蛋白质Glutathionylation在神经退行性疾病的发病机制

文摘

蛋白质glutathionylation redox-mediated翻译后修饰,调节目标蛋白质的功能通过接合谷胱甘肽和半胱氨酸硫醇基在目标蛋白质。蛋白质glutathionylation有几个生物代谢途径的调节等功能,钙稳态,信号转导,细胞骨架的改建,炎症,蛋白质折叠。然而,glutathionylation的确切作用和机制在不可逆的氧化应激并没有完全定义。不可逆的氧化损伤是涉及神经障碍。在这里,我们讨论和突出最近的发现和几个证据glutathionylation协会与神经退行性疾病的作用glutathionylation特定的蛋白质在神经退行性疾病的发病机制。理解glutathionylation的重要作用在神经退行性疾病的发病机理可能提供见解新颖的治疗干预措施。

1。谷胱甘肽

谷胱甘肽(GSH)是在所有细胞丰富的低分子量硫醇与细胞内的浓度通常大约从1到10毫米在活的有机体内(1,2]。大多数细胞谷胱甘肽存在于胞质,和其余的细胞器如线粒体、核矩阵,和过氧化物酶体3]。谷胱甘肽可以转化成氧化形式,二硫化谷胱甘肽(GSSG),然后再转换回谷胱甘肽的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)——依赖二硫化谷胱甘肽还原酶(4]。谷胱甘肽是氧化nonenzymatically GSSG通过半胱氨酸残基亲电基板。各种酶、谷胱甘肽过氧化物酶(插件可以),glutaredoxin (Grx)和硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),参与谷胱甘肽氧化还原内稳态,即定义的谷胱甘肽浓度除以GSSG浓度,而谷胱甘肽还原酶确保谷胱甘肽仍在减少形式和维护一个高谷胱甘肽(GSSG比率在胞质。谷胱甘肽的形式是主要的形式总谷胱甘肽的池(5,6]。细胞内氧化还原状态,包括谷胱甘肽的水平和GSSG,谷胱甘肽(GSSG比率是一项重要的氧化应激和细胞健康的标志(7,8]。

谷胱甘肽合成在细胞质中;转移到不同organelle-specific功能。它可能涉及organelle-specific功能与氧化还原内稳态的调节有关。谷胱甘肽氧化还原状态的内质网(ER)拥有比这更氧化细胞溶质的维护和促进蛋白质的折叠和转译后的修改。GSSG是氧化能力的来源,确保本机的功能构象多肽的形成所需的分子内二硫联系ER (9,10]。从细胞质中线粒体谷胱甘肽是运输活动的一个特定的载体蛋白(11,12]。线粒体谷胱甘肽是主要的防御在线粒体膜,以确保减少氧化应激对磷脂氢过氧化物。此外,核谷胱甘肽被假定在控制细胞循环中发挥作用,DNA复制,染色质压实,表观遗传学,转录因子的活性13- - - - - -15]。

谷胱甘肽的主要功能是作为细胞氧化还原状态的指标,抗氧化防御,和半胱氨酸的储存和运输16,17]。谷胱甘肽的抗氧化反应是由谷胱甘肽氧化酵素,减少过氧化氢和脂质氢过氧化物的氧化谷胱甘肽GSSG (18]。谷胱甘肽还可以与各种各样的形式配合亲电子化合物,行动的谷胱甘肽转移酶(消费税)19,20.]。此外,淋巴细胞和肠上皮细胞需要足够的细胞内谷胱甘肽浓度保持降低了扩散氧化还原电位(21]。此外,谷胱甘肽对淋巴细胞的激活是至关重要的6]。尽管谷胱甘肽发挥抗氧化活动通过抗氧化酶,它还具有保护功能对氧化损伤的非酶的自由基清除。由于氧化应激参与许多人类疾病包括神经退行性疾病的发病机理,谷胱甘肽已被证明在氧化应激条件下发挥防御作用在这些疾病6,22]。特别是,谷胱甘肽代谢的障碍是常见的在一些神经退行性疾病显示出谷胱甘肽耗竭23,24]。大脑中的谷胱甘肽耗竭会诱导氧化应激,导致神经退化(23]。氧化应激参与了与年龄相关的神经退行性疾病。然而,谷胱甘肽耗竭的确切分子机制尚不清楚,因此被认为是值得进行进一步的研究。此外,治疗策略恢复神经元在大脑中谷胱甘肽含量是一个重要的谷胱甘肽治疗depletion-related神经退行性疾病。但是,没有治疗药物可增加大脑中谷胱甘肽含量。

2。蛋白质改性:Glutathionylation

在正常生理条件下,氧化应激,许多氧化还原修饰可以发生。尤其是半胱氨酸硫醇(sh)的蛋白质可以成为目标的活性氧(ROS)和调节器包括glutaredoxins和谷胱甘肽转移酶。它可能导致一连串的氧化态的修改,可以得出特定蛋白质的命运。氧化还原修饰可以使蛋白质的半胱氨酸硫醇维护和容忍不可逆和可逆的氧化应激期间转译后的修改。

蛋白质棕榈酰化是一个重要的可逆的脂质修饰的一个或多个半胱氨酸硫醇基板上修改,形成一个棕榈酰硫酯组(25]。棕榈酰化的可逆循环和depalmitoylation intercompartment穿梭中发挥关键作用的改良基质蛋白质的情况下,改变细胞氧化还原状态(26]。亚硝基化蛋白质也是redox-mediated调节靶蛋白功能的修改通过一氧化氮的共价结合半胱氨酸硫醇在目标蛋白质。亚硝基化作用可以调节离子通道和蛋白质代谢酶的活性,蛋白激酶、磷酸酶、氧化还原酶,转录因子(27]。

蛋白质glutathionylation被认为是一种防御机制保护蛋白质免受氧化状态,导致不可逆转的损害,是可逆的转译后的修改在半胱氨酸巯基共同通过二硫键的蛋白质与谷胱甘肽(16]。Glutathionylation可以通过酶或非酶的反应发生。非酶的形成glutathionylation取决于谷胱甘肽(GSSG的可用性。Glutathionylation通过谷胱甘肽的释放是容易可逆的目标蛋白质的半胱氨酸残基Grx和硫氧还蛋白28,29日]。几个目标蛋白质与潜在glutathionylation已确定(30.]。例如,glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)和α酮戊二酸脱氢酶复合体(KGDHC)在糖酵解途径和克雷布斯循环函数,分别由glutathionylation监管。GAPDH是通过在Cys149 glutathionylation灭活后内皮细胞暴露于氧化应激(31日,32]。线粒体KGDH活动也灭活glutathionylation暴露后大鼠肝脏过氧化氢。此外,KGDHC的E2亚基是可逆共价结合上glutathionylated代数余子式硫辛酸(33]。此外,glutathionylation调节细胞增殖和生存通过激活凋亡通路。由glutathionylation Caspase-3修改,Grx调节肿瘤坏死因子(TNF)α通过glutathionylation caspase-3[全身的细胞凋亡34]。例如,蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(应用PTP1B)可以很容易地在氧化条件下发生氧化。活性位点的Glutathionylation Cys215调节应用PTP1B活动(35- - - - - -38]。此外,核转录因子(NF -κBκB)是一个转录因子表达上调的许多基因参与炎症、细胞增殖和防御细胞凋亡(39]。NF -κB本身可以直接glutathionylated。的glutathionylation NF -κB亚基p50 Cys62,在于dna结合域,可以诱导可逆阻断其dna结合活性(40]。另一组报道,Cys179抑制κB激酶(IKK)β亚基在氧化应激是glutathionylation的目标。Glutathionylation IKK的β由Grx逆转,救援活动的激酶(41]。此外,p53是一种肿瘤抑制蛋白和充当一个转录因子,调节细胞周期和细胞凋亡42]。也在glutathionylated Cys124、Cys141 Cys182 dna结合地区在人类恶性胶质母细胞瘤和结肠癌细胞癌。Glutathionylated p53在Cys141失去了识别能力的共识DNA序列(43,44]。细胞钙水平受钙的运输系统,肌质内质网钙腺苷三磷酸酶(SERCA的),和阿诺定受体(RyR)内质网(ER)。SERCA的,系统的钙吸收,由glutathionylation激活在Cys674 nitrosative压力(45]。SERCA的功能相比,RyR是一个ER胞质钙释放通道。NADPH oxidase-dependent RyR1 glutathionylation刺激快钙释放肌肉(46]。此外,RyR2显示是glutathionylated在老鼠的脑缺血模型47]。细胞骨架在细胞结构也由glutathionylation监管。肌动蛋白在细胞骨架组织中几乎所有的细胞类型和行为。Glutathionylation抑制肌动蛋白聚合的调节细胞骨架结构和功能的细胞扩散和拆卸actin-myosin复合物在细胞粘附[48]。

因此,正如上面所讨论的,glutathionylation拥有等生物功能代谢通路,调节钙稳态,细胞信号的调制,凋亡途径,细胞骨架组织的重构,炎症,蛋白质折叠。然而,glutathionylation在氧化应激的确切作用和机制尚未完全定义。虽然已经取得了显著的进展在破译glutathionylation细胞内蛋白质的生物角色,若干关键问题的选择目标和严格监管的glutathionylation依然存在。

3所示。蛋白质Glutathionylation在神经退行性疾病

神经退行性疾病包括一些常见的病理和病理特征等的神经元丢失、错误折叠蛋白质的聚集,线粒体功能障碍,增加铁的去除,神经细胞死亡由于过度暴露于活性氮物种(RNS)和活性氧(ROS) (49- - - - - -51]。最典型的神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),和亨廷顿氏病(HD)。每个疾病涉及特定的蛋白质,有助于疾病的发作或恶化。然而,背后的关键因素这些神经退行性疾病的发病机制仍知之甚少。最近各种研究表明,特定蛋白质的glutathionylation可能导致这些神经退行性疾病的发作或恶化[52- - - - - -54]。glutathionylation之间的关系,下面将描述这些神经退行性疾病和特定蛋白质的glutathionylation也是描述(表1)。目标蛋白质、分子机制和功能的重要性glutathionylation一直在描述几位评论52,54]。然而,越来越多的兴趣glutathionylation和glutathionylated蛋白质的数量开始增加最近在神经退行性疾病的发病机理。综述了最近发现的小说在神经退行性疾病glutathionylated蛋白质及其功能。

3.1。阿尔茨海默病

神经退行性疾病表现出共同的病理和病理特征等的发展神经元的损失。广告是一种进行性神经退行性疾病,有一个减少记忆和识别能力。在AD病理有一些具体特征,包括神经原纤维缠结形成的细胞内,导致过度磷酸化tau蛋白的积累,轴突运输中断,淀粉样蛋白-β(一个β)肽聚集周围神经突死的叫老年斑[55,56]。一个β与线粒体功能障碍有关,钙含量增加,膜的破裂。广告之前的积累β氧化应激引起的(57]。特定的蛋白质如GAPDH,参与糖酵解途径,展览glutathionylation增加广告同年龄组相比顶叶小叶。Glutathionylation抑制GAPDH AD患者活动。α烯醇酶也glutathionylated广告大脑,这是与减少相关活动(58]。此外,它已经表明,谷胱甘肽(GSSG比率减少老龄大鼠的大脑(59),齐聚和聚合glutathionylated p53的顶叶小叶的广告。此外,p53的选择性glutathionylation单体和二聚体被发现在大脑广告(60]。τ蛋白已被证明是参与细胞骨架蛋白和microtubule-associated蛋白(61年,62年]。Glutathionylatedτ蛋白可以通过质谱检测,和它的功能可以改变聚合的3-repeatτ(63年,64年]。此外,肌动蛋白细胞骨架结构的维护功能。肌动蛋白glutathionylation已经涉及神经系统疾病。例如,Freidreich共济失调患者的成纤维细胞显示增加肌动蛋白glutathionylation [65年]。广告也显示大脑样本增加肌动蛋白氧化(66年,67年]。正如上面已经提到的,越来越多的证据从大量研究glutathionylation关联的特定蛋白质和AD的发病机理。这些结果进一步强调glutathionylation参与AD的发病机制。然而,需要进一步的研究来确定监管的特定蛋白质glutathionylation直接导致AD病理。

3.2。帕金森病

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病的发生由于多巴胺能神经元的损失黑质中脑(68年]。PD是分为两种:零星的,具体原因不详,和家庭,这是一种遗传疾病。氧化应激介导零星的PD的发病机制与老化(69年]。家族性帕金森病是由基因突变引起的特定蛋白质等PARK2(帕金),SNCA(α-核蛋白),PINK1(Pink1),PARK7(DJ-1) [70年- - - - - -72年]。这些蛋白调节细胞信号通路参与呼吸和运输系统,线粒体动力学、钙稳态,ROS生产,自噬和凋亡73年- - - - - -77年]。尽管这些蛋白质突变所导致PD,这些蛋白质的氧化修改也可能有助于PD的发病机制(78年]。蛋白质帕金港口半胱氨酸残基,容易氧化改性,用过氧化氢和治疗已被证明导致帕金活动逐渐减弱。错误折叠的存款α-核蛋白作为核心的协会与其他蛋白质。这些存款,包括ubiquitin-proteasome系统和intraneuronal夹杂物,称为路易斑块。α-核蛋白在突触囊泡和局部神经组织的细胞膜79年]。转译后的修改α-核蛋白包括磷酸化和蛋白质的亚硝基化会导致错误折叠和沉积(80年]。DJ-1函数对氧化应激的神经保护作为氧化还原降低条件下传感器(81年]。Mieyal集团报道,最近的证据表明,转译后的监管机制涉及可逆glutathionylation DJ-1内容。他们表明,Grx调节DJ-1蛋白质含量在活的有机体内。此外,他们发现DJ-1 glutathionylation易感在体外和在活的有机体内(82年]。这些结果表明,glutathionylation DJ-1贡献的调节蛋白质的降解机制。在治疗帕金森病小鼠模型,神经毒素1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物),抑制线粒体的复杂我和诱发Grx大脑活动增加,引发了选择性损害多巴胺能神经元。此外,当Grx表达下调,MPTP-induced复杂我抑制不保留83年]。此外,glutathionylation Ndusf1和Ndufv1子单元在复杂我导致线粒体减少复杂的活动我84年]。尽管的局限性在体外研究中,一个可以从这些观察结果表明,Grx或许deglutathionylate子单元的线粒体复合体I和发挥重要作用在维持线粒体复杂我在零星的PD活动。在老鼠身上注射了MPTP药物治疗来模拟PD, glutathionylation线粒体辅酶ii⁺端依赖异柠檬酸脱氢酶已被报道(85年]。在果蝇PD模型引起的损失帕金基因,glutathionylation ATP合酶的水平β亚基由表达下降和恢复销售税ω(GstO) [86年]。Glutathionylation的ATP合酶β亚基由GstO调节线粒体F1F0-ATP合酶活性和线粒体功能的恢复是很重要的果蝇PD模型。

3.3。肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩性侧索硬化症,也被称为卢伽雷氏症,是一种毁灭性的成人神经退行性疾病,其特征是进步运动神经元的变性。肌萎缩性侧索硬化症导致渐进肌肉无力,最终导致致命的肌肉萎缩和瘫痪,发病和死亡的3 ~ 5年内(87年]。ALS可以分为零星ALS,由于未知的发病机理,和家族性肌萎缩性侧索硬化症,遗传缺陷造成的直接与发病机理,包括超氧化物歧化酶1 (SOD1),交互响应dna结合蛋白(TDP-43),融合在肉瘤/转移脂肪肉瘤蛋白质(付/ TLS)和着重绑定相关蛋白因子15 (TAF15)。突变形式的TDP-43,付家,是有毒的神经元,这些蛋白质的定位错觉细胞质疾病发病机理是至关重要的(88年,89年]。SOD1-positive夹杂物已发现在ALS患者的运动神经元(90年]。蛋白质聚合是所有类型的肌萎缩性侧索硬化症的特点和在运动神经元91年- - - - - -93年]。尽管潜在的蛋白质聚合和监管机构定位错觉已确定在肌萎缩性侧索硬化症,发病的确切机制尚未全面调查。据报道,氧化等SOD1修改Cys111 glutathionylation容易降低其酶活性(94年,95年]。在检测到Cys111 Peroxidized SOD1突变SOD1 G93A转基因小鼠的脊髓运动神经元(96年]。此外,人类SOD1港口四个半胱氨酸残基。其中半胱氨酸残基,Cys57 Cys146创建二硫桥(97年,98年]。之间的二硫键还原Cys57和Cys146使人类SOD1容易折叠,导致monomerization [99年]。这些结果显示聚合形成的半胱氨酸残基的致病意义获得神经毒性。尽管SOD1的转译后的修改在半胱氨酸残基可能与失活和monomerization,需要进一步调查。

3.4。亨廷顿氏舞蹈症

高清是一种神经退行性疾病,其特征是电动机控制和识别能力。高清是由异常CAG三联体扩张,编码一个poly-glutamine重复杭丁顿蛋白的n端(http)蛋白质One hundred.]。谷氨酰胺的异常扩张导致形成的有毒齐聚和聚合的计画(101年]。高清结果由于许多因素包括钙信号通路的变化,IGF信号、囊泡运输、和ER维护(102年]。突变体在计画无法调节线粒体钙信号,从而减少钙离子浓度(103年]。此外,由谷氨酸毒性导致的死亡神经元细胞和由ROS介导,谷胱甘肽的损失(104年]。2015年,所以教授的小组显示增加的Ca^{2 +}透水瞬时受体电位阳离子(TRPC)渠道成员5 (TRPC5)转基因小鼠和HD患者的纹状体。在体外研究进一步表明,TRPC5 glutathionylated Cys176和Cys178通过氧化应激如谷胱甘肽的损失。结果钙通道的失活,导致大量的钙离子进入细胞并最终死亡的神经元(105年]。TRPC5 glutathionylation上级发生在HD模型和导致神经退化。这些结果强烈表明,激活通过glutathionylation TRPC5是小说的病理机制,调节神经元损伤高清。

4所示。治疗的影响和结论

glutathionylation蛋白是一种重要的翻译后修饰,调节各种细胞过程通过调节蛋白质功能和防止不可逆半胱氨酸氧化硫醇在目标蛋白质。大量的证据表明,glutathionylation特定的蛋白质与许多神经退行性疾病有关,包括广告,PD, ALS,高清。蛋白质glutathionylation可以发生氧化损伤和其他压力,可能导致神经退化也许几个细胞过程(图1)。最近,几个glutathionylated蛋白质已确定,他们可以改变在疾病条件下(106年]。然而,需要进一步的研究来确定其他疾病相关蛋白质的调控glutathionylation有助于神经病理条件。

因为蛋白质glutathionylation可能调节功能和细胞信号通路发挥重要作用在神经退行性疾病的发病机理,它是一个重要的治疗药物开发的目标。但是,没有治疗药物可用于调节蛋白质glutathionylation神经退行性疾病的进展。glutathionylation人类神经退行性疾病的潜在参与凸显了需要更好的理解疾病是如何造成glutathionylation特定的蛋白质,如果他们的目标神经退行性疾病的预防。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关出版的这篇评论文章。

确认

这项工作是支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF),由教育部、科技部(最高明的)(2014 r1a1a2058027),科技部,ICT和未来规划(2017 r1c1b1008825),业务带程序(2017 k000492),并由Soonchunhyang大学研究基金。

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