线粒体的作用和氧化/抗氧化失衡在慢性阻塞性肺疾病的病理学

文摘

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的可预防和可治疗的疾病,表现为持续的气流限制,通常与一个增强的进步和相关的慢性炎症反应在气道和肺有害颗粒或气体。慢性阻塞性肺病的主要风险因素,这已被证明在许多研究中,暴露于香烟烟雾中。然而,15 - 20%的吸烟者发展慢性阻塞性肺病。这就是为什么我们应该认识到慢性阻塞性肺病的病理学涉及几个因素之间的复杂的相互作用,包括基因易损性。Oxidant-antioxidant失衡被公认为COPD发病的重要因素之一。大量外源性和内源性活性氧的来源是出现在慢性阻塞性肺病的病理学。内源性活性氧的来源之一是线粒体。虽然泄漏的电子从电子传递链和活性氧形成线粒体的生理功能的影响,有各种内部和细胞外的因素可能会增加这么多,oxidative-antioxidative失衡做出重要贡献。与抗氧化防御受损的共存,所有这些问题导致氧化和羰基的压力。这两个国家扮演了一个重要的角色在慢性阻塞性肺病的病理学和可能占主要并发症,这种疾病的发展。

1。介绍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是持续的气流限制,通常与一个增强的进步和相关的慢性炎症反应在气道和肺有害颗粒或气体(1]。虽然慢性阻塞性肺病是一种常见的可预防和可治疗的疾病,这是一个主要的全球卫生问题有6500万人患有中度到重度阶段的疾病,超过300万人死于2005年。估计表明,慢性阻塞性肺病变2030年全世界死亡的第三大原因(2]。

慢性阻塞性肺病的主要风险因素,这在很多研究中得到验证,是暴露于香烟烟雾中(CS) (3- - - - - -8]。许多动物模型的CS诱导COPD-like解剖变化阐述了。这两个主流(9- - - - - -27和二手28- - - - - -51全身照射曝光(模仿)模型描述。这些实验的结果显示,暴露动物CS允许诱导炎症反应,小气道重塑,过多的粘液,肺气肿,肺动脉高压,证实这一因素的作用在发展中慢性阻塞性肺病变化特征。

然而,15 - 20%的吸烟者发展慢性阻塞性肺病(52,53]。也有证据,慢性阻塞性肺病可能发展不吸烟者(54- - - - - -56]。其他因素,指出提高发展的慢性阻塞性肺病的风险,如下:除了吸烟形式的烟草使用(例如,雪茄)、大麻、室内污染(如从生物质做饭和取暖在通风不良的住所),和职业暴露有机和无机粉尘、化学药剂,和烟雾1]。总结了当代知识,我们应该认识到慢性阻塞性肺病的病理学涉及几个因素之间的复杂的相互作用,包括基因易损性(57- - - - - -62年]。

很多途径描述在COPD发病机制中发挥作用。Oxidant-antioxidant失衡是表示参与机制之一(63年]。氧化剂在CS的负担增加,增加了大量的活性氧(ROS)释放白细胞和巨噬细胞参与炎症反应在慢性阻塞性肺病的来源增加氧化应激(64年]。氧化应激是持久化CS停止后,可能由于持续内生来源的活性氧的生产(65年]。或长时间暴露于ROS水平的增加可能导致核酸的病理改变,蛋白质,碳水化合物,或脂质,作为影响,导致细胞代谢的变化。

并发症的慢性阻塞性肺病其他严重疾病和慢性病的影响COPD患者(66年]。超过30%的患者有一个额外的慢性疾病,而另外40%的两个或两个以上的并发症(67年,68年]。并发症的频率随着年龄的增加(69年]。并发症严重影响卫生保健成本、强度的症状,和生活质量,最重要的是,可能导致寿命缩短。共病疾病的危险因素是短期和长期不利的预测(70年]。基于多个研究、高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、肺高血压、糖尿病、代谢综合征、胃食管返流疾病,骨质疏松症,焦虑,抑郁可能表示的最普遍的并发症(71年- - - - - -90年]。

线粒体是多功能细胞细胞器,在许多方面发挥重要作用的细胞形态学和生理学,如合成三磷酸腺苷(ATP)细胞内能量的转移,氧化还原体内平衡,调节细胞代谢(91年),细胞的钙稳态,合成类固醇(92年),和细胞凋亡93年,94年]。线粒体发挥同样作用在先天免疫系统95年]。代的活性氧和氮物种(RNS)是线粒体的正常功能的一部分63年]。这些细胞器在真核细胞生产活性氧的主要来源,因此,开发复合抗氧化防御。干扰在抗氧化防御oxidant-antioxidant失衡中扮演着重要的角色。众多因素与抑制的抗氧化防御在COPD患者的肺65年]。

线粒体的机制可能导致慢性阻塞性肺病仍在调查;然而知识的现状让我们绘制和分析该疾病的病理生理学的一些途径。

2。氧化应激在慢性阻塞性肺病的病理学

由于呼吸生理和解剖条件,我们的肺会直接暴露到每天8000窝的空气,含有氧气,许多病原体,污染物,或过敏原。上述都有可能诱发氧化应激(96年- - - - - -99年]。这就是为什么发展高效抗氧化防御散播他们的策略是必要的。在健康细胞抗氧化防御系统能够有效地限制ROS在令人不安的内稳态的影响。然而,添加其他反应氧和氮物种来源,尤其是在存在干扰的抗氧化剂防御,明显可能导致oxidant-antioxidant失衡并产生大量有害的后果。

为了我们的考虑,我们使用香烟烟雾暴露的起点分析病理生理途径。风险因素,其角色已被证明在慢性阻塞性肺病和允许的地方考虑的发展在一个强有力的理论背景。

烟草的烟雾中都含有大约10的气相¹⁵自由基每卷(One hundred.]。过氧化物()和羟基()自由基在高浓度101年]。第一个障碍在肺,通过CS,上皮衬里流体(精灵),涵盖气道上皮细胞(aec)。CS在精灵与抗氧化剂反应。正常的人类的最重要的抗氧化剂在精灵下呼吸道是过氧化氢酶。其余的是以下:超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽还原酶,过氧化物酶,血浆铜蓝蛋白(102年]。克服精灵障碍后,ROS在CS达到原子能委员会等离子体气相细胞膜,导致进一步的病理影响。

氧化/抗氧化平衡扰动在慢性阻塞性肺病不能分开分析复杂网络的动态相互作用的免疫病理慢性阻塞性肺病(图1)。更清楚的描述,我们将分别分析气道组织和免疫细胞的影响。

2.1。气道组织

ROS在CS与原子能委员会等离子体反应细胞膜,造成直接伤害101年]。一种脂质glycerophospholipids细胞膜的完整性至关重要。酯化氧化不饱和脂肪酸变化的生物活性脂质(103年]。高水平的氧化磷脂可能直接或间接地参与toll样受体(TLR)信号,导致肺损伤。TLR4的刺激可以引发通路的激活,导致激活NF -κB (104年]。NF -κB是一个家庭的七个转录因子,p50, p52, p100,施敏原著,RelA / p65 RelB,:。它在炎症中起着核心作用和细胞响应通过控制基因网络表达(105年,106年),有一个核心作用在COPD气道炎症(107年]。这个家庭的成员可以激活许多促炎基因的表达在肺部炎症发挥作用(105年,108年]。激活NF -κB是redox-sensitive,可以由氧化剂和抗氧化的平衡的变化(105年]。迪斯蒂法诺等人报道增加表达和激活及其相关性与气流限制在COPD患者。作者指出在所有吸烟者上皮细胞的重要角色,作为NF -来源κB蛋白(109年]。NF -κ乙酰化和脱乙酰作用[B是一个目标110年,111年]。尽管NF -κB不是一个组蛋白蛋白质,可以有针对性的酶,调节组蛋白乙酰化/脱乙酰作用balance-histone乙酰转移酶(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。通过这种方式,这些酶可以调节NF -κB依赖的促炎基因转录(105年,112年]。帽子活动在肺部的慢性阻塞性肺病患者似乎没有改变,减少总HDAC活性在周围肺组织样本,肺泡巨噬细胞、支气管切片标本COPD患者据报道(113年]。这种情况下有一个有害的临床后果,因为重要的函数的hdac肺生理和病理学:HDAC3, 5和8参与细胞周期、细胞分化和凋亡,而HDAC2抑制NF -中扮演了重要的角色κB-mediated炎症基因表达的糖皮质激素(114年]。剥夺HDAC2活动也可能导致损失的核erythroid-2-related因子2 (Nrf2)活动,调节基因表达的许多抗氧化剂和cytoprotective基因(115年]。氧化应激中扮演一个重要的角色在两个激活我的帽子(通过激活κB激酶αNF -κB诱导激酶和有丝分裂原,压力激发了蛋白激酶1)和减少的活动HDAC2通过转译后的修改和kinase-dependent信号机制(111年]。另一个重要因素起着重要的作用在COPD的发病机制,由上皮细胞分泌的CS刺激后,组织蛋白酶E。

气道平滑肌细胞(asmc)也扮演着重要的角色在这个网的细胞因子和氧化/抗氧化平衡。CS可以直接激活asmc释放引发和增强引起的引发肿瘤坏死因子的释放α。CS的影响引发合成与增强引发基因转录和表达的增加血红素oxygenase-1 (HO-1)。氧化应激HO-1高度可起诉的,证实了它的角色在这个过程116年]。asmc如下:发布的其他细胞因子il - 6 (117年,118年],CXCL-1 [119年),CCL-2 (MCP-1) [120年),中性粒细胞激活蛋白(NAP-2),上皮细胞中性粒细胞激活肽78 (ena - 78,也称为CXCL-5) (121年],CCL-17 (TARC) [122年]。asmc刺激肿瘤坏死因子α和IL - 1β可以释放胸腺基质淋巴细胞生成素(简称TSLP),这触发树突细胞介导Th2反应(123年]。

原子能委员会和asmc释放CXCL-9、CXCL-10 CXCL-11与干扰素刺激后γ(124年- - - - - -127年]。这种效应可以增加干扰素的协同互动γ与肿瘤坏死因子α(124年,128年),也可以由这两个分泌细胞(129年]。

在肺间质成纤维细胞是主要的细胞类型(130年),是必不可少的发展(131年),并形成肺泡的架构(132年]。CS诱发ROS-dependent核酸氧化在肺泡成纤维细胞,这可能在肺气肿的发病机制中发挥作用。作者报道重要的氧化核酸局部肺泡肺成纤维细胞,水平的提高8-oxoguanine-DNA糖基化酶mRNA表达,酶浓度和减少三世同系物1,single-strand-selective单功能的uracil-DNA糖基化酶1和Y-box信使rna结合蛋白1在肺样本从受试者获得非常严重的慢性阻塞性肺病与慢性阻塞性肺病在阶段2 - 3(研究发表在2010年,这就是为什么作者用旧黄金分类疾病的严重程度)或no-COPD [132年]。有证据CS诱发NF -κB动员原子核在人类肺成纤维细胞,可能诱发cyclooxygenase-2和微粒体合成酶合成前列腺素E,并增加生产前列腺素E (133年]。

2.2。免疫细胞

Rtp801可以作为一个潜在的放大开关在香烟烟雾诱发肺损伤的发展,导致肺气肿。Rtp801表达式的upregulation CS的肺依靠氧化stress-dependent CCAAT响应元素的活化。Rtp801激活NF -κB,放大炎症和细胞死亡反应(134年]。NF -κB MIP-2的激活可能会导致表达α,这是一个主要科学家趋化因子可导致中性粒细胞趋化和激活(135年]。Rtp801增强肺巨噬细胞浸润和(134年]。在急性暴露在CS, Rtp801在肺泡细胞凋亡过程中发挥作用,进一步促进炎症和氧化应激(136年]。

正如我们上面提到的,Rtp801扮演了一个角色在创建在肺组织中性粒细胞和巨噬细胞浸润。巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNFα)、白介素8(引发)是肺中性粒细胞趋化现象的主要因素(137年],白三烯B4 (LTB4)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)、基质金属蛋白酶2、9和12 (MMP-2, MMP-9, MMP-12)和组织蛋白酶K, L和S并生成活性氧(129年,138年]。

金属蛋白酶()蛋白水解酶,在许多生理过程中扮演的角色,包括形态发生、细胞迁移和血管生成(139年]。中性粒细胞分泌MMP-8 MMP-9,丝氨酸蛋白酶(中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶和组织蛋白酶G) (138年]。

的研究在NF - CS-induced氧化应激的影响κB在人类淋巴细胞激活显示在这一过程中活性氮物种的意义。NF -κB激活依赖于细胞内形成过氧亚硝基CS-derived一氧化氮(140年]。此外,产品的氧化可能有助于加深氧化应激;例如,氧化palmitoyl-arachidonoyl-phosphatidylcholine可能增加细胞内和细胞外超氧化物自由基水平(103年,141年,142年]。

肿瘤坏死因子α是至关重要的细胞因子之一,在气道炎症的发展过程中发挥作用143年]。肿瘤坏死因子α和il - 1可能刺激生产和受体激动剂激活NF - ROSκB (105年,129年,144年]。诱导NF -κ在人类肺癌、B和AP-1 TNFα可能在il - 6的表达中发挥作用145年,146年]。il - 6行为增加急性期蛋白质的合成,包括c反应蛋白,而且还影响血小板和中性粒细胞的水平通过刺激巨核细胞分化的血小板,促血小板生成素的可能刺激生产,参与招募中性粒细胞(147年- - - - - -151年]。在不同的情况下,积极参与炎症,血小板免疫细胞发挥作用[152年]。然而,对于我们的考虑更重要的是他们在氧化/抗氧化平衡中的作用。血小板已经证明自己有能力产生活性氧(153年]。这个问题可能有系统性后果;通过氧化stress-mediated机制涉及gp91phox激活血小板,修改低密度脂蛋白(LDL),可能导致动脉粥样硬化疾病的进展154年]。

另一个问题是,肿瘤坏死因子α可能诱发IL-32 mRNA表达原代人肺成纤维细胞和蛋白质释放通过小君氨基端激酶和一种蛋白激酶信号通路的激活(143年]。增加表达IL-32在COPD患者肺组织及其相关报道和气流阻塞的程度。此外,IL-32似乎参与皮质类固醇的抗炎症的慢性阻塞性肺病(155年]。IL-32诱导il - 1的生产β,肿瘤坏死因子α、il - 6和地震在肺泡巨噬细胞(155年,156年]。IL-32引进上述通过激活促炎细胞因子NF -κB和p38增殖蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路143年,157年]。

LRB4似乎是主要因素在骨髓细胞产生活性氧和RNS,包括中性粒细胞和巨噬细胞(158年,159年]。LRB4涉及ROS和RNS通过激活NF -生产κB和MAPKs [160年]。

MCP-1碳碳趋化因子家族的成员和一个强有力的趋化因子单核细胞(161年]。它可以由巨噬细胞分泌不仅,而且由平滑肌细胞,内皮细胞和成纤维细胞。有证据,MCP-1化学引诱物动脉平滑肌细胞(SMC),和ROS似乎扮演一个角色在MCP-1 SMC迁移以积极的刺激激活循环,这反过来,可能占MCP-1所扮演的角色在动脉粥样硬化的发展和进展162年]。

Protease-antiprotease失衡肺CS-induced肺气肿的发病机理中起着重要的作用。蛋白酶之一,明显参与COPD发病机制,是组织蛋白酶。上述组织蛋白酶,中性粒细胞和巨噬细胞分泌,半胱氨酸(K, L和S)或丝氨酸(G)蛋白酶(163年,164年]。除了蛋白水解活性,组织蛋白酶G互动与其他细胞因子间接有助于ROS生产。组织蛋白酶G,由中性粒细胞分泌,提高活动引发的165年),能够激活IL-1beta和tnf (166年]。此外,磷脂转运蛋白的蛋白水解乳沟,组织蛋白酶G可能提高有害的炎症反应在慢性阻塞性肺病167年]。

另一个奇怪的问题是,ROS可能发挥作用在咳嗽回流。咳嗽是最常见的慢性阻塞性肺病的症状之一。氧化应激可能唤起对呼吸道传入神经产生深远的影响,特别是通过调制神经元瞬时受体电位通道(168年]。

3所示。Mitochondrial-Derived ROS和慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺病最有可能持续存在氧化应激产生内源性来源(65年]。内源性活性氧的来源之一是线粒体呼吸。线粒体电子传递链,即使在正常情况下,可能“泄漏”1 - 2%的所有电子ROS (169年,170年]。有一些内部和细胞外的因素,这可能会增加数量,oxidative-antioxidative失衡做出重要贡献。

上面所述,CS oxidative-antioxidative失衡中扮演着重要的角色。然而,有强大的证据,气相ROS不能扩散通过等离子体膜的原子能委员会,作为一个效果,进入体循环(101年]。这个问题的答案对CS的系统性效应似乎是亲脂性的,而组件,包括多环芳烃、醛、胺、重金属、酚类化合物,很容易通过细胞膜,进入血液循环。关键的研究对理解计算机科学的系统性影响由范德Toorn出版等。101年]。作者报道,亲脂性的分数在CS提取负责线粒体膜电位下降,ATP生产,伴随线粒体ROS的生成。作者提供了证据,功能在线粒体电子传递链CS-induced ROS的生成至关重要。观察是符合先前的证据,屏蔽功能的电子传递链导致增强代ROS (171年]。值得强调的是,这些问题不仅限于气道细胞,但也以这种方式循环细胞可能影响(172年]。这些知识可以让我们更好地了解理解计算机科学的系统性作用及其对氧化/抗氧化平衡扰动的贡献。

有一些证据,一些细胞因子发挥重要作用在增加mitochondrial-derived ROS的生产。asmc的COPD患者,当受到炎症应激il - 1、干扰素γ,肿瘤坏死因子α,产生大量的mitochondrial-derived ROS (65年]。

越来越多证据表明线粒体MMP-2损失的重要作用。循环的交互之间似乎存在MMP-2和线粒体:mitochondrial-derived ROS可以推动MMP-2激活,这可能会导致一个负面的反馈循环,降低线粒体膜电位和损害线粒体功能(173年]。另一项研究中,对成年大鼠心室细胞,表明抑制MMP-2抑制β肾上腺素能receptor-stimulated激活物以及细胞色素c的释放,暗示MMP-2激活JNK-dependent线粒体死亡通路的作用[174年]。此外,破坏性的基质金属蛋白酶的影响似乎参与糖尿病视网膜病变的发展:激活MMP-2 MMP-9可以进入线粒体,损害他们的结构和完整性、细胞色素c的释放产生影响,激活细胞凋亡(175年]。作为一个线粒体损伤的影响,ROS水平mtDNA继续增加,并开始破坏。受损mtDNA继续障碍电子传递链,从而增强代ROS,关闭循环。

我们已经提到了组织蛋白酶在oxidative-antioxidative失衡中的作用。其中,组织蛋白酶E (CE),可能直接影响线粒体功能。人类从COPD患者的肺部分增加了CE的表达蛋白在肺上皮细胞176年]。与其他组织蛋白酶的家人,没有报道表现出蛋白水解活性。CE过度似乎导致肺气肿通过增加线粒体分裂通过dynamin-related蛋白质1感应,帕金,ubiquitin-proteasome系统,从而影响了线粒体中国平衡,导致增加半胱天冬酶3-mediated细胞死亡(图2)[176年]。

上图中,我们已经描述了CS Rtp801表达的作用。Rtp801氧化应激也可能链接,激活免疫系统通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)稳定TSC1-TSC2抑制复杂(134年]。mTOR是一个重要的信号中心在细胞生长调控中发挥作用,营养代谢、蛋白质合成、mRNA翻译、细胞活性、生存和自噬(177年- - - - - -181年]。众所周知,药物和基因抑制mTOR导致增加线粒体融合(182年]。它可能是一个保护机制作为线粒体融合可以保护细胞免受有害影响的线粒体DNA突变(mtDNA)通过允许mtDNA基因产物的功能互补183年]。此外,在自噬过程中,细长的线粒体是免于自噬降解,拥有更多的嵴,水平的提高二聚和ATP合酶的活性,并保持ATP生产(184年]。另一方面,长时间的延长可能导致更高的生产细胞内线粒体活性氧和线粒体呼吸活性较低,作为影响最终导致细胞衰老(图2)[185年]。最近,过早衰老被认为是慢性阻塞性肺病的病理学的一个重要因素186年]。

ETC、线粒体膜透性和凋亡信号似乎都在慢性阻塞性肺病影响:增加细胞色素氧化酶活性和柠檬酸合成酶的股外侧肌和upregulation活动其他膜结合呼吸链酶和异常线粒体渗透性转换孔动力学和细胞色素c的释放在骨骼肌肉和呼吸在COPD患者被报道187年- - - - - -190年]。

4所示。抑制慢性阻塞性肺病的抗氧化防御

我们可以看到,大多数已知的元素净的动态交互免疫病理的慢性阻塞性肺病oxidant-antioxidant平衡中发挥作用。健康细胞的抗氧化防御能够有效地限制其影响在令人不安的体内平衡,而抑制的抗氧化防御可能大大平衡oxidant-antioxidant平衡转移到氧化剂。

肺的主要抗氧化剂谷胱甘肽(GSH) (130年]。谷胱甘肽的从头合成的病原反应酶gamma-glutamylcysteine合成酶。特异性表达或gamma-glutamylcysteine合成酶调节可能起着重要的作用在防御氧化剂和oxidant-associated气道疾病的发病机理。大量亚基的表达gamma-GCS中部支气管上皮细胞显示趋势的不吸烟者比吸烟者和不吸烟者肺泡巨噬细胞有更高水平的重型和轻型gamma-GCS-HS比吸烟者的子单元。沉重的亚基的表达gamma-GCS中部支气管上皮细胞被标记为不吸烟者比在COPD患者和吸烟者。gamma-GCS倾向于减少子单元的吸烟者可能会进一步使肺细胞持续的氧化压力。最后,它有助于肺损伤的进展(191年]。

减少mRNA表达的过氧化氢酶,谷胱甘肽S-transferase P1,谷胱甘肽S-transferase M1,环氧化物水解酶微粒体,金属蛋白酶2组织抑制剂在COPD肺组织还报道192年]。

主要抗氧化剂在线粒体和负责降解过氧化物()H₂O₂manganese-SOD (MnSOD) (193年]。这超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的表达可以抑制asmc转化生长因子(TGF -β)[194年]。过氧化氢酶和MnSOD Forkhead盒类的控制下3 O (FoxO3),大大减少了吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者的肺,以及肺部的老鼠暴露在CS。此外,基因消融FoxO3导致肺肺气肿和夸张的炎症反应的小鼠暴露于CS。黄等人报道,c诱导FoxO3进入细胞核的易位FoxO3与NF -κB和NF -中断κB dna结合蛋白的能力,从而抑制其活动(195年]。作者也提出了有针对性的中断FoxO3抗氧化基因的差别导致了对这些基因在小鼠的肺反应CS曝光。这些证据支持这一假说的作用缺乏发展FoxO3 COPD /肺气肿。

另一个重要的转录因子在抗氧化剂监管核erythroid-2-related因子2 (Nrf2)。Nrf2扮演了一个重要的角色在细胞抵抗氧化应激诱导许多抗氧化基因的表达。梅尔卡多等人报道,在高水平的氧化应激发生时,减少Nrf2活性可以观察到。作者推测,Nrf2不稳定性的差别可能是由于对这些组蛋白脱乙酰酶2 (HDAC2)。他们得出结论,减少慢性阻塞性肺病HDAC2活动可能占增加Nrf2乙酰化作用,减少Nrf2稳定性和抗氧化防御系统受损(196年]。

越来越多证据表明微分表达式的芳基碳氢化合物的重要性受体表达的差别(AhR)对这些抗氧化酶的表达。在衰减过程中发挥作用肺气道高反应性炎症引起的烟(197年]。AhR表达影响基底MnSOD和CuZn-SOD的水平。AhR也可以调节细胞凋亡和增殖的肺癌、慢性阻塞性肺病的发展有重要的意义[193年]。

5。羰基应激和慢性阻塞性肺病

羰基应激可以被定义为羰基活性物种的积累和随后的蛋白质羰基化。羰基活性物种形成的影响氧化的碳水化合物、脂质、DNA、RNA和蛋白质(65年,198年]。蛋白质羰基压力会导致非酶的转译后的修改可能改变其功能,以及导致危险分子的形成模式和neoautoantigens。

蛋白质可以直接羰基化作用(“主要蛋白质羰基化”),通过直接氧化氨基酸残基的侧链,或间接(“二次蛋白质羰基化”),通过增加醛的反应如产生脂质过氧化过程(199年]。无数的例子报道蛋白质羰基化反应影响。羰基化作用肌酸激酶可能导致肌肉功能与年龄和疾病有关的损失(198年]。巴雷罗等人的水平评估蛋白质氧化,脂质过氧化作用,过氧化氢酶和Mn-SOD表达式,一氧化氮合成酶,和蛋白质酪氨酸硝化在COPD患者患者股四头肌肌肉,找到发展的氧化和nitrosative强调在COPD患者的股四头肌,暗示他们参与肌肉功能障碍(200年]。此外,损伤的线粒体蛋白质羰基应激会导致增强内源性活性氧产量受损的线粒体(65年形成关系的扩增循环”氧化应激、线粒体和羰基压力轴”(图3)。

丙二醛(MDA)是一个主要的脂质过氧化作用的产物。增加水平在肺部慢性阻塞性肺病患者及其与疾病严重程度的关系报道(201年]。另一种脂质过氧化的产物,4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE)是一个关键的中介oxidant-induced细胞信号和细胞凋亡。拉赫曼等人观察4-HNE加合物和TGF -之间的正相关关系β1蛋白mRNA,以及gamma-GCS mRNA水平气道和肺泡上皮细胞,并存在显著负相关关系的水平4-HNE加合物在肺泡上皮,气道内皮细胞、中性粒细胞和在一秒用力呼气量(FEV₁)。

4-HNE也产生一个重要的抑制性影响线粒体功能(202年]。

羰基应激也归咎于病理生理机制与慢性阻塞性肺病的发展有关,如支气管收缩、组织改造、类固醇功能受损,粘液分泌过多,吞噬功能受损,炎性信号与诱导自身免疫(65年]。

最近状态的知识让我们链接羰基应激与多种疾病。

的主要群体之一,与羰基应激相关疾病是心血管疾病。•等人表明,氧化应激可能影响发展和衰老的进程和高血压203年]。Tanito等人报道增强表达8-hydroxy-2′脱氧鸟苷和蛋白质羰基化反应在主动脉,心脏和肾脏自发性高血压大鼠和病患者的自发性高血压大鼠与Wistar-Kyoto老鼠相比,认为氧化还原平衡必不可少的器官可能起到至关重要的作用在发展和高血压发病机制(204年]。

星野等人证明了线粒体受损AAA +蛋白酶活动压力超载小鼠的心脏衰竭。AAA +蛋白酶的表达并不是减少和基因抗氧化剂干预线粒体蛋白水解活性恢复,这表明氧化转译后的修改AAA +蛋白酶可能导致了减少蛋白水解活性。AAA +蛋白酶活性的下降与蛋白质营业额下降密切相关电子传递链和氧化损伤增加,导致线粒体呼吸不足和左心室收缩功能障碍(205年]。

Steinberg称4-HNE——MDA-modified检测脂肪条纹直接参与机制的形成,动脉粥样化形成的早期步骤(206年]。此外,活性羰基化合物似乎也有助于聚合和纤维蛋白原的功能障碍。沉积在血管壁中扮演一个重要的角色在动脉粥样硬化的病理(207年]。

Emelyanova等人观察到更高水平的4-HNE房颤患者(208年]。

老板霍普等人研究了脂质过氧化反应和蛋白质氧化对阻塞性睡眠呼吸暂停患者,发现与疾病的严重程度显著相关。作者观察到的一个重要蛋白质氧化和呼吸暂停/呼吸不足指数之间的相关性值,羰基化合物之间的正相关和ODI,羰基化合物和平均血氧饱和度之间的负相关(209年]。

羰基应激代谢综合症的发病机制也是一个因素,糖尿病慢性并发症和肾功能衰竭210年- - - - - -212年]。有证据表明4-HNE可能导致肥胖和胰岛素抵抗的机制,通过修改脂肪调控蛋白(213年]。古河道等人报道,增加氧化应激在积累脂肪代谢综合症的早期煽动者和脂肪组织的氧化还原状态可能是有用的治疗目标肥胖相关代谢综合征(214年]。

还有一个证据表明4-HNE和MDA加合物的沉积年龄大鼠的透镜或提交给高氧化应激与晶状体细胞的凋亡和白内障215年]。

如我们所见,氧化/羰基相关疾病的发现,封面也最普遍的并发症的慢性阻塞性肺病。因此,我们可以假设氧化/羰基应激可能被认为是慢性阻塞性肺病及其并发症之间的联系。

6。结论

大量外源性和内源性活性氧的来源出现在慢性阻塞性肺病的病理学在CS, CS的亲脂性的组件的影响,在炎症过程和复杂网络的动态交互特征对于这个疾病。内源性活性氧的来源之一是线粒体。虽然电子从泄漏等,形成活性氧的线粒体的生理功能的影响,有各种各样的内部和细胞外的因素,这可能会增加数量和大大有助于oxidative-antioxidative失衡,受损的抗氧化剂防御,深化这种状态,导致氧化应激的发展。氧化的碳水化合物、脂质、DNA、RNA、蛋白质可能导致活性羰基物种形成。积累,称为羰基压力,似乎负责有害后果细胞新陈代谢。作为一个影响,羰基应激明显有助于慢性阻塞性肺病的病理学和可能占主要并发症,这种疾病的发展。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

引用

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