Nephroprotective酰胺对对比感应肾病的防治作用通过影响移植Thioredoxin-1,抑制ASK1 / p38MAPK通路,抑制氧化应激和细胞凋亡在老鼠

文摘

对比感应肾病(CIN)的一个主要原因是医院急性肾损伤(AKI)由于在肾小管细胞凋亡诱导。我们之前的研究展示了小说防治酰胺(NACA);酰胺的n -乙酰半胱氨酸(NAC)阻止肾小管细胞通过体外抑制p38 MAPK途径对比感应细胞凋亡。在目前的研究中,我们旨在比较项目的功效和南汽在预防CIN的鼠模型和调查是否thioredoxin-1 (Trx1)和细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1)作为p38 MAPK的潜在催化剂。项目明显减毒血清肌酐升高,血尿素氮,阿基的生物标志物。在克分子数相等的浓度,项目比南京更有效减少肾小管损伤的组织学变化。项目实施减毒激活p38 MAPK信号,降低氧化应激,降低细胞凋亡。此外,我们表明,对比暴露和增加差别导致Trx1对这些ASK1 / p38 MAPK磷酸化,可以逆转的项目实施和南汽。据我们所知,这是第一个报告,Trx1 ASK1参与CIN。我们的研究强调了项目实施的肾保护作用对CIN通过调制Trx1和ASK1 / p38 MAPK途径导致细胞凋亡的抑制肾细胞。

1。介绍

CIN(对比感应肾病)已成为医院急性肾损伤的主要原因由于碘造影剂和使用的不断增加数量的同时提高高危患者,例如,由于糖尿病或高血压1- - - - - -4]。最常见的临床过程是一个瞬态nonoliguric和无症状的肾功能下降与血清肌酐水平达到天3 - 5,但CIN也会导致长期慢性透析(不良事件,需要1- - - - - -4]。因此,至关重要的是不仅要探讨CIN的发病机理也开发预防性干预措施(5]。

有积累的证据表明,CIN是由结合髓血流量的减少直接导致缺氧和管状损害,包括细胞凋亡(6- - - - - -8]。氧化应激已被确定为一个重要的驱动程序在发病机制,这引发了试验的抗氧化剂防止CIN (6,9]。虽然没有共识或标准实践有关的最有效干预以防止CIN除了充分水化,国际工作小组肾病:改善全球的结果(KDIGO)建议使用口服抗氧化剂防治(NAC)和静脉输液患者的风险增加发展CIN (10,11]。然而,在指南关于南京的利益不一致(3,4],它凸显了需要更多的调查,寻求新的抗氧化剂和地址的有效性预防疾病的抗氧化剂。

项目实施,也称为AD4,南汽的酰胺的形式,是一个硫醇氧化增强属性的亲油性,膜透性,抗氧化能力与南汽(相比12]。最近新兴证据证实NACA保护剂对氧化应激在体外和体内13- - - - - -16]。我们之前的研究也表明项目实施能够保护肾小管上皮细胞在体外对对比感应细胞凋亡(6]。我们因此假设项目可能对CIN renoprotective剂比NAC体内通过其突出的抗氧化活性。

我们以前证明low-osmolar,非离子造影剂受者,使用最广泛的radiocontrast媒体,诱发肾小管细胞凋亡通过p38 MAPK /伊诺信号通路的激活在体外和体内6,7]。这个信号通路已经被其他人证实人类肾小管细胞线(HK2)和培养肾小管细胞与CIN患者隔离(17,18]。随后我们有确认Forkhead框O1下游转录因子(FoxO1)作为元素的p38 MAPK级联7]。然而,鲜为人知的上游调节器p38 MAPK通路在CIN以及肾脏疾病(19]。

一个假定的候选人p38 MAPK的上游信号激活细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1) [20.]。丝氨酸/苏氨酸激酶属于有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)家庭,ASK1报道发挥重要作用在活性氧(ROS)全身的细胞凋亡在不同的细胞类型和氧化应激相关疾病如D-galactosamine /脂多糖诱导肝毒性和心血管疾病(21- - - - - -24]。与此同时,作为一种重要的氧化还原调节器,thioredoxin-1 (Trx1)可以绑定到N终端ASK1非催化地区和作为上游ASK1抑制剂(25,26]。

在目前的研究中,我们旨在比较项目的功效和南汽在预防CIN和进一步调查是否Trx1 / ASK1信号,p38 MAPK的潜在上游调节器,参与CIN发病机理。

2。材料和方法

2.1。试剂

所有的化学品都购自σ(圣路易斯,密苏里州,美国),除非另有说明。防治酰胺(NACA)提供的格伦·戈尔茨坦博士(美国纽约)。对比媒体受者(Omnipaque)从Amersham购买健康(美国普林斯顿,纽约)。

2.2。动物

这项研究是通过医学动物伦理委员会上海中医药大学。共40个成年人8-10-week-old男性Sprague-Dawley老鼠重200 - 250克购自上海实验动物研究中心(证书编号:2016 - 0021)。老鼠被安置在一个空调房间23°C的周期12 h / 12 h光明/黑暗。食物和水都是随意除了提供脱水。

2.3。实验协议和药物

我们使用的鼠模型,CIN (7,27- - - - - -29日]。老鼠被随机分成5组,每组8老鼠:控制”(体质)、“老鼠注射厘米(CIN),老鼠接受150毫克/公斤/天南汽和注射厘米(CIN + NAC),老鼠接受50毫克/公斤/ d项目实施和注射厘米(CIN + NACA1),和大鼠接受150毫克/公斤/天项目实施和注射CM (CIN + NACA2)。南汽和项目实施腹腔内注射(i.p)每天一次连续4天(1 - 4天)。反对和CIN老鼠同样体积的生理盐水。3天,所有老鼠都没有24小时。4天,20分钟注射生理盐水后,南汽或项目实施,CIN, CIN +南汽,CIN + NACA1和CIN + NACA2老鼠注射一氧化氮合酶抑制剂(NG-nitro-L-arginine甲基酯L-NAME 10毫克/公斤,i.p), 15 - 30分钟后,分别注射前列腺素合成的抑制剂(消炎痛,10毫克/公斤,i.p)和受者(1.5 2 g碘/公斤,i.p)。反对大鼠注射相同体积的生理盐水。5天,所有老鼠都允许定期周润发和自来水为24小时代谢笼。

基线从尾静脉血样采集乙醚麻醉下进行分析血清肌酸(Scr)、血尿素氮(BUN)、等离子体半胱氨酸蛋白酶抑制物c (CysC)。收集尿液样本(24小时)1天(基线)和5天测定尿n -乙酰-β-glucosaminidase (UNAG)和尿γ谷酰基转肽酶(UGGT)。第五天,年底收集血液样本从腹主动脉下戊巴比妥麻醉(50毫克/公斤)可控硅的决心,包子,CysC。随后老鼠死亡,生化和形态学研究肾脏移除。

2.4。组织病理学检查

2.4.1。光学显微镜

左肾样本固定在10%福尔马林和准备考试通过光学显微镜苏木精和伊红染色(他),TUNEL染色、免疫组织化学(包含IHC)。

TUNEL染色,部分使用原位染色检测细胞死亡工具包(罗氏应用科学,曼海姆,德国)。TUNEL-positive管状细胞数量计入20不重叠的随机皮质字段400 x放大。

包含IHC,部分(4毫米)沉浸在柠檬酸缓冲和热压处理过的120°C 10分钟,然后沉浸在3%水溶液过氧化氢(H₂O₂)。部分被孵化的兔多克隆抗体(phospho-p38 MAPK, # 9211,细胞信号技术,丹弗斯马,美国1:200)在室温下1 h。Immunodetection是使用生物素化的执行anti-rabbit免疫球蛋白和peroxidase-labeled卵白素链工作流体(北京钟山金桥生物技术有限公司,中国),与diaminobenzidine底物。最后,幻灯片是轻和苏木精复染色30秒。积极的信号测量使用地中海Motic 6.0 CMIAS图像分析系统(Motic中国集团有限公司,有限公司,中国)。表示阳性染色强度计算的区域密度比值之间的染色面积和总分析领域。两个盲审查员独立分析所有的幻灯片。

2.4.2。透射电子显微镜(TEM)

右肾皮质样本切成碎片(2×2毫米)在冰上和固定在2.5% (v / v) 6 - 8 h glutaraldehyde-polyoxymethylene解决方案在4°C和随后嵌入在环氧树脂812。超薄部分(60 - 70 nm)染色与醋酸双氧铀及碱性柠檬酸铅和可视化杰姆100 cx透射电子显微镜。

2.4.3。肾脏氧化应激指标的分析

超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)含量测定肾组织用SOD, MDA工具包,谷胱甘肽工具包,分别(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)。短暂,组织适当大小的块被放置在冰冷的生理盐水和匀浆的比例1:9,(g):(毫升)。15分钟在3000转离心后,上清液被用于测定SOD, MDA,谷胱甘肽使用相应的工具和一个紫外可见分光光度计。

2.4.4。实时定量PCR (QPCR)

肾皮质解剖和总RNA提取使用试剂盒根据制造商的指示(美国卡尔斯巴德表达载体)。互补脱氧核糖核酸合成用随机引物和一个高容量cDNA逆转录工具包(美国应用生物系统公司)。以下引物被使用:Trx1 F-GTGGTGTGGACCTTGCAAAA, R-GGAAGGTCGGCATGCATTTG;beta-actin F-CTGTGTGGATTGGTGGCTCT R-GCAGCTCAGTAACAGTCCGC。QPCR进行7500实时PCR系统(美国应用生物系统公司)。

2.4.5。免疫印迹分析

西方墨点法进行描述(6,7,30.,31日]。肾皮质样本在裂解缓冲细胞溶解,在6 - 12%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离,并转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。蛋白表达是由图像量化J 1.45软件(Wayne Rasband NIH,马里兰州贝塞斯达,美国)扫描后这部电影。主要的抗体使用包括anti-ASK1 (abcam);anti-phospho-ASK1 (abcam Ser966);anti-Trx1 (abcam);anti-p38 MAPK信号技术(细胞);anti-phospho-p38 MAPK(细胞信号技术,Thr180 / Tyr182);anti-cleaved半胱天冬酶3(细胞信号技术);和anti-beta-actin(细胞信号技术)。 All experiments were performed at least 3 times (i.e., 3 separate protein preparations) under the same conditions.

2.4.6。统计分析

结果表示为±SD方法。单向方差分析(方差分析)与图基的事后多重比较测试用于确定多重比较的差异的重要性。如果认为重要差异非常重要,如果。

3所示。结果

3.1。诱导CIN(表的影响1)

在基线,血液水平没有区别的标记的肾脏功能5组。CIN被有效地诱导CIN组为明显的肾功能急剧恶化的(表1)和形态变化,包括严重的肾皮质的液泡化,intratubular铸型形成,髓充血(图1 (b))。


	反对()	CIN ()	CIN + NAC ()	CIN + NACA1 ()	CIN + NACA2 ()

可控硅(摩尔/升)
基线	23.30±3.12	22.38±3.07	23.35±4.52	23.45±2.72	24.75±3.28
第八天	22.49±2.65	82.23±13.08	52.89±11.33	50.71±7.03	37.12±5.69
血清包(更易/ l)
基线	5.83±0.82	5.91±0.84	5.52±1.03	5.70±0.29	5.62±0.78
第八天	5.77±0.44	44.54±6.54	16.45±2.42	15.79±2.87	10.65±2.08
血清半胱氨酸蛋白酶抑制物c (U / l)
基线	1.04±0.05	1.15±0.20	1.19±0.31	1.13±0.16	1.11±0.19
第八天	1.28±0.25	6.71±1.30	3.55±0.89	3.25±0.91	2.92±0.61
UNAG (U / l)
基线	33.71±5.20	35.25±5.38	35.60±3.20	35.95±6.12	33.12±5.50
第八天	35.55±6.18	69.27±10.28	51.25±7.37	48.69±8.27	41.50±9.50
UGGT (IU / l)
基线	667.74±89.10	648.26±112.08	650.38±117.90	640.73±59.07	639.41±137.55
第八天	673.28±26.69	6690.15±257.48	3236.77±536.80	3064.73±350.29	2537.17±400.50

数据意味着±SD。与反对,与反对,与CIN,与CIN,与CIN +南汽。

表1

项目实施对肾功能的影响参数。基线水平的可控硅,包子,CysC UNAG, UGGT各组之间没有差别。在CIN老鼠,小圆面包,可控硅,CysC UNAG, UGGT显著增加5天比反对大鼠()。预处理与南汽或项目实施减毒CM的影响,增加可控硅,包子,CysC, UGGT, UNAG显著低于CIN组(或0.01)。在同一剂量(150毫克/公斤/天),项目实施明显比南京更有效(CIN + NACA2与CIN + NAC)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(我)

(j)

(k)

(左)

图1

项目实施减毒CM-induced形态变化。他的肾脏部分(放大×200)染色CON老鼠(a), CIN老鼠(b),南汽+ CIN老鼠(c), NACA1 + CIN老鼠(d),和NACA2 + CIN老鼠(e)。代表超微结构的变化通过TEM(放大×4200)反对老鼠(f), CIN老鼠(g),南汽+ CIN老鼠(h), NACA1 + CIN老鼠(i), NACA2 + CIN组(j),正常的肾小球基底膜和足突细胞在老鼠(k),和CIN老鼠(l)。注意凝结核染色质(红色箭头)和细胞质液泡在CIN老鼠(橙色箭头)。蓝色箭头指严重的肾皮质的液泡化。数字是5到8老鼠从每组的代表。

3.2。南汽和项目实施对肾功能的影响参数

预处理与南汽或项目实施保留肾脏功能的明显肾功能参数(表的分析1)。在同一剂量(150毫克/公斤/天),项目实施统一比南京更有效,证明了降低Scr,包子,UNAG和UGGT(表1,与CIN + NAC)。事实上,50毫克/公斤/ d项目类似的效果到150毫克/公斤/天南汽。

3.3。南汽和项目实施组织病理学和超微结构(图1)

大鼠肾组织病理学检查的样本CIN显示正常肾小球结构但严重的肾小管间质损伤(图1 (b))。预处理与南汽或项目明显减弱这些病变的发展(数字1 (c),1 (d),1 (e))。

肾小管上皮细胞凋亡在CIN老鼠被TEM明显。细胞发生细胞凋亡在超微结构损伤(图的特征1 (g)),例如,核染色质的凝聚,起皱的核膜,线粒体肿胀,嵴断裂,脱落细胞腔的微绒毛。相比之下,凋亡细胞数量和伤害在CIN + NAC超微结构明显减少,CIN + NACA1, CIN + NACA2老鼠相比,CIN老鼠(数字1 (h),1(我),1 (j))。与光学显微镜下的结果一致,没有明显的肾小球病变在CIN TEM观察到大鼠(数字1 (k)和1(左))。

3.4。南汽和项目实施对肾小管细胞凋亡的影响评估,TUNEL染色,分析裂解半胱天冬酶3(图2)

除了TEM,细胞凋亡与两个独立的评估方法:在肾脏部分和TUNEL染色分析裂解半胱天冬酶3×西方墨点法。CON老鼠相比,CIN老鼠表现出显著增加TUNEL-positive管状细胞(数字的数字2(一个),2 (b),2 (f),和反对)也增加半胱天冬酶3(数据的乳沟2 (g)和2 (h),和反对)。预处理与南汽或项目明显减少凋亡细胞数(数字2 (c)- - - - - -2 (f),与CIN)和半胱天冬酶3劈理(数据2 (g)和2 (h),对CIN)。在同一剂量(150毫克/公斤/天),项目实施比NAC(图表现出更好的保护2 (f),与CIN +南汽,和数字2 (g)和2 (h),与CIN + NAC)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

图2

项目实施抑制CM-induced肾小管细胞凋亡的检测是通过TUNEL染色法和免疫印迹分析裂解半胱天冬酶3。CM TUNEL-positive肾小管细胞的数量增加(蓝色箭头),预处理与南汽或项目实施封锁了这个效果。TUNEL-stained肾脏部分(放大×200)从反对老鼠(a), CIN老鼠(b),南汽+ CIN老鼠(c), NACA1 + CIN老鼠(d), NACA2 + CIN老鼠(e)。TUNEL-positive细胞由蓝色箭头标记。(f)的定量分析TUNEL-positive细胞数量。(g)的免疫印迹分析capsase-3分开。(h)的比率相对微密度分析裂解beta-actin半胱天冬酶3。数字是5到8老鼠从每组的代表。值意味着±SD ()。与反对,与反对,与CIN,与CIN +南汽。

3.5。南汽和项目实施在肾组织氧化应激的指标

诱导CIN减毒肾SOD(图3(一个))、谷胱甘肽(图3 (c)MDA(图)和增加3 (b))的水平(和反对)。预处理与南汽或项目显著预防(图3,和与CIN,职责)。克分子数相等的浓度,NACA比南京更有效保护SOD, MDA,谷胱甘肽水平(与CIN +南汽,数字3(一个)- - - - - -3 (c))。

(一)

(b)

(c)

3.6。南汽和项目实施对P38 MAPK磷酸化的影响

证实了激活p38 MAPK显著增加phospho-p38 MAPK水平检测到免疫印迹和包含IHC(数字4 (b)和4 (g),和反对)。预处理与南汽或项目显著预防CIN-induced p38 MAPK激活肾脏(数字4 (c),4 (d),4 (e),4 (g),对CIN)。再次,项目是在同一剂量比南京更有效(数字4 (f)和4 (h),与CIN + NAC)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

图4

项目实施对p38 MAPK磷酸化的影响在肾脏。包含IHC染色的phospho-p38 MAPK在反对(a), CIN (b),南汽+ CIN (c), NACA1 + CIN (d),和NACA2 + CIN (e)大鼠,分别为(数字代表5到8在每组大鼠)。注意积极的染色区域(黄色)包含IHC染色(箭头所指)。(f)的半定量的分析phosphor-p38 MAPK表达与包含IHC肾脏。(g) Phospho-p38 MAPK和total-p38 MAPK表达蛋白免疫印迹(每个)。(h)的相对微密度分析的比率phospho-p38 MAPK, total-p38 MAPK。数据显示为意味着±SD (每个)。与反对,与反对,与CIN,^& 与CIN +南汽。

3.7。南汽和项目实施对ASK1磷酸化的影响

我们下一个检查是否ASK1,一个潜在的上游p38 MAPK信号,参与了CIN发病机理。如数据所示5(一个)和5 (b),在CIN老鼠phospho-ASK1水平调节(和反对)。预处理与南汽(对CIN)或者更有效,项目实施(数字5(一个)和5 (b),与CIN + NAC)抑制激活。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

图5

项目实施封锁CM-induced p38 MAPK激活通过抑制ASK1磷酸化和移植Trx1 mRNA和蛋白表达。(一)Phospho-ASK1 ASK1表达式通过免疫印迹(每个)。(b)的相对微密度分析的比率phospho-ASK1 ASK1。(c) Trx1表达蛋白免疫印迹(每个)。(d)的相对微密度分析的比率Trx1 beta-actin。(e) QPCR分析Trx1 mRNA在肾皮质。数据显示为意味着±SD (每个)。与反对,与反对,与CIN,与CIN +南汽。

3.8。南汽和NACA Trx1 mRNA和蛋白表达

为了演绎的角色在CIN Trx1 Trx1 mRNA和蛋白表达进行评估通过QPCR和免疫印迹,分别。如图5,Trx1蛋白表达(c, d)和(e) mRNA水平下降在肾皮质CIN感应(反对对CIN)。然而,表达下调表达Trx1明显被南汽和项目实施(对CIN)。

4所示。讨论

尽管CIN的机制尚未完全阐明,多项研究表明,ROS-induced氧化应激和直接细胞毒性的对比媒体是重要的在疾病的发病机理2,6,32,33]。这里,我们证实氧化应激的重要性,证明该小说抗氧化剂NACA,南汽的酰胺衍生物有更好的组织渗透,提供更有效的预防CIN。此外,我们表明,Txr1 / ASK1信号作为上游调制器p38 MAPK和现在的一个潜在的药物预防的目标。据我们所知,这是第一个报告证明Trx1 / ASK1信号参与CIN。

氧化应激诱导的大鼠与CIN被大大减少明显的超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽水平以及MDA水平的增加,这是符合我们之前的数据6,7和其他报告34,35]。发现NACA始终表现出renoprotection比南京可能与它的更好的膜渗透。然而,是否还有其他的作用机理还不清楚,需要进一步的研究。总体而言,目前的研究结果再次证实氧化应激CIN的发病机制是一个重要的因素。

由于重大的利益不一致的指导方针CIN (NAC减少风险1,35),大规模、随机临床试验,提出了充分动力来确定NAC CIN的预防的有效性。我们目前的研究结果表明,应该考虑使用项目由于其优越的renoprotective函数相对于南京。

CIN,也叫做对比感应急性肾损伤(CI-AKI),通常是由血清肌酐增加血管内政府与媒体后,但血清肌酐是晚,阿基的不敏感指标(7,36- - - - - -38]。因此,几个额外的生物标记物研究了为了提高预测和诊断AKI。我们先前的研究首次报道,尿γ谷酰基转肽酶(UGGT)有很好的敏感性对比感应急性肾损伤的早期检测,因此在早期诊断阿基(7]。UGGT作为一个潜在的早期诊断的生物标志物阿基已被证实在AKI患者肝移植术后(39]。此外,另一个GSH-dependent酶存在于大量肝、尿谷胱甘肽S-transferases (UGST),最近被认定为一个生物标志物的阿基40]。后续研究应该解决这些和其他有用的生物标志物的敏感性和肾损伤的早期检测。

以前的工作从我们的实验室和其他已经确认对比感应通过p38 MAPK途径凋亡细胞死亡是一个重要的致病机制在CIN (6,7,17,18]。有证据表明,p38 MAPK激活与肾损伤有关,这突显出,作为一个有吸引力的治疗目标,p38 MAPK通路。然而,p38 MAPK的潜在通路被激活在CIN到目前为止还没有定义良好。

自MAPKs可以调节上游MAPK激酶激酶激酶(MAP3K)和p38 MAPK ASK1可以作为目标,我们调查的影响对比媒体ASK1激活,MAP3K家族中的一员(20.,41]。目前的数据表明增加ASK1磷酸化在CIN,这可能是被项目实施和南汽。我们目前的数据显示清晰,对比媒体可以激活压力/死亡信号增殖蛋白激酶(MAPK)磷酸化级联,从而证实ASK1 / p38 MAPK可能是一个潜在的药物预防CIN的目标。马等人的研究也发现ASK1作为一个潜在的治疗目标在肾纤维化20.]。

减少Trx1可以直接抑制剂或消极的ASK1调节器,而ROS刺激可以分离Trx1 Trx1 / ASK1复杂而导致ASK1激活,进而导致其下游底物磷酸化p38 MAPK [22,26]。正如上面提到的,我们之前报道,对比直接增加媒体曝光细胞氧化和诱导p38 AMPK /伊诺通路介导的细胞凋亡在肾小管细胞在体外和体内6,7]。此外,我们目前的数据进一步清楚地表明,对比媒体曝光下调Trx1和增加ASK1磷酸化在CIN鼠模型。因此,我们可以推测,CIN的更完整的信号机制应该包括以下关键步骤(图6);首先,对比剂接触ROS增加肾脏的生产,导致抑制Trx1,导致Trx1 / ASK1复杂离解促进ASK1的激活。这导致的下游激活基质p38 MAPK和pro -凋亡失衡的bcl - 2家族成员,最后诱导凋亡细胞死亡。有趣的是,这样的一个病理过程可以有效地抑制由NACA通过其抗氧化活性和移植Trx1。

图6

示意图说明了信号机制CIN的renoprotection NACA。对比媒体曝光增加活性氧产量肾脏,导致抑制Trx1因此分离Trx1 / ASK1复杂的促进激活ASK1(磷酸化)。随后,激活ASK1导致下游底物p38 MAPK的激活,赞成的失衡和凋亡bcl - 2家族的成员,最后导致细胞凋亡。项目实施有效地抑制这种病理过程通过其抗氧化活性和移植Trx1。p,磷酸化。Ps磷脂酰丝氨酸。

5。结论

概要地,基于我们现在和之前的研究,我们证明了NACA比南京更有效防止CIN体内和体外和识别潜在的机制包括抑制氧化应激,移植Trx1反过来抑制ASK1 / p38 MAPK通路,以及防止肾小管细胞凋亡。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢格伦·戈尔茨坦博士提供防治酰胺。这项工作是由中国国家自然科学基金(拨款81573936和81573936),由上海浦江计划。

引用

Keaney, j·j·c·m·Hannon p·t·默里,“对比感应急性肾损伤:对比安全吗?”肾脏透析移植,28卷,不。6,1376 - 1383年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . h, c, c . Liu, m .邹和g . Cheng“短期服用他汀类药物治疗的疗效对比感应的预防急性肾损伤患者接受冠状动脉造影/经皮冠状动脉介入:21个随机对照试验的荟萃分析,“美国心血管药物杂志》上,16卷,不。3、201 - 219年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·j·欧文,s . Hiremath a . Myers m . Fraser-Hill b·j·巴雷特,”加拿大放射科医生协会共识指南对比感应肾病的预防:更新2012年”加拿大放射学家协会杂志》上,卷65,不。2、96 - 105年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r, r·m·贝尔和d . j . Hausenloy对比感应肾病血管造影术和心脏干预措施后,“心,卷102,不。8,638 - 648年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·m·贝尔r .后方,j·坎宁安,a . Dawnay和d . m . Yellon”远程缺血性调节效果对比感应肾病患者进行选择性冠状动脉造影(ERICCIN):基本原理和研究设计,随机只有双盲安慰剂对照试验,”临床心脏病学研究,卷103,不。3、203 - 209年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x锣,g . Celsi k,气动元件,和m .陈”防治酰胺对iohexol-induced保护肾近端小管上皮细胞凋亡通过阻断p38 MAPK和伊诺信号,”美国肾脏病学会杂志》没有,卷。31日。2、178 - 188年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x x锣,问:Wang唐et al .,“四甲基吡嗪预防对比感应肾病通过抑制p38 MAPK和FoxO1信号通路,”美国肾脏病学会杂志》,37卷,不。3、199 - 207年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . b . Sterenborg t p表示“状态”,y de Waal et al .,“远程缺血预处理,以减少对比感应肾病:随机对照试验的研究方案,“试用第119条,卷。15日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . a . Neyra沙,r·穆尼g·雅各布森,j . Yee和j·e·诺瓦克”对比感应急性肾损伤后冠状动脉造影:队列研究的住院患者慢性肾脏疾病或没有,”肾脏透析移植,28卷,不。6,1463 - 1471年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Kooiman y . w . j . Sijpkens j。p . m . De Vries et al .,“1小时碳酸氢钠水化与标准的随机比较peri-procedural盐水水化在慢性肾脏疾病患者接受静脉注射对比剂计算机断层扫描,”肾脏透析移植卷,29号5,1029 - 1036年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . Lameire j . a . Kellum p Aspelin et al .,“对比感应急性肾损伤和肾支持急性肾损伤:KDIGO总结(第2部分),“急救护理,17卷,不。1,第205条,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k·a·卡佛和d·杨,”防治酰胺防止氧化应激微粒释放人类视网膜色素上皮细胞,”调查眼科及视觉科学卷,57号2、360 - 371年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Paul m . Hemshekhar r . m . Thushara et al .,“甲氨蝶呤促进血小板凋亡通过JNK-mediated线粒体损伤:减轻N乙酰半胱氨酸和N乙酰半胱氨酸酰胺。”《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。6篇文章ID e0127558 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t . Benterud m . b . Ystgaard s Manueldas et al .,“防治酰胺产生可能的神经保护效应在围产期窒息后新生儿猪,”新生儿学,卷111,不。于页。12日至21日1举行,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . Sunitha m . Hemshekhar r . m . Thushara et al .,“防治酰胺:导数履行承诺的防治,“自由基的研究卷,47号5,357 - 367年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x锣,g . Celsi k•卡尔松,气动元件,“保护作用的防治酰胺(NACA)在LLC-PK1 gentamicin-induced凋亡细胞,”肾功能衰竭,34卷,不。4、487 - 494年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Andreucci g . Lucisano t .丝腰带et al .,“微分激活的信号通路参与细胞死亡,生存和炎症radiocontrast媒体在人类肾近端小管细胞,”毒物学的科学,卷119,不。2、408 - 416年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
昆塔瓦莱c . m . Brenca f . De Micco et al .,“体内和体外的评估途径参与对比media-induced肾细胞凋亡,”细胞死亡和疾病,卷2,不。5,货号。e155, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f . y . Ma、g . h .唐普德和d . j . Nikolic-Paterson”ASK1 / p38信号在肾小管上皮细胞促进肾纤维化鼠标梗阻性肾,“美国生理学杂志》上——肾脏生理学,卷307,不。11日,F1263-F1273, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f . y . Ma、g . h .唐普德和d . j . Nikolic-Paterson”ASK1 / p38信号在肾小管上皮细胞促进肾纤维化鼠标梗阻性肾,“美国Physiology-Renal生理学杂志》上,卷307,不。11日,F1263-F1273, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w, t . Takano, j·吉特·吉,j .魔g .任和a . v . Cybulsky”Ste20-like激酶背景下诱导细胞凋亡,生发中心激活细胞凋亡信号调节激酶和p38激酶,”生物化学杂志,卷281,不。6,3075 - 3084年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·m·哈西姆k . m . Hassanin l·a·拉希德·m·o·马哈茂德·m·g·哈桑,“silibinin效果和维生素E ASK1-p38 MAPK通路D-galactosamine /脂多糖诱导的肝毒性作用,“实验生物学和医学,卷241,不。11日,第1257 - 1250页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Q.-Q。吴,m .徐y元et al .,“组织蛋白酶B缺乏变弱心脏重构通过TNF - - -为了应对压力过载α/ ASK1 /物途径。”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷308,不。9日,H1143-H1154, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
黄y l .吴j .吴y,和l .侯”细胞FLICE-like抑制蛋白质预防心脏肥大通过阻断ASK1 / p38信号在老鼠身上,“分子和细胞生物化学,卷397,不。1 - 2、87 - 95年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . k .沈f . Lu谢et al .,“Cambogin施加anti-proliferative和pro-apoptotic影响乳腺腺癌通过感应NADPH氧化酶1和线粒体形态和动力学的改变,”Oncotarget,7卷,不。31日,第50611 - 50596页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·金y高,s . Zhang et al .,“Trx1 / TrxR1系统调节post-selected DP胸腺细胞生存调制ASK1-JNK / p38 MAPK活动,“免疫学和细胞生物学,卷93,不。8,744 - 752年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h·法勒,y Agmon z Greenfeld, s . Rosen和m . Brezis“一氧化氮和前列腺素类保护从radiocontrast毒性大鼠肾髓质外,“临床研究杂志,卷94,不。3、1069 - 1075年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y Yokomaku t·杉本s . Kume et al .,“Asialoerythropoietin防止对比感应肾病,”美国肾脏病学会杂志》上,19卷,不。2、321 - 328年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . t . Lee m . Jan c . b .秀et al .,“腺苷A1受体基因敲除小鼠体内防止急性radiocontrast肾病,”美国Physiology-Renal生理学杂志》上,卷290,不。6,F1367-F1375, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x, v . n .伊万诺夫和t . k .黑”,2、3、5,6-Tetramethylpyrazine (TMP)下调arsenic-induced血红素通过抑制Nrf2 oxygenase-1和ARS2表达,NF -κB, AP-1和MAPK通路在人类近端肾小管细胞,”档案的毒理学,卷90,不。9日,第2200 - 2187页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x, v . n .伊万诺夫m·m·戴维森和t . k .黑”四甲基吡嗪(TMP)预防钠arsenite-induced肾毒性抑制ROS生产、线粒体功能障碍、炎性信号通路和细胞程序死亡,”档案的毒理学,卷89,不。7,1057 - 1070年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Tongqiang l . Shaopeng y小芳et al .,“Salvianolic酸B防止碘化对比media-induced急性肾损伤的老鼠通过Nrf2 / PI3K / Akt通路”氧化医学和细胞寿命卷,2016篇文章ID 7079487, 11页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Buyuklu f . m . Kandemir m . Ozkaraca t组,e . m . Bakirci和e . Topal“姜黄素的保护作用对不同诱导大鼠肾肾病:什么是发生氧化应激,炎症,自噬和凋亡?”欧洲医学和药理科学审查,18卷,不。4、461 - 470年,2014页。视图:谷歌学术搜索
a . Tasanarong s Kongkham和a . Itharat”抗氧化的效果菲兰提取防止对比感应急性肾损伤,”BMC补充和替代医学第138条,卷。14日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n . Wang R.-B。魏,Q.-P。李et al .,“肾保护作用的航行与对比感应肾病大鼠和它的底层机制,“医学科学监控21卷,第2892 - 2886页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Lichosik荣格,k .工作,a . Mierzejewska r . Zdanowski和b . Kalicki”白介素18和neutrophil-gelatinase lipocalin有关的评估对比感应儿童肾病的风险,”中欧免疫学杂志》上,40卷,不。4、447 - 453年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g·f·雷纳,l·g·弗尼和m . Joannidis”少尿和急性肾损伤的生物标志物:明星了情人或深夜陌生人吗?”肾元,卷134,不。3、183 - 190年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . s . Waikar和j . v . Bonventre肌酐动力学和急性肾损伤的定义,“美国肾脏病学会杂志》上,20卷,不。3、672 - 679年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Marcelino塔瓦雷斯,d·卡瓦略et al .,”是尿γ谷酰基转肽酶优于尿中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin对肝移植后急性肾损伤的早期预测吗?”移植程序,46卷,不。6,1812 - 1818年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c k h .蜀c . Wang吴et al .,“尿 $π$ 谷胱甘肽S-transferase先进预测急性肾损伤心血管手术后,“科学报告》第六卷,第26335条,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
雷,n . Sehgal s Karunakaran g . Rangarajan周二和诉Ravindranath”MPTP激活ASK1-p38 MAPK信号通路通过TNF-dependent Trx1氧化在帕金森症小鼠模型中,“自由基生物学和医学文章ID 12501卷,87年,第325 - 312页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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