号通路协调重要的细胞活动。生存的重要功能,增长,恶性肿瘤细胞扩散和在过去二十年的重要研究对象。mTOR通路出现在癌症作为一个有吸引力的治疗目标,因为它是许多增长刺激和收敛点,通过其下游底物,控制细胞过程导致癌症的启动和维护。异常PI3K-dependent信号经常发生在一个广泛的肿瘤类型,包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌。本研究回顾了现有的证据有关的潜在影响一些mTOR通路抑制剂治疗妇科癌症。一些先进的医疗管理近年来发生在治疗晚期或复发的妇科恶性肿瘤,和预后仍然很差。合理设计分子靶向治疗在此设置是一个新兴而重要的选择; then more investigation in PI3K/AKT/mTOR pathway-targeted therapies is warranted.
1。介绍
先进的妇科癌症的治疗仍缓和在大多数情况下,绝大多数的患者最终会死亡。虽然全身治疗已经进入靶向药物的时代当前治疗的抗肿瘤功效仍有限,最有可能因为癌症克隆的高度异质性和手机信号的复杂性(1]。在这种情况下是一个伟大的需要更积极的治疗和合理设计靶向治疗(2]。
PI3K / AKT / mTOR是哺乳动物细胞的信号通路协调重要的细胞活动(2]。生存的重要功能,增长,恶性肿瘤细胞扩散和对象的重要研究在过去的二十年3- - - - - -5]。哺乳动物雷帕霉素靶的管制(mTOR)和其他蛋白质的途径出现在许多实体肿瘤和肿瘤细胞比正常细胞(mTOR敏感性6]。途径激活机制包括肿瘤抑制的损失PTEN(磷酸酶和tensin同族体)函数,放大或突变PI3K(磷酸肌醇3-kinase)、放大或突变一种蛋白激酶(蛋白激酶B),激活生长因子受体,和接触致癌物质7,8]。
mTOR通路出现在癌症作为一个有吸引力的治疗目标,因为它是许多增长刺激和收敛点,通过其下游底物,控制细胞过程导致癌症的启动和维护(8]。异常PI3K-dependent信号经常发生在一个广泛的肿瘤类型,包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌(2,9]。
2。子宫内膜癌
子宫内膜癌(EC)是最常见的和死亡的第二个原因妇科癌症在美国,预计超过60.000新病例和10.000人死亡(2016年10]。不幸的是,数据从2013年(11]表明,电子商务研究收到的资金远低于卵巢癌(17.8美元和1.008亿美元,分别地)这不平的资金少翻译近四倍EC与卵巢癌研究项目(488年和1785年,分别地。)12]。
EC最初的方法是手术分期和子宫切除术+ salpingoforectomy,有或没有淋巴结评估。辅助治疗是基于风险因素(菲戈阶段、组织学、品位等)和现在病人正在接受更多的全身治疗的前期,即使在早期阶段疾病(13,14]。对于那些晚期和复发性疾病,治疗方案更有限,与铂盐和紫杉烷的偶极子一线治疗,没有未来的治疗的标准方法。
从历史上看,电子商务分为I型和II型(主要是endometrioid组织学)(nonendometrioid)癌但这种分类并不考虑肿瘤的分子概要文件(15]。在过去的十年中更多的关注已经给分子途径,像许多其他类型的癌症靶向治疗成为治疗的一个很好的选择。在EC, TCGA项目(16](主要是endometrioid和浆液性组织学)四个EC的分子子组被认为:POLE-ultramutated, MSI-hypermutated,拷贝数高(serous-like)和拷贝数低,每个小组展示不同的改变的分子途径。
PI3K / AKT / mTOR是最重要的改变通路在EC和似乎港改变所有实体肿瘤中最高的。Oza et al。17)报道,这个途径可以目标mTOR抑制剂(temsirolimus)和它成为电子商务的一个里程碑。以来,许多试验发表针对mTOR / PI3K / AKT通路与承诺的结果。
2.1。PI3K / AKT / mTOR通路和子宫内膜癌
TCGA报道2013年欧共体的分子概要文件(16]。它收集的数据从373年endometrioid和浆液腺癌患者(透明细胞并不代表)。基因组、转录组和蛋白质组分析是使用数组和sequencing-based技术和四个主要分子资料发现:极(ultramutated), MSI (hypermutated),拷贝数低(CNL endometrioid)和拷贝数高(CNH serous-like),与不同的结果在无进展生存(PFS) (CNH子组最高,极贫困的结果,分别地。,(])。一般来说,电子商务改变了PI3KCA,PIK3R1,AKT1,和PTEN约为59.7%,33%,3.2%,和66%的情况下,分别。亚组分析分离时,杆率最高PTEN,PI3KCA,和PIK3R1分别改变:94%,71%,和65%。另一方面,CNH /放大,不同类型的突变P53在欧共体的92%(最改变PI3K47%,PTEN11%)。此外,CNH显示HER2放大EC的25%。
2.2。与PI3K / AKT / mTOR疗法
有许多药物被测试在每个通路的一部分:抑制PI3K, mTOR, AKT,双PI3K / mTOR和PI3K / AKT抑制剂。到目前为止最测试药物阻断mTOR的活动。Oza et al。17)展示出了有前景的结果与temsirolimus 54复发或转移性EC患者没有()或之前()的治疗。Chemotherapy-naive患者14%的反应率(RR),比较在放疗组的4%。随机二期最近的一项研究相比单ridaforolimus黄体酮或调查员选择化疗患者130年先进的电子商务和系统性治疗前(18]。病人ridaforolimus手臂PFS较高(3.6×1.9个月,)和更稳定的疾病(SD)(分别为35%和27%,),但也更3/4级不良事件如腹泻(11.1%比1.5%),高血糖(19%比0%),贫血(12.7%比4.6%)。其他试验测试mTOR结合这些试验显示日期和温和的活动与整体反应率(ORR)从4到24%不等(较高的响应对于那些chemotherapy-naive)和长期SD (19- - - - - -23]。毒性和最可控的报道事件被血液,新陈代谢,宪法和胃肠道。PI3K和AKT抑制剂也被研究。Pilaralisib [24PI3K抑制剂),显示最小功效EC复发病人系统性疗法之前,RR 6%和37.3%的SD, AKT抑制剂mk - 2206 (25]显示最小活动RR为5.5%和33% SD前36个患者系统性治疗复发性EC 3/4级不良事件率高(58%)。
新兴策略试图结合药物行动为了克服阻力的不同方式和一些研究显示这种策略的可行性。第二阶段试验(26),患者随机temsirolimus之间有或没有醋酸甲地孕酮与三苯氧胺交替。本研究报告没有改善疗效和不幸的是封闭的静脉血栓形成的早期由于过剩。有前途的临床活动被视为结合everolimus +阿那曲唑。Slomovitz et al。27]显示32%的奥尔系统性疗法治疗前患者使用这种组合,和反应更高的女性服用二甲双胍的糖尿病(或55%)。基于这些惊人的结果与三联体的养生法,作者计划另一个第二阶段试验,将结果ASCO 201628]。患者everolimus的结合、阿那曲唑、二甲双胍的奥尔29%,60%有临床受益率(完全缓解(CR) +局部反应(PR) + SD]。抗血管新生药物还显示活跃在电子商务(主要是贝伐单抗)和研究这些药物结合mTOR的设计和测试。阿尔瓦雷斯et al。29日)报道,在电子商务这个组合预处理或者25%,但随着高毒性(39%的患者停止治疗毒性)。爱因斯坦et al。30.]报道这种组合在EC预处理的结果,不幸的是,这项研究不符合指定的疗效标准。他们报道的公关和SD在20%和48%的患者在6个月,分别。
最近,Aghajanian et al。31日)提出了一种随机二期试验,比较与temsirolimus或卡铂和紫杉醇贝伐单抗或卡铂+ ixabepilone和贝伐单抗的历史控制臂高格209(卡铂和紫杉醇的手臂)。这项研究显示提高总生存期(OS)的抗血管新生疗法时添加到卡铂和紫杉醇骨干,但不幸的是temsirolimus没有改善的结果相比,历史上的控制杆。
根据一些研究表明阻断mTOR / PI3K / AKT通路可能干扰,导致DNA修复机制的缺陷32),出现了像同源重组,感兴趣这些通路抑制剂结合PARP抑制剂(33]。在细胞DNA双链断裂,PTEN可能dysfunct同源重组修复损失,“模仿”BRCA1/2突变。结合PI3K / AKT / mTOR和PARP抑制剂可以概括合成杀伤力卵巢癌患者中观察到BRCA种系突变olaparib对待。收集PI3K的高速率变化和PTEN损失在EC,似乎这是一个有前途的战略在这个瘤。最近的一个案例(34)显示的活动olaparib转移性子宫内膜癌患者,BRCA -铂化合物大量使用多个行,紫杉烷和阿霉素。这个病人显示公关在肝、肺、脑损伤。
最新进展在肿瘤免疫介质带来很多希望更好、更有效的药物来治疗癌症。这一事实并不是不同的妇科癌症。一些证据显示的重要性,出现mTOR优化免疫反应。它有一个树突细胞和抗原呈递作用促进CD86的表达(刺激性分子)和减少PDL1 T细胞(抑制分子)。基于这一事实,一些第一阶段研究评估与治疗性疫苗mTOR的作用(NCT01522820)。
3所示。子宫颈癌
宫颈癌(CC)是一个公共卫生问题,代表第四个最常见的癌症诊断和第七总体而言,2012年估计有528000新病例在世界各地(35]。全世界估计有266000人死于CC 2012年,占所有女性癌症死亡的7.5%,这个数字预计将增加到410000年的2030 (36]。每年,大约有200000名妇女死于这种疾病。发展中国家占大约76 CC病例的85% (36]。
几乎所有的CCs(超过99%)是由高危人乳头瘤病毒(HPV)引起的(37]。HPV E7癌蛋白对CC致癌作用至关重要。CC表明样品中演示的一种蛋白激酶磷酸化PI3K / AKT通路的组成性激活患者(38]。此外,mTOR块4 e-bp1-protein磷酸化和E7蛋白水平显著降低体外模型,导致在G1期细胞的积累,从而诱导细胞凋亡(39]。此外,它建立了辐射激活PI3K / AKT通路和mTOR变得敏感肿瘤内皮细胞对顺铂和放射治疗效果(40]。
评估局部晚期CC,德梅洛et al。41)最近出版的第一阶段试验的结果结合everolimus标准治疗。在一个3 + 3设计试验旨在治疗剂量水平的口服剂量的患者至少3 everolimus(2.5、5、10毫克/天),顺铂,交付和放疗在CC患者9周的时间间隔,IIB阶段,iii a,或希望。患者接受everolimus从7天到近距离放射疗法的最后一天。主要目标是评估安全、毒性和最大耐受剂量(MTD)的everolimus与顺铂和放射治疗。药代动力学(PK)分析了参数和响应率作为次要目标。13个病人登记,6为2.5毫克,3在5毫克,4 everolimus 10毫克。4名患者没有完成计划的时间表,1 2.5毫克了4级急性肾功能衰竭解释为剂量限制性毒性(DLT)在10毫克,3:1疾病进展和2 DLT, 1年级3皮疹和1 4级中性粒细胞减少。PK结果表现为剂量依赖性增加AUC Cmax。反应评估完成12周结束后治疗和12例可评价的反应。11的12可评价的患者(91.6%)有经验的CR和1(8.4%)经验丰富的公关,或者年底100%的治疗根据RECIST 1.1。 Using the metabolic response assessment (PET/CT), 9 (75%) patients had CR and 3 (25%) had PR.
在不同的场景转移患者,持续或复发性疾病,非随机1期临床试验(42评估74年妇科和乳房恶性肿瘤患者与脂质体阿霉素治疗,贝伐单抗,temsirolimus。13包括CC患者和10鳞状细胞癌。主要终点是建立MTD和描述dlt抗肿瘤疗效的初步评估二次端点。所有74名患者包括大量使用中位数为4之前的化疗。两个集团的公关CC鳞状细胞癌患者(治疗剂量水平6:贝伐单抗15毫克/公斤IV第一天,脂质体阿霉素30毫克/ m2第四天1,temsirolimus 25毫克1,第四天8,15)被检测到。研究MTD达到6级。推荐剂量(RD)第二阶段试验是贝伐单抗在第一天15毫克/公斤,脂质体阿霉素的20 - 30毫克/米2第一天,temsirolimus 25毫克的第四天1、8、15。这个严重的或者经过不同人口20.3%。所有74名(100%)患者至少1不良事件,大多是可逆的1级或2级,可能是药物相关。治疗组合相对安全,耐受性良好。在15反应(CR + PR),PIK3CA和PTEN状态是已知的在9(60%)和5(33.3%),分别为。4个(44.4%)的9反应者为谁PI3KCA突变状态被认为是积极的和3(60%)5反应者为谁PTEN地位是已知的被发现PTEN的损失。
Piha-Paul et al。43)评估在第一阶段试验中41晚期妇科恶性肿瘤患者接受贝伐单抗和temsirolimus。六个CC包括患者和鳞状细胞癌4例。主要终点是建立MTD和dlt特征;抗肿瘤疗效的初步评估是次要的端点。所有41例严重使用中等数量的前4行化疗。在所有患者中,20%有SD持续超过6个月。分析突变状态PTEN、PI3K、拉,和英国皇家空军并不是在所有包括患者执行。2病人PRs,突变状态并不是做在一个和其他病人有负面状态突变PI3K,RAS,和英国皇家空军。五个反应者为谁PTEN地位是已知的被发现PTEN的损失。最高剂量升级了(剂量水平13:贝伐单抗15毫克/公斤四世在第一天和temsirolimus 25毫克/公斤的第四天1,8日和15)MTD并没有达成。所有41名患者至少有一个可能是药物相关的不良事件。这些事件大多是1级或2级和可逆的;71%的患者没有治疗相关的毒性大于2级。
在一个非随机2期临床试验修补等。44评估患者38 CC。主要终点是客观RR由RECIST 1.1版。一线化疗之前被允许转移或复发性疾病。患者接受temsirolimus 25毫克IV每周在四周周期。只有一个宫颈腺癌患者有一个公关。SD的平均持续时间为6.5个月(范围2.4 - -12.0),28%持续6个月或以上(95%置信区间CI: 14 - 43%)。PFS中值为3.52个月(95%置信区间:1.81—-4.7)。十一7患者严重不良事件可能是相关协议治疗观察。没有发现重大协会与任何标记的检测和响应或进展temsirolimus疗法
由于这些研究的结果在一个大量人口预处理治疗的有效性尚不清楚,有一种倾向,活动使用mTOR抑制剂治疗,但还需要更多的临床试验。
4所示。卵巢癌
卵巢癌(OC)是妇科癌症和死亡的最重要原因,对于女性,它是世界第六位最常见的癌症45- - - - - -47]。仅在美国,22280 OC的新病例和14240例死亡估计为2016 (48]。在欧洲,65538新病例的OC预计2014年和42716年女性估计死亡由于这种疾病49,50]。不幸的是,超过60%的女性晚期OC诊断。一线治疗病人诊断为OC最佳cytoreductive手术后跟的组合与铂和紫杉醇化疗:这是基础和OC的首选治疗(51]。以铂为基础的化疗的反应是优秀的前期,即使在高档浆液性卵巢癌(HGSOC) [52- - - - - -54),但大约有25%的患者获得新创阻力主要治疗期间或在6个月内复发(超过50%的回应者会有复发的疾病)(52,53,55]。
以铂为基础的化疗期间患者PD (platinum-refractory)或进展后6个月内完成以铂为基础的化疗(platinum-resistant)预后不良甚至有标准二线治疗(49,56- - - - - -58]。尽管包含贝伐单抗的患者的化疗可以改善PFS platinum-resistant OC (59)仍有迫切需要开发新的治疗方法基于不同的生物背景的这种疾病(49,53]。
如今,由于广泛的分子分析研究,也就是说,基因组分析由癌症基因组图谱(TCGA)网络、知识和OC的分子发病机制的理解有所改善(51,53,60]。OC这当然毋庸置疑是一个极其异类疾病有重要的差异不仅在分子概要和组织学也在预后和化学敏感性,根据不同的亚型(51,61年]。最常见的亚型OC, HGSOC作为重要特征,基因组不稳定性,以及以铂为基础的化疗敏感性。除了P53突变,出现在98%的病例中,经常发现在其他实体肿瘤的基因突变(即,PIK3CA)通常不存在于HGSOC [51,62年]。
透明细胞,endometrioid,低级的浆液性、过渡性和粘液性亚型少见亚型上皮OC的例子。不同于HGSOC,这些罕见的亚型,非常频繁,致癌突变(可能是新的治疗方法的目标),除了基因组的稳定性。他们有更好的预后HGSOC相比,由于他们的诊断通常是在初始阶段,但与此同时,药物抗性是公认的晚期和复发性疾病的特征(51,63年]。
通常,mTOR / PI3K / AKT通路在OC和管制PIK3CA突变在大约12%的口服避孕药(已报告64年- - - - - -66年]。大约70%的mTOR通路被激活(激活HGSOC约50%的患者)(66年,67年]。有趣的是,PI3K变更的类型似乎与组织学。PTEN损失已被确定在5%的情况下HGSOC和放大的PIK3CA在20%和AKT的亚型(AKT1、AKT2 AKT3)在10% - -15%的情况下(51,67年]。
磷酸化水平的表达的一种蛋白激酶(pAKT)和PIK3CA被发现是与较低的存活率和通路的激活被发现一个独立的负面预后标记OC(以一种蛋白激酶或mTOR磷酸化水平)(51,68年]。临床前实验研究也表明,伴随MAPK通路中的基因突变(喀斯特,国家管制当局方面,BRAF)可以调解治疗和阻力PIK3CA突变可以预测反应PI3K和/或mTOR [65年,69年,70年]。
最近的一篇论文提出了2016年ASCO会议评估379例卵巢或输卵管癌。改变的频率在10基因(AKT1,AKT2,AKT3,mTOR,PIK3CA,PIK3C2B,PIK3R1,PTEN,TSC1,TSC2)PTEN / PI3K / AKT mTOR途径评估和确定。这是表明33%的OC病人畸变的至少一个十选择基因和最常见的变化是PIK3CA在12%的患者中,紧随其后PTEN改变10%和AKT2放大2%。错义突变mTOR,TSC1,TSC2,PIK3C2B也被识别和TP53错义/无意义突变被发现在70%的情况下(70年]。
一些肿瘤类型显示响应处理mTOR (temsirolimus、everolimus ridaforolimus)和这类药物也被评估在OC。
4.1。mTOR:单一疗法
高格1701 II期临床试验,评估使用temsirolimus OC的病人。54个病人登记,其中5个(5.3%)提出公关为耐火材料单一疗法,经常性的OC,或原发性腹膜癌71年]。
在另一个第二阶段试验于2016年出版,OC患者接受每周temsirolimus平剂量25毫克。客观的反应,都观察到9.3%的患者和6个月PFS率为24%;因此,研究未能满足其疗效端点。然而,少数病人在这个研究一直持久缓解或疾病稳定下mTOR-inhibition治疗(49]。作者得出的结论是,观察到的活动是不足以证明第三期临床试验没有OC temsirolimus的病人。试验主要包括浆液性肿瘤和只有少数endometrioid(54岁的4 7%)或透明细胞卵巢肿瘤(54岁的3 6%),最有可能证明这两个亚型PIK3CA突变。有趣的是,1的3商务有目的公关temsirolimus透明细胞。最近,一个目标响应持续14个月和1 SD报道5例透明细胞OC temsirolimus处理(72年]。
4.2。mTOR:联合治疗
考虑mTOR的有限活动作为单一疗法和临床前研究的证据表明mTOR的额外好处与化疗相关时,一些试验研究mTOR的组合和细胞毒性药物的影响(51]。第一阶段研究评估患者妇科肿瘤和治疗temsirolimus结合每周topotecan或聚乙二醇脂质体阿霉素(骑士)。然而,这些研究没有显示表达结果他们小,活动是有限的(19,51,73年]。另一个第一阶段临床试验评估使用temsirolimus +卡铂/紫杉醇(51,74年]显示公关3患者6摄氏度。其他两个阶段我研究报告,结合ridaforolimus +卡铂和紫杉醇51,75年),另一个将everolimus与每周紫杉醇(51,76年]。
第二阶段研究评估140晚期乳腺癌患者,CC, EC, OC当mTOR对待。60例患者(43%)有OC和PIK3CA突变被发现在12%。没有重要的协会PIK3CA突变状态与年龄、疾病类型、或种族。观察反应只有在组合安排,但不是单一疗法(分别为44%和0%,分别地)[65年]。
II期临床试验,评估temsirolimus的功效和trabectedin患者复发性透明细胞癌,是执行。在这项研究中,17个病人登记和奥尔18% [CR = 1例;SD > 3个月= 5例(29%)][51,77年]。考虑以上的所有信息,很难建立有关协会的重要性最后结论mTOR和细胞毒性药物(51]。招聘工作,目前正在进行的试验的病人评估mTOR的使用(即。,mTORC1/2抑制剂AZD2014或口服AKT抑制剂AZD5363复发子宫内膜,NCT02208375;卵巢癌的第一阶段试验AZD2014和每周紫杉醇的结合,NCT02193633),针对这些新数据,这个问题可能澄清。
如前所述,阶段I和II在复发或难治性OC试验表明适度的反应,但混杂因素的存在表明,需要进一步的调查(45]。PI3K / AKT / mTOR密集的研究与其他细胞信号通路及其相互作用机制是必要的和简单的解决方案不太可能会49,78年]。
内分泌治疗的结合与抑制PI3K在低级的浆液和endometrioid卵巢肿瘤也会经常因为这些亚型表达的相关性激素受体(23,45]。协会MEK和PI3K抑制剂也可以适当在低级浆液OC基于理性的这群提出了频繁的改变在RAS和PI3K通路(51]。提出新疗法时,同样重要的是要考虑目标特异性的药物,也就是说,西罗莫司,其目标是限于mTORC1 [51,67年]。
总之,先进的基因组特征的OC看到没有相应的靶向治疗成功(51,65年]。mTOR的作用是不完全清楚或定义,特别是联合治疗的情况下,这可能是敌对的或chemoresistant启动子(51]。Histology-specific试验是很重要的,有用的和必要的。进一步发展PI3K / AKT / mTOR还应该考虑单药抑制mTOR / PI3K / AKT通路可能并不总是不足以促进反应PIK3CA突变通常与其他并发共存分子改变。此外,预测生物标记来识别概率最高的组患者受益于这个目标治疗仍然是必要的(51]。
5。结论
本研究回顾了现有的证据有关的潜在影响一些mTOR通路抑制剂治疗妇科癌症。一些先进的医疗管理近年来发生在治疗晚期或复发的妇科恶性肿瘤,和预后仍然很差。合理设计分子靶向治疗在此设置是一个新兴而重要的选择;然后更多的调查PI3K / AKT / mTOR pathway-targeted治疗是十分必要的。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。