文摘

在过去的二十年里,肥胖的一个主要公共卫生问题在大多数国家。在寻找新的分子可以用于治疗肥胖、好的观点已经开放了多酚,类的天然生物活性物质。实验和有限的临床试验证据支持,一些多酚如槲皮素、姜黄素和白藜芦醇有潜在的效益函数在肥胖治疗。这个简短回顾重点监察多酚类物质在脂肪组织的主要功能。这些多酚对脂肪组织可能有益影响肥胖的情况下减轻细胞内氧化应激,减少慢性低度炎症,抑制脂肪形成和脂肪生成,抑制preadipocytes的分化成熟的脂肪细胞。

1。介绍

在过去的几十年中,肥胖已经成为主要的公共卫生威胁在大多数发达国家,越来越多的发展中国家1]。肥胖是引起的能量摄入和支出之间的不平衡,促进脂肪细胞的肥大,导致脂肪组织功能障碍(2]。众所周知,肥胖是一个强大的风险因素对2型糖尿病(T2DM)病人体内和癌症,和2型糖尿病与心血管疾病的发展,如高血压和动脉粥样硬化(3,4]。此外,肥胖与更高的患病率和死亡率在老年人5]。更好地了解肥胖将导致的分子基础建立肥胖的预防和治疗策略。

脂肪组织是由多种细胞类型,包括脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞、干细胞。此外,作为主要的能量储存器官,脂肪组织是一个非常重要的内分泌器官(6]。保持能源监管功能,发病脂肪组织产生,如脂联素和瘦素,促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素- 1 (IL)β(6]。在正常生理倾斜状态,当身体需要过多的能量,可以迅速扩大脂肪组织增加脂肪细胞大小(肥大)和数字(增生),这是伴随着增加血管(血管)提供更多的氧气(O2整个组织()和营养7]。然而,在病态肥胖状态,脂肪组织将经历一个过程叫“脂肪组织重构,以减少血管生成,增加缺氧水平和细胞外基质(ECM)的水平,并导致更高水平的免疫细胞浸润,随后引起轻度慢性炎症。所有这些病理事件将导致脂肪细胞功能障碍,细胞死亡,和系统性胰岛素抵抗[7]。

有两种类型的脂肪组织,白色脂肪组织和棕色脂肪组织。多余的能量主要是存储在白色脂肪组织甘油三酯的形式(标签)。褐色脂肪组织的功能是直接从营养转移能量热量通过解偶联蛋白(跟单信用证1介导解偶联氧化磷酸化的ATP合成(授予产热)8- - - - - -10]。在体外和在活的有机体内研究表明,激活棕色脂肪细胞是一种有效和高效的方式为多余的能量代谢(11- - - - - -15]。人类研究显示,则脂肪细胞的激活是一个潜在的方法来抵消肥胖(12,13,16- - - - - -19]。

氧化应激是指一个事件产生的细胞内氧化系统和减少系统之间的不平衡、氧化还原系统(20.]。氧化剂和抗氧化酶/基质之间的不平衡将导致一系列的氧化还原反应,将随后诱导细胞毒性诱导细胞应激反应和刺激细胞死亡(21]。一系列的研究表明,氧化应激与肥胖的发展。过量的活性氧(ROS)可能导致通过抑制线粒体呼吸功能障碍的过程和结果在减少能量消耗的脂肪细胞,相反提高能量储存在脂肪组织22]。氧化应激也会抑制脂肪组织内分泌功能等扰乱发病的分泌脂联素(23]。抗氧化剂可以通过捕获自由基保护细胞不受氧化应激和恢复细胞功能。近年来,化学抗氧化剂来自天然植物,命名为“植物化学物质,研究人员获得了利益的预防和治疗的疾病,包括肥胖以及肥胖相关的代谢疾病(24- - - - - -29日]。

植物化学物质的研究中,研究人员多注意多酚,这是来源于食物如蔬菜、水果、果汁等饮料,咖啡,茶(30.- - - - - -35]。研究表明,多酚类物质如槲皮素、姜黄素、白藜芦醇施加有益的影响脂质和能量代谢和潜在的体重变化。在本文中,我们将关注的角色和多酚的机制包括槲皮素、姜黄素、白藜芦醇和肥胖和脂肪组织功能。

2。槲皮素

槲皮素是最丰富的黄酮类化合物,存在于蔬菜、水果、茶叶和酒(36]。

2.1。肥胖的影响细胞培养模型

第一个在体外研究调查潜在的各类典型槲皮素对肥胖的影响主要表现在脂肪细胞。Kuppusamy Das发现槲皮素诱导主要大鼠脂肪细胞的脂解作用剂量和时间的方式通过增加环腺苷酸(营)水平和荷尔蒙脂肪酶(高速逻辑)活动37]。除了归纳影响脂解作用,槲皮素可以抑制脂肪生成,减少公司的脂肪酸在脂肪细胞在大鼠甘油三酯的脂肪垫(38),通过抑制脂肪酸合酶的基因表达水平(FAS)和乙酰辅酶a羧化酶的活性(ACC) (39]。槲皮素还可以抑制脂肪生成减少基因表达水平的脂肪形成的关键因素过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)和CCAAT /增强子结合蛋白α(C / EBPα)[39]。最近,使用过分生长3 t3-l1脂肪细胞模型,Herranz-Lopez等人表明,槲皮素可以快速减少细胞内ROS水平,这是与更高水平的槲皮素代谢物(40]。此外,在人类SGBS脂肪细胞,槲皮素可以显著降低发病水平ANGPTL4,脂肪酶,PAI-1以及glycolysis-associated酶ENO2, PFKP, PFKFB4,所有这些都与肥胖和脂肪组织功能障碍(41]。脂肪细胞褐变肥胖的预防是一个有前途的战略(14,42- - - - - -44]。3 t3-l1脂肪细胞,槲皮素(50μ米)诱导棕色adipocyte-specific基因的表达,如UCP-1和细胞death-inducing DNA碎片factor-alpha-like效应(CIDEA)激活的活化蛋白激酶(AMPK) [45),控制脂肪细胞的能量平衡的一个关键检查点通过抑制ACC的活动;因此,脂肪细胞的脂质含量减少(46]。

2.2。对肥胖动物模型的影响

动物研究表明,槲皮素可以保护小鼠或大鼠高脂肪饮食- (HFD)诱导身体体重增加和积累脂肪组织(47- - - - - -49]。在HFD-fed老鼠模型中,斯图尔特et al。表明,槲皮素可以暂时性的提高能源支出可能与upregulation UCP-1 [49]。在HFD-fed鼠模型中,槲皮素抑制脂肪生成C / EBP通过减少脂肪形成的关键因素α表达下调基因表达水平和减少脂肪生成的基因水平的FAS和ACC (50]。槲皮素在脂肪组织也有抗炎作用。斯图尔特等。发现,长期用槲皮素治疗可以减少炎症标记物IFN的水平γ,肿瘤坏死因子α老鼠、il - 1和il - 4 (49]。槲皮素抑制的积累和激活免疫细胞,改善线粒体功能的脂肪组织HFD-induced肥胖老鼠通过增加水平的氧化物转录因子和抗氧化酶(51]。此外,越南盾等。发现槲皮素减毒肥大细胞和巨噬细胞浸润到附睾脂肪组织通过AMPK(吃)α1-silent信息监管机构(SIRT) 1通路HFD-fed老鼠(52]。在Wistar鼠,槲皮素抑制氧化应激和炎症标记物的表达,包括核转录因子(NF -κBκB),核factor-related因素——(Nrf) 2,和血红素加氧酶- 1 (HO)53]。在另一项研究中,槲皮素(10毫克/公斤体重)改善内脏脂肪组织的炎症状态通过抑制TNF的表达α和增强脂联素的水平,这表明脂肪组织的功能的恢复,在肥胖Zucker老鼠、遗传性肥胖大鼠模型(48]。

2.3。人类研究和临床试验用槲皮素治疗肥胖

尽管许多细胞培养和动物研究关注的有利影响槲皮素在肥胖,只有数量有限的人类研究和临床试验进行评价槲皮素在肥胖治疗的影响。12周,随机、双盲、安慰剂对照研究中,李等人表明,槲皮素(100毫克/天/主题)显著减少总脂肪,尤其是手臂脂肪的百分比,和减少的体重指数(BMI)超重或肥胖受试者(54]。另一项研究评估了槲皮素对肥胖的影响overweight-obese对象与不同的载脂蛋白E基因型(APOE);作者报道,槲皮素(150毫克/天/主题)下降腰围和三酰甘油浓度(55]。除了这些发现,一项研究显示,12周的洋葱提取物(就是提取)摄入减少体重,体内脂肪的比例,BMI 10女大学生(56]。然而,另一项研究报道,12周的洋葱提取摄入对身体没有影响脂肪成分和BMI的女大学生57),这表明实验的研究很重要,因为洋葱提取物对体重变化的影响。目前,有一个仍在二期临床试验阶段调查;本研究的目的是调查是否槲皮素变化的吸收葡萄糖的身体肥胖受试者和肥胖的糖尿病患者(58]。尽管槲皮素抑制氧化应激在肥胖的啮齿动物模型(51,53,巴蒂尔et al。报道称,槲皮素对氧化应激和抗氧化能力没有影响一个耗费12周期间的高剂量的槲皮素(500或1000毫克/天/主题)在肥胖受试者(59]。未来的研究需要进一步研究槲皮素的生物活性效应和生物利用度的治疗肥胖。

3所示。姜黄素

姜黄素是来源于香料姜黄中最具有生物活性的多酚(60]。姜黄素对多种生物功能包括抗氧化作用,抗炎,抗血管在不同器官包括脂肪组织(60]。

3.1。肥胖的影响细胞培养模型

姜黄素对脂肪生成可能会有重大的影响。在初级人类脂肪细胞和小鼠3 t3-l1脂肪细胞,姜黄素治疗抑制脂肪形成的基因的表达过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)和C / EBPα(61年]。除了antiadipogenic效果,姜黄素也抑制preadipocytes成熟脂肪细胞的分化。安等人表明,姜黄素抑制3 t3-l1脂肪细胞的分化增殖蛋白激酶抑制活动包括兵、物,p38 [62年]。另一份报告表明,姜黄素对脂肪细胞分化的抑制作用可能是由PPAR的抑制γ剂量依赖性的方式表达在人类脂肪细胞(63年]。此外,姜黄素还显示抗炎作用。姜黄素预处理抑制单核细胞的分泌化学引诱物蛋白- 1 (MCP),促炎细胞因子,从3 t3-l1脂肪细胞(64年]。

3.2。对肥胖动物模型的影响

姜黄素显示有益对减少体重和能量代谢的影响。两周的高膳食补充姜黄素喂养大鼠附睾的脂肪组织减少,增加脂肪酸β氧化,表明能量消耗的增加姜黄素治疗后(65年]。姜黄素还显示抗炎功能。HFD-induced肥胖和遗传肥胖小鼠(ob / ob)模型,姜黄素减少脂肪组织炎症减少巨噬细胞浸润到脂肪组织,通过增加脂联素生产(66年,67年]。姜黄素还显示抗氧化效果。饮食姜黄素(0.2 g / 100 g饮食)抑制high-fat-induced脂质积累在附睾的脂肪组织65年]。

3.3。人类研究和临床试验使用姜黄素治疗肥胖

与研究姜黄素在细胞或动物的影响,研究肥胖受试者是有限的。第一个临床试验使用姜黄素治疗肥胖是由穆哈马迪et al。68年]。在这项研究中,肥胖受试者接受的一种商业配方姜黄素(C3复杂®1克/天)补充生物利用度增强,胡椒碱(5毫克/天)一个月。虽然没有重量的变化,身体质量指数(BMI)、或身体脂肪,姜黄素治疗后血浆甘油三酯水平均明显下降,表明胰岛素的改进行动(68年]。在另一个随机、双盲、交叉试验,Ganjali和Sahebkar显示,治疗30天的C3复杂(500毫克/天)+胡椒碱(5毫克/天)降低血清炎性细胞因子il - 1的水平β和il - 4的肥胖者69年),表明姜黄素在肥胖治疗的抗炎活性。此外,口服姜黄素补充(1克/天,30天)在肥胖个体有效地降低氧化应激负担(70年]。

虽然姜黄素在肥胖已被用于临床试验治疗,姜黄素的多方面的药理性质及其药物动力学和姜黄素在肥胖治疗的副作用需要仔细调查。推荐的最大程度上的每日使用姜黄素是1毫克/公斤体重的一份联合报告世界卫生组织和联合国粮农组织(71年]。然而,一些研究表明,长期使用姜黄素可以引起肝毒性72年),高剂量的姜黄素可以增加胃肠不适,发炎的皮肤,胸闷在二期试验中在晚期胰腺癌患者73年]。

4所示。白藜芦醇

白藜芦醇(3、5、4′-trihydroxytrans-stilbene)是一个小型的多酚类化合物,这是众所周知的组成的红葡萄,红酒、花生、坚果和地面(74年,75年]。白藜芦醇显示抗氧化剂和抗炎的行为(76年)和显示有益作用在防止许多疾病包括肥胖和糖尿病的发展(77年]。

4.1。对细胞培养和体外的影响肥胖的脂肪组织文化模型

白藜芦醇可以抑制脂肪生成,减少PPAR的稳定和转录活动γ(78年,79年),防止甘油三酯积累通过加强sirtuin1的表达(Sirt1),这是一个重要的分子目标调节细胞能量代谢和线粒体内稳态80年在3 t3-l1脂肪细胞。此外,白藜芦醇增强人类和大鼠脂肪细胞分解脂肪的活动;这种效果是由β肾上腺素的激活和营地的感应水平(81年,82年]。此外,为了提高脂解作用,白藜芦醇也可以抑制脂肪生成,表达下调脂肪生成的基因的表达在人类脂肪细胞(83年]。康等人。发现白藜芦醇预处理抑制分泌TNF -α和il - 6 3 t3-l1脂肪细胞的激活和抑制inflammatory-related蛋白质如细胞外receptor-activated激酶(ERK)和NF-kappaB (NF -κB),这表明白藜芦醇有抗炎的功效在脂肪细胞84年]。在人类脂肪细胞,白藜芦醇il - 1逆转β刺激促炎发病包括il - 6的表达,引发,单核细胞化学引诱物蛋白- 1 (MCP),和纤溶酶原激活物抑制剂- 1 (PAI) (85年,86年]。此外,报告显示,白藜芦醇抑制脂肪组织炎症通过下调蛋白质水平的il - 6,引发,MCP-1, inflammatory-related adipokine人类脂肪组织瘦素在体外(86年,87年]。

4.2。对肥胖动物模型的影响

饮食治疗的啮齿动物白藜芦醇保护小鼠免受HFD-induced身体体重增加和肥胖增加能量消耗这部分是由刺激细胞内线粒体功能(脂肪酸氧化)在脂肪组织和脂肪酸合成的抑制(88年- - - - - -90年)和诱导则在白色脂肪(脂肪细胞形成91年- - - - - -94年]。的在体外白藜芦醇也证实在动物模型的抗炎作用。在老鼠中,白藜芦醇减毒HFD-induced炎症窟的表达下调的蛋白质水平的促炎细胞因子TNF -α干扰素-α干扰素-β,il - 6 (89年]。此外,白藜芦醇减少脂肪组织巨噬细胞浸润(95年)和预防生产调节性T细胞的抑制(亚群,炎症的负调控)96年在HFD-induced肥胖的老鼠。Zucker老鼠,白藜芦醇抑制蛋白质水平的il - 6和NF -的活性κB在脂肪组织减少巨噬细胞浸润(97年]。有趣的是,Jimenez-Gomez et al。表明,白藜芦醇high-fat-treated成年恒河猴模型显示出类似的影响影响HFD-induced肥胖动物模型中,抑制NF -的激活κB,和减少mRNA水平的il - 6、TNF -α,il - 1β,内脏脂肪组织中脂联素high-fat-treated猴子模型(98年]。白藜芦醇也显示抗氧化作用在动物模型。Lv等。发现白藜芦醇减毒食源性氧化应激在附睾的白色脂肪组织部分Sirt1的减少和锰超氧化物歧化酶(Sod2)水平99年]。

4.3。临床试验用白藜芦醇治疗肥胖

尽管一些临床试验,研究白藜芦醇对肥胖的影响目前正在进行的(见http://clinicaltrials.gov)或已经完成(见评论(One hundred.]),他们没有专门测试的白藜芦醇对体重变化的影响肥胖受试者。在一项随机双盲交叉研究中,蒂莫等人表明,白藜芦醇治疗150毫克/天增加能量消耗,降低血清炎症标记物,减少脂肪组织脂类分解和血浆脂肪酸和甘油含量的肥胖的男性101年]。在另一项研究中,Konings等人研究了白藜芦醇治疗30天的影响(150毫克/天)在脂肪细胞的大小和在肥胖男性基因表达模式。作者发现,白藜芦醇治疗减少腹部皮下脂肪细胞的大小(102年]。然而,另一份报告显示,高水平的白藜芦醇补充剂治疗没有对能量消耗的影响,脂肪组织内容,和代谢活动(103年]。逆转的原因从两份报告结果可能躺在服用剂量的白藜芦醇他们用于肥胖症的治疗。后者1500毫克/天用于试验报告(103年];这个剂量是十倍的剂量Konings et al。研究中使用(102年]。

5。结束语

在寻找新的分子可以用于治疗肥胖,多酚的好观点已经打开了。当前知识从细胞培养和动物模型表明,多酚类物质,包括quercertin、姜黄素、白藜芦醇,发挥有利影响肥胖的条件下可能通过减轻细胞内氧化应激,减少慢性低度炎症,抑制脂肪形成和脂肪生成,抑制preadipocytes的分化成熟的脂肪细胞。尽管调查人员已获得有限的临床试验的结果,仍然没有足够的数据来支持高剂量和长期使用这些多酚在肥胖治疗。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Yueshui赵和Bo陈的贡献同样这项工作。

确认

本研究支持由中国国家自然科学基金(批准号。81503093、81602166和81672444)和江苏省自然科学基金(BK2014086)。