文摘
家庭内的内生gasotransmitters,一氧化氮(NO)是最小的气体胞间信使参与几个过程的调制,血液流动和血小板聚集等控制,基本维持血管内稳态。没有产生一氧化氮合成酶(NOS)及其影响是由cGMP-dependent或cGMP-independent机制。越来越多的证据显示没有信号之间的串扰和氧化应激的发生在血管疾病的发病和进展,如高血压、心力衰竭、缺血和中风。由于这些原因,没有被认为是一个新兴的分子目标发展为心脏和脑血管疾病治疗策略。一些天然衍生化合物,如茶多酚,现在提出NO-mediated通路的调节器。本综述的目的是强调实验证据一氧化氮在血管内稳态的参与关注目标的治疗潜力没有血管疾病患者的天然化合物。
1。介绍
自1992年以来,当一氧化氮(NO)被提名“分子”(1,2),它继续吸引了科学界的兴趣。没有是最小的gasotransmitter,被认为是一个无处不在的胞间信使;它是由三个亚型的合成酶(NOS):内皮NOS(以挪士)3),神经元NOS (nNOS) [4),诱导NOS(间接宾语)5)和线粒体NOS (mtNOS) [6]。所有号同功酶利用精氨酸和氧气和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的简化型基质和6R5、6、7,8-tetrahydro-L-biopterin (BH4)作为重要的辅助因子生成没有和L-citrulline [7,8]。然后,主要下游信号通路由没有激活的可溶性guanylyl环化酶(国网公司),进而生成环鸟苷酸(cGMP) [9)(图1)。
在血管系统没有调节血流量(10),血管张力(11),血小板聚集(12)发挥抗高血压、抗血栓和动脉粥样硬化的影响。也参与了刺激内皮祖细胞(epc)和增殖的平滑肌细胞(smc) [13]。因此,没有信号与损伤的发病及延续的主要临床条件相关的心血管疾病(心血管病),包括内皮功能障碍(14]。
鉴于这个前提,合理考虑不作为心血管病的治疗目标。事实上,已经提出的几种方法调节没有通路,同时保留其生理作用[15]。从一个方面,战略在于提高生物利用度,主要作用于NOS代数余子式或避免不破裂;从另一个角度来看,不同的药物作用于无下游信号目标(16]。
数据从流行病学研究表明体育锻炼之间的关系的存在和/或特定的饮食与降低心血管病的患病率和发病率(17- - - - - -20.]。此外,临床试验和动物模型实验表明没有一定的有益作用的主要中介自然衍生化合物,如多酚(17,21]。
在目前的审查,我们将讨论的生化和病理生理学信号通路的注意力关注实验数据显示,一些自然衍生化合物可能可以有效地预防和治疗心血管病的。
2。分子通路的
中NOS的亚型,以挪士代表了脉管系统中没有生产的主要来源。它主要是表达内皮但它也一直在肾脏,发现人类的胎盘,心肌细胞,血小板,有些神经元(22]。一些内源性受体激动剂,如乙酰胆碱、缓激肽和血管内皮生长因子(VEGF),以及剪切应力诱导的血流量,激活已报告以挪士(23]。几项研究已经表明,磷酸肌醇3-kinase——(PI3K) AKT通路主要负责以挪士磷酸化Ser1177尤其是剪应力和VEGF (24- - - - - -26]。此外,caveolin-1小窝等离子体膜的主要成分,据报道是一种消极监管机构以挪士(27,28]。另一种机制参与生产eNOS-derived没有激活的β-adrenoreceptors [29日)在回应的儿茶酚胺增加表达高水平的氧化应激状态与内皮功能障碍(30.,31日]。
神经元NOS (nNOS)表达在特定的神经元的中枢神经系统(CNS),以及在周围神经系统(pn)和血管周的神经纤维(32]。对于以挪士,nNOS负责没有既定的生产(33]。诱导NOS(间接宾语)通常是不活跃的脉管系统(34),但它的表达式和活动可以诱导氧化和炎症刺激下在许多细胞类型;事实上,一些在内皮细胞因子已发现,在媒体上,在血管的动脉外膜,以及神经细胞和肝细胞。此外,众所周知,没有由伊诺参与反应的免疫系统杀死细菌和其他外源性化合物(35]。几项研究显示,存在一个新的以挪士同种型酶线粒体(mtNOS) [36,37]。这第四个同种型,mtNOS,负责生产的线粒体。它已经证明了NO-synthesizing mtNOS能力高于来自所有其他号的联合活动亚型(38]。此外,最近的研究结果表明,过度的刺激mtNOS导致线粒体功能障碍的影响,有助于代谢综合征(39]。
所有号蛋白质为电子转移NADPH的血红素加氧酶领域,也有结合位点的黑洞4、氧气、精氨酸;血红素的网站,电子被用来减少O2和氧化L-citrulline和精氨酸。重要的是,当氧化应激增加,以挪士可以失去生理属性的过程称为“以挪士解偶联”(22,40)(图2)。在这样的条件下,不与过氧化物反应,导致形成过氧亚硝基(),有效的诱导的细胞死亡,以挪士产生活性氧(ROS),主要是,而不是没有41]。因此,以挪士解偶联不仅导致生物利用度,减少但有助于提高先前存在的氧化应激(42]。已经提出不同的机制来解释以挪士解偶联;在这其中,黑洞的氧化4活动的形式通过和ONOO- - - - - -一起消耗精氨酸起着重要作用[4]。特别是,减少造成的精氨酸是upregulation精氨酸酶的亚型(我和二参数Arg)表达和活动。我们将在下一节中讨论,氧化应激相关以挪士解偶联的改变以挪士磷酸化状态(总结图3)的特点,临床条件相关的心血管病,如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、脑缺血(22,43]。
2.1。号的转译后的修改
号酶是由多个相互依赖的机制和信号通路,可calcium-dependent和/或calcium-independent。特别是,它已经表明,以挪士的活动是由胞质的增加在内皮细胞,导致钙调蛋白的激活,进而结合以挪士,从而促进其功能(23,44]。除了增加细胞内钙,以挪士活动还取决于其磷酸化状态。特别是,它已经表明NOS的磷酸化亚型Tyr81和Tyr657代表一种机制调节生产所需剪切应力(期间最重要的是45,46]。
事实上,研究磷酸化是最主要和最转译后的修改影响以挪士活动。引人注目,而丝氨酸的磷酸化职位617年,635年,激活以挪士和1179/1177的结果,同样的变化Ser116和Thr497降低其功能。
也以挪士影响其活性的乙酰化作用,在一般情况下,乙酰化/脱乙酰作用平衡代表一个至关重要的体内平衡机制协调细胞代谢变化的响应(47]。
其他重要的转译后的变化是酰化,亚硝基化,糖基化,glutathionylation。都是必要的,经常相互连接在控制的亚细胞定位和/或活动以挪士,因此无生物利用度在应对各种各样的生理和病理生理的信号(48]。
3所示。Physiopathological没有血管系统的作用
没有维护的血管内稳态的作用是定义良好的,这取决于以挪士分布格局,没有产量。扰动的信号通路是内皮功能障碍的主要因素之一,它的特点是没有生物利用度的减少和氧化应激增加endothelium-dependent造成损伤的血管舒张(49,50]。
从内皮细胞NO合成了以挪士扩散到底层smc刺激国网公司,从而生成cGMP,进而激活下游蛋白激酶。蛋白激酶主要作用于肌球蛋白轻链磷酸酶,脱去磷酸肌凝蛋白轻链的酶,导致平滑肌放松和血管舒张。此外,没有可能扩散的血流量,抑制了几个过程通常在血栓性损伤和动脉粥样硬化事件包括血小板聚集和白细胞粘附和迁移到血管壁(51]。
有趣的是,在著名的没有参与主要的心血管和脑血管疾病,其他一些小血管的血管疾病与损伤相关的任何信号。在这方面,它已被广泛认可,没有起着关键作用的生理阴茎勃起引发它对鸟苷酸环化酶的影响导致cGMP的生产。机制,没有活动的障碍是类似于其他形式的观察患者的血管疾病或心血管疾病的风险因素(例如,血脂异常、糖尿病和高血压)(52]。另一种形式的血管改变,没有报告生产和生物利用度的变化是由静脉曲张疾病(53]。此外,最近的研究发现内皮功能障碍之间的联系,也没有改变静脉瓣膜功能障碍(53]。特别是,流程与静脉曲张疾病增加胶原蛋白和基质蛋白的破坏引发的内皮功能障碍,进而特点是损失的生物利用度,增加炎症和活性氧积累的54]。基于这些发现,必须确定一个新的治疗策略旨在刺激生产的减少和防止其生物利用度。
3.1。没有在缺血和心脏衰竭
许多研究在动物模型中记录的存在没有通路障碍和心血管疾病之间的联系。Kuhlencordt等人表明,动脉粥样硬化,动脉瘤形成,缺血性心脏病可以加速造成的慢性缺乏以挪士(55]。作者比较了动脉粥样硬化病变发生在两个不同的淘汰赛(KO)动物模型,载脂蛋白E (apoE) / eNOS-double淘汰赛(DKO)和apoE-KO,证明遗传缺乏以挪士在apoE-KO显著增加动脉粥样硬化小鼠模型。值得注意的是,病灶的位置,主要发生在扰流的地区,类似于KO模型;因此,作者的结论是,没有以挪士不确定病变的网站形成主动脉,但似乎加速其发展。此外,载脂蛋白e / eNOS-DKO动物血压增加更为明显,与eNOS-KO老鼠,表明以挪士不足可能反映了不同程度的血管内皮功能障碍。这些发现非常重要,因为他们认为以挪士不足/内皮功能障碍可能的分子机制高血压与动脉粥样硬化(55]。
实际上,黄等人已经证明了在老鼠缺乏基因编码以挪士acetylcholine-induced放松没有和以挪士突变小鼠血压升高和发展高血压(56]。
Anti-ischemic行动不也证明了利用转基因(TG)小鼠模型的心脏伊诺的具体超表达。后缺血引起的心肌梗塞24小时再灌注、TG老鼠小梗塞大小与野生型相比。此外,伊诺超表达减弱了罗斯一代与再灌注损伤有关,事实上,罗斯被困的数量从reperfused心低iNOS-TG比野生型小鼠(57]。在另一项研究中执行的模型eNOS-TG老鼠,这是证明以挪士改善左心室cardiomyocyte-specific超性能和降低心肌梗塞(MI)后代偿性肥大。同样重要的是,以挪士心脏过度减毒mi重构通过减少心肌的纤维化noninfarcted地区(58]。eNOS-derived的有益作用还没有被证明在充血性心力衰竭(HF)琼斯等人的研究中,作者通过使用鼠标infarct-induced高频模型,表明以挪士超表达增强动物生存,抑制肺水肿,改善心脏功能,但没有减弱心脏肥大或改善心脏收缩性(59]。此外,据报道,没有的线粒体生产mtNOS减少缺血期间因为缺乏O2,需要生成没有(36]。
这些发现表明,策略旨在增加心脏没有生物利用度可能是有用的,以抵消心肌缺血引起的结构和功能损害。
3.2。没有在糖尿病和动脉粥样硬化
没有生产减少糖尿病和动脉粥样硬化,著名的心血管病的危险因素。据报道,在肥胖小鼠模型,以挪士活动减少了一个增强的磷酸化通过PKC(苏氨酸49560]。同样,Kashiwagi等人表明,缺乏磷酸化丝氨酸1176残渣是与肥胖和胰岛素抵抗的发展在一个小鼠模型(61年]。
解偶联以挪士还他患糖尿病,正如上面提到的,黑洞的氧化4和消耗精氨酸是这种现象的原因。此外,黑洞4证明是氧化在糖尿病小鼠模型,通过激活的机制涉及NADPH氧化酶类PKC [62年]。同样,在糖尿病高血压大鼠,高山等人表现出低水平的黑洞4和减少在生产63年]。Heitzer和他的同事证明了黑洞的一个补充4改善endothelium-dependent II型糖尿病患者的血管舒张而不是控制对象。值得注意的是,这样的有益效果是完全被N (G) -monomethyl-L-arginine,一个著名的NOS抑制剂,这表明它是依赖于生产增加(64年]。
精氨酸缺乏症也被报道在糖尿病大鼠伴随增加的精氨酸酶的表达和活性,特别是精氨酸酶,被认为是同种型负责以挪士解偶联糖尿病(65年]。在这方面,糖尿病小鼠缺乏精氨酸酶的野生型小鼠相比表现出更少的内皮功能障碍(66年]。值得注意的是,同样的,在糖尿病患者冠状动脉小动脉,精氨酸酶我被带到有助于减少血管舒张(67年),在等离子体的二型糖尿病患者,据报道精氨酸酶活性升高(68年]。
有趣的数据在人类和动物模型没有说的参与动脉粥样硬化的新陈代谢。例如,黑洞的损耗4已经证明hypercholesterolemic患者(69年)和高水平的非耦合产生的超氧化物阴离子以挪士和增加主动脉粥样硬化斑块的形成黑洞的伴随的缺陷4被发现在ApoE-KO老鼠也有观察精氨酸酶II增加表达式和活动(70年]。同样,在人类内皮细胞暴露于凝血酶、杨等人发现了一个增强的精氨酸酶酶活性(71年]。ApoE-KO老鼠、明等人证明了小G蛋白RhoA及其效应的岩石在精氨酸酶活动的调节中发挥作用参与动脉粥样硬化过程(72年]。此外,以挪士的转译后的修改已被证明在动脉粥样硬化和糖尿病(发挥着至关重要的作用73年]。重要的是,最近的调查突显出,磷酸化和乙酰化以挪士可能同意调解一些药物的有利影响。在这方面,罗梅罗等人调查了bm - 573的影响,相结合的复合血栓素合酶抑制凝血恶烷受体拮抗,对内皮依赖放松在apoE-KO早期动脉粥样硬化小鼠模型。作者证明了bm - 573能够改善内皮功能障碍通过减少氧化应激和改善没有生物利用度通过增加以挪士磷酸化(74年]。此外,它已经证明了赖氨酸乙酰化的以挪士主要贡献的知名atherothrombotic影响低剂量阿司匹林(75年]。
以挪士的转译后的修改是必要的在调停的抗糖尿病的影响几个治疗干预措施。例如,饮食补充精氨酸和sepiapterin双水杨酸酯证明增加以挪士磷酸化和改善血管舒张的胸/腹主动脉在1型糖尿病小鼠76年]。此外,丁等人表明,心脏SIRT1的过度表达,NAD +端依赖去乙酰酶抑制剂,减少diabetes-exacerbated心肌缺血再灌注损伤和氧化应激在糖尿病大鼠通过以挪士激活,这样的效果是由增加的以挪士磷酸化和减少以挪士乙酰化作用[77年]。还显示,以挪士磷酸化可能同样重要的中介的有利影响二甲双胍和thiazolidinediones微脉管系统。在这方面,戈什等人证明了一个简短的3 h暴露在二甲双胍诱导的变化以挪士信号在小鼠微血管内皮细胞减少的比率磷酸化(p-eNOS) /以挪士,但不是总以挪士的表达式(78年]。
许等人调查ciglitazone在大鼠微血管内皮细胞的影响,发现这类抗糖尿病药能够扭转以挪士水平细胞的减少压力和氧化低密度脂蛋白从而提高无生物利用度(79年]。
3.3。没有和高血压
没有生物利用度下降的机制参与高血压的发病机制。事实上,495年以挪士在苏氨酸磷酸化残留物被显示增强血管紧张素ⅱ- [(Angⅱ)诱导高血压大鼠80年]。Landmesser等人显示增加黑洞4p47phox亚基的氧化造成的激活NADPH氧化酶在salt-induced高血压大鼠模型42]。相似的增强NAPDH氧化酶的表达也自发所示(22)和血管紧张素II-induced高血压大鼠(81年]。此外,口服的黑洞4在自发性高血压大鼠显示抑制高血压的减少和积累(82年]。同样,黑洞的一个补充4增加acetylcholine-dependent内皮血管舒张的高血压患者的正常对照组水平(83年]。
除了黑洞的氧化4精氨酸的损耗可能导致高血压导致以挪士/不损伤。事实上,在自发性高血压大鼠,以及盐皮质激素和salt-induced高血压大鼠的主动脉,精氨酸酶被发现的表达式/活动增强[84年- - - - - -86年]。此外,血管紧张素ⅱ,通过刺激1据报道,受体分子通路负责精氨酸酶的表达/活动增加高血压。特别是,在精氨酸酶基因敲除小鼠Shatanawi等人表明,p38 MAPK的下游效应器1,导致内皮功能障碍(87年]。静脉血管扩张性效果通过增加精氨酸产生一种管理高血压患者(没有生产88年),以及精氨酸酶抑制剂N -(ω)-hydroxy-nor-l-arginine防止高血压、降低血压在高血压大鼠模型(89年,90年]。
3.4。没有和脑血管疾病
一些实验证据强调以挪士/不通路的保护作用在脑缺血后神经元损伤以及在预防中风和严重的蛛网膜下腔出血(SAH) (91年,92年]。
在生理条件下,eNOS-derived没有主要负责分子控制的脑血流量(CBF)。在这方面,它已经表明,缺血性损伤增加以挪士活动和可用性,进而导致CBF的改进和减少神经损伤(93年]。Osuka et al。94年),在老鼠脑缺血模型,发现增加的磷酸化水平以挪士Ser1177残留在微血管中,临时性的VEGF的表达。之后,同样的,在以挪士基因敲除小鼠大脑中动脉(MCA)闭塞,黄等人梗塞规模的扩大和显示系统管理nitro-L-arginine预防脑损伤(43]。此外,血栓性脑梗死中发现了0个月后小鼠年龄(95年]。其他作者强调的重要性没有血管和神经发生脑卒中后发生;例如,新血管形成卒中后被发现在以挪士缺陷小鼠受损,表明内皮不调和这种效应(96年]。
4所示。没有途径的主要调节器
一些治疗策略提出了改善体内平衡。目前,最好的策略是基于药物管理局为了激活下游效应器以挪士/不从一边并减少以挪士解偶联(16),改善黑洞4以挪士和精氨酸的生物利用度和调节转录后修饰,从另一边。然而,重要的是要的话,一个有用的策略心血管病的预防和衰减是好的生活方式,在这种背景下,体育锻炼和饮食等特定的饮食富含多酚已经提出改善途径。
抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统是公认有效的治疗心血管病(97年]。在动物模型中,血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)和AT1受体阻滞剂(arb)能够减少以挪士解偶联,同时恢复BH4生物利用度(98年),并通过upregulation预防脑缺血的以挪士在大脑中动脉(99年通过以挪士激活[]和脑梗塞大小One hundred.]。
肾素-血管紧张素系统阻断剂发挥也一氧化氮抗血栓形成的作用。在这方面,Kucharewicz等人表明血管紧张素1 - 7,肾素-血管紧张素系统的一个组件,造成产量的增加,这有助于减少血栓形成在老鼠101年]。
他汀类药物的降胆固醇药物,改善内皮功能,提高无生物利用度由于抗氧化,抗炎,antiatherosclerotic属性(102年,103年]。例如,在患者hypercholesterolemic fluvastatin,约翰等人证实通过增加改善内皮血管舒张的生产104年]。MI的此外,在大鼠实验模型,他汀类药物被发现提高没有生物利用度通过恢复动员内皮祖细胞,心肌新生血管形成,最终,增加生存(42)和他汀类药物也显示减少以挪士解偶联通过减少血管和黑洞4氧化(105年]。
改善内皮细胞内稳态的另一种方法是激活的β肾上腺素能受体亚型3 (),导致以挪士激活,从而没有一代通过增加阵营和的水平(30.,31日,106年]。Nebivolol,第三代β肾上腺素能受体阻断剂,是一种很有前途的药物能够改善没有途径由于其对抗的能力和激活受体。马费伊et al。107年]表明nebivolol诱导内皮电导和电阻都没有生产大鼠动脉calcium-dependent的方式。在另一项研究中,同一作者以小鼠的心脏的生产没有顺向的刺激受体和伊诺活动增加,从而表明nebivolol作为高血压和心力衰竭的治疗策略(108年]。
值得注意的另一个方面是肾上腺素的途径之间的联系,没有生物利用度,和氧化压力,在这种背景下,nebivolol的有利影响是归因于其公认的抗氧化性能,被认为是增加了一个额外的因素没有生物利用度。例如,nebivolol和阿替洛尔(第二代β阻滞剂)同样降低高血压患者的血压值,但氧化应激标记,如低密度脂蛋白氢过氧化物,8-isoprostanes, ox-LDL显著提高患者只有在nebivolol [109年,110年]。
此外,在高血压患者中,Okamoto等人证明nebivolol降低血压(111年),而在老年心力衰竭患者是可以减少死亡率和发病率(112年]。有趣的是,法尔恰尼等人也强调nebivolol在抑制血小板聚集的作用通过增加精氨酸/不,评论也一个抗血栓形成的作用β拦截器(113年]。
如今,研究人员特别重视非药物策略,包括采用特定的饮食习惯和运动项目的一些慢性疾病的管理。
在这种背景下,一些实验和流行病学研究结果强调了体育锻炼的作用(PE)在减少与衰老相关的氧化应激和CVDs-associated危险因素的预防和衰减114年- - - - - -117年]。建议减少氧化应激引发的PE可以与任何函数的改进(118年]。在这方面,在慢性心力衰竭和冠状动脉疾病的患者,劳伦等人表明,水基演习没有新陈代谢增加了提高心肺能力和内皮功能119年]。最近,一个有规律的运动被激活以挪士和亚硝酸盐生产和减少氧化应激在自发性高血压大鼠(120年]。体育也建议有心血管效应;在脑缺血大鼠,高强度间歇训练增加没有代谢物水平和减少心肌梗死(121年]。
不同的分子机制,如磷酸化状态和转录以挪士的速度,提出了解释PE在没有生产的影响。例如,在老鼠受到急性和慢性有氧训练以挪士mRNA水平被认为是调节(122年]。其他作者强调的作用肾上腺素能受体在调节体育的影响没有生产;特别是,卡尔弗特等人表明,运动可以改善脑缺血大鼠的心脏功能通过肾上腺素能受体通过增加以挪士磷酸化(123年]。
另一个分子机制是由一氧化氮血管氧化还原状态变化的有益作用和氧化应激即使在这种情况下不可能是复杂的阐明。在这方面,法拉等人认为,一定程度的以挪士解偶联所需要的运动性心肌在缺血再灌注心脏保护。特别是,在这样的研究中,这是显示以挪士解偶联与改善心肌抗氧化能力,防止过度没有合成限制之间的反应形成过氧亚硝基(124年]。
5。没有和其他Gasotransmitters之间的串扰
除了没有,其他两个气体分子,硫化氢()和一氧化碳(CO),被认为是“gasotransmitters”[125年]。就像他们的前任不,和公司历来都被认为是高度有毒、有害制剂;之后,许多调查表明,他们不仅发挥不同的生理作用,可以有效预防许多疾病,包括心血管病(126年]。
也的确,CO和调解放松肌肉和血管舒张,首先,以及不,通过激活GMP和顺向海拔cGMP水平和第二个通过cGMP-independent机制[127年,128年]。
令人信服的证据证明gasotransmitter三合会的每一位成员都能相互影响。例如,没有合成的抑制可能增加公司生产(129年),而低剂量公司一直显示减少以挪士mRNA表达(130年]。
最近,特别关注相声gasotransmitters中现有的角色在决定cytoprotective影响心脏和血管。这是证明责任有限公司,一致的行动来保护心血管体内平衡例如由于他们的抗氧化和消炎作用131年]。
值得注意的,这些化合物的气体性质使得他们有吸引力的候选人治疗一些病理条件下,尤其是缺血再灌注损伤。在这方面,已被证明刺激小鼠的缺血后血管重建通过提高生产(132年]。Donnarumma等人最近研究在小鼠和猪模型的缺血再灌注的影响zofenopril口服,一个包含sulfhydrylic ACE-I组。作者发现zofenopril减少心肌梗塞大小动物模型和保存血液流动在猪与海拔的影响和血浆的水平(133年]。
重要的是,上有相互矛盾的证据anti-ischemic ACE-I的影响和一些研究显示这种影响只sulfhydryl-containing代理(134年]。此外,它表明,早期治疗的急性心肌梗死zofenopril能够减少发病率和死亡率比雷米普利,dicarboxylate-containing ACE-I [135年]。
因此,理解机制的cytoprotective影响一起gasotransmitters单独或有必要充分利用他们的治疗潜力。
6。自然衍生化合物,也没有
越来越多的证据表明导致考虑健康的节食方案作为一个有用的策略来减少CVDs-associated风险因素作用,以及上述药物,通过调制的途径。
地中海饮食,富含水果和蔬菜和基于红酒消费高,与患者预后良好相关心血管病(136年- - - - - -139年]。特别是在那些通常消耗大量的水果、蔬菜,红酒,茶,巧克力,坚果,显著改善内皮功能的报道,从而有助于降低血压,动脉粥样硬化和心血管死亡率(140年,141年]。有趣的是,红酒的有益特性的解决方案被认为“法国悖论”的一个术语,用来描述观察到法国人口心血管病的发病率很低,尽管饮食主要特点是高消耗的葡萄酒和饱和脂肪的食物142年]。保护作用对心血管病一直认为,至少在某种程度上,这些特定的食物中的高含量的多酚,类的化学物质以苯酚单元的存在在他们的化学结构(143年]。
6.1。分类和多酚的来源
但是。类黄酮
代表一大群类黄酮多酚,其特点是通过一个杂环吡喃环两个苯环相连。后者给了各种类的类黄酮之间的差异的原因。根据它们的化学结构、黄酮类化合物(i)黄酮可以再细分,如芹黄素(越桔、覆盆子、草莓,李子,樱桃,黑莓,红辣椒,番茄皮)(144年),(2)黄酮醇,包括槲皮素(红洋葱、茶、酒、苹果、小红莓、荞麦、和豆类)(145年),(3)异黄酮,包括染料木黄酮(大豆、豆类)和coumestrol(大豆、红三叶草),也被称为植物雌激素(146年),(iv)黄烷醇包括儿茶素和表儿茶素(茶、苹果汁、葡萄酒和可可)(147年]。有趣的是,这些化合物被发现在药用植物,如芦荟精华素(148年),大麻(149年]。黄酮类化合物被证明产生大量的有利影响在活的有机体内和在体外和调节特定的分子途径和目标多个基因(150年,151年]。特别是,最好的为所有的类黄酮生物特征属性,以及多酚类物质,是他们作为抗氧化剂的能力,抑制活性氧积累,通过清除活性氧或抑制酶参与活性氧的生产或通过增强天然抗氧化剂防御(152年]。此外,一些研究已经表明,突显出黄酮类化合物的抗癌活性。例如,槲皮素可以抑制细胞增殖在几个人类细胞,如淋巴、结肠癌、卵巢、和胃细胞,通过调制的几个基因在癌症恶化153年]。此外,染料木黄酮最近提议作为chemopreventive剂特别是对前列腺癌,多亏了几个有趣的结果产生在体外和流行病学研究154年,155年]。
6.1.2。种在
种在是酚类化合物合成的类作为国防代理商从植物表达芪合酶。白藜芦醇是研究最多的种在,但超过400种化合物已确定;其中大部分是目前用于中药(156年]。一般来说,种在进行分类的基础上的数量C6-C2-C6单位(单体、二聚体、三聚、四聚体和examers)。他们存在在浆果(葡萄、蓝莓、覆盆子、越橘、蔓越莓和草莓)和花生但也可检测的可可粉,黑巧克力,白茶(157年,158年]。如上所述的类黄酮,一些研究也指出种在作为抗癌的作用,抗氧化,抗衰老的代理或积极的调节器的几个人类退化性疾病(159年,160年]。在这方面,白藜芦醇可以诱导细胞凋亡在乳腺癌和前列腺细胞,还存在的感应,伯灵顿蛋白质,和p53 [161年,162年]。值得注意的是,一个自然的白藜芦醇的模拟记录一些癌症的抑制增长,如胰腺(163年)和结肠(164年癌症)。
6.1.3。Curcuminoids
Cucrcuminoids化合物提取的粉末姜黄林恩。他们的特点是一个线性结构(diarylheptanoid)与两个酚组(C6-C7-C6)和被广泛用作着色剂的蔬菜。姜黄素及其衍生物已被证明具有许多药理作用,包括抗炎、抗氧化和抗癌效果。特别是,据报道,姜黄素可以在体外表达下调细胞周期蛋白的表达D和E和上调p53、p21,进而导致逮捕细胞增殖、迁移和促进细胞凋亡(165年,166年]。关于它的抗氧化性能,姜黄素行为普遍地作为超氧化物自由基清除剂(167年]。
6.1.4。串联
信息是多酚苯乙醇结构的特征。串联的典型例子就是酪醇及其衍生物oleuropein,现在普遍地在橄榄油和橄榄叶。Oleuropein最丰富的多酚在橄榄,因此它被科学界接受特别注意因为特级初榨橄榄油的地中海饮食是一个重要的组成部分。几项研究已经证明了oleuropein具有广泛的药理特性如antiatherogenic [168年],低血压患者[169年),和抗糖尿病的170年),以及抗癌活性和抗氧化作用[171年,172年]。此外,还hydroxytyrosol oleuropein的代谢物,已被证明具有抗氧化特性的生化(173年以及抗炎,抗血小板聚集,antiatherogenic护心,抗菌,抗病毒,抗癌活动(174年]。
7所示。多酚和没有信号
关于对血管生理的影响,一些数据表明,多酚类物质作用于无信号和新陈代谢,改善以挪士表达式和活动,以及减少以挪士解偶联。现在,其中一个限制在描述多酚的分子途径激活是大多数的实验进行总提取物的食物,如酒、可可粉,或橄榄树叶提取物;因此经常很难识别特定化合物发挥保护作用。然而,一些研究测量单一化合物的影响,如白藜芦醇、槲皮素、姜黄素(175年]。不管他们的来源,一个主要多酚产生的一氧化氮的影响血管舒张(图4)。例如,在孤立的动脉的兔子,卡里姆等人表明,可可提取物能增加细胞内的水平,导致在瓜氨酸和精氨酸转换以挪士激活(176年]。同样,植物多酚已报告诱导猪冠状动脉的血管舒张不代(177年]。此外,在牛内皮细胞,绿茶的儿茶素激活以挪士Ser1179磷酸化和去磷酸化在Thr495 PKA-Akt依赖的方式(178年,179年]。此外,这些化合物也在糖尿病大鼠由于发挥保护作用的差别减少氧化应激通过对这些NADPH氧化酶(180年]。有趣的是,儿茶素被发现减少血小板聚集和逆转内皮功能障碍患者的冠状动脉疾病,因此施加antiatherosclerotic属性(181年,182年]。此外,茶多酚的红茶被发现增强的活动以挪士通过p38 MAPK-dependent磷酸化在猪主动脉内皮细胞。事实上,药物和基因抑制p38 MAPK减毒以挪士激活和磷酸化的变化应对这些多酚类物质183年]。
植物多酚中水果的提取卡梅利娅粳稻(CJF)植物广泛分布在亚洲和众所周知的抗氧化性能(184年),已经被证明是通过Akt通路诱导没有生产在内皮细胞并在Ser1179通过磷酸化激活以挪士。在相同的研究中,CJF抑制VSMCs扩散和迁移,证明其在预防动脉粥样硬化(有益的作用185年]。同样,热带植物多酚榄仁树属已报告诱导calcium-dependent激活以挪士(186年]。
有趣的是,通过使用一个Appeldoorn等人在体外筛查发现的潜在影响不同的多酚有发现槲皮素,在许多蔬菜和水果丰富,是一个重大的刺激器的生产187年]。的确,槲皮素的影响在心血管病的动物模型都进行了广泛的调查,特别是对其降压效果。例如,减少后的血压管理槲皮素在自发性高血压大鼠显示(188年],以及salt-hypertensive [189年,190年和没有缺陷的老鼠191年]。最近,据报道,槲皮素可以改善勃起障碍大鼠动脉通过NOS调节恢复,几乎在某种程度上,NO-cGMP通路的功能的过程中阴茎勃起(192年]。
所涉及的分子机制类黄酮素槲皮素的抗高血压作用的差别是由于抑制/对这些NADPH氧化酶。关于这个,Perez-Vizcaino等人表明,槲皮素可以引起血压的降低减少superoxide-driven没有失活的差别,通过对这些基因的主动脉p47phox, NADPH氧化酶的调节亚基,这是血管过氧化物的主要来源(193年]。这些研究结果符合一些表明槲皮素降低NADPH oxidase-mediated超氧化物阴离子生成,由于抑制p47蛋白质亚基表达(194年]。
在孤立的大鼠主动脉环,金等人发现芹黄素,许多植物多酚丰富,通过减少氧化应激增强的生物利用度。芹黄素诱发主动脉浓度放松,由L-NAME专门抑制,直接NOS抑制剂。值得注意的是,血管舒张发生与抑制超氧化物阴离子和增加的没有水平195年]。以类似的方式,姜黄素已经被报道在猪冠状动脉,增加放松可能由于机制涉及不,cGMP,肾上腺素β受体,也在这种情况下,这种放松效应是专门被L-NAME [196年]。
参与的caveolin-1 polyphenols-mediated影响途径还没有报道。李等人在内皮细胞证明绿茶提取物表达下调的表达式通过ERK的活化和失活窖蛋白p38 MAPK激酶(197年]。同样,维拉在高血压大鼠等人发现,染料木素,大豆异黄酮,可以增强以挪士活动通过抑制caveolin-1 NADPH氧化酶和支持减少,从而导致血压降低(198年]。此外,大豆异黄酮改善没有新陈代谢也得到了证实颈动脉和脑鼠动脉(199年)以及加强以挪士mRNA表达(200年]。
NO-mediated抗高血压作用后大鼠中也发现了管理其他大豆异黄酮,如glucosyl橘皮苷(201年]。山本等人发现这种天然化合物的低血压的作用与减少氧化应激和改进相关的代谢(202年]。研究人员发现,在这方面,橘皮苷大大防止内皮损伤和白细胞粘附在缺血再灌注动物模型。与此同时,增加生物利用度,减少炎性分子有助于改善水肿和静脉疾病的其他症状已报告(203年]。
Polyphenol-rich可可提取物已经证明降低自发性高血压大鼠的血压(204年),同样,在高血压患者中,以及在健康受试者,黑可可提取物已报道的摄入量降低血压和改善内皮功能的增加没有生物利用度(205年- - - - - -208年]。此外,在高心血管风险的患者。结果表明,这两种不同的饮食管理,一个富含多酚源于特级初榨橄榄油和另一个丰富的坚果,显示降低收缩压和舒张压与此同时没有等离子体水平的增加(209年]。
7.1。红酒多酚,也没有途径
红酒是一种天然多酚类物质的主要来源。如上所述,流行病学研究表明,红酒的高消费与降低心血管病的危险因素。证据确凿的红酒多酚(RWPs)血管的影响,以及葡萄籽提取物(gse)和葡萄多酚(GJPs),一氧化氮的感应是放松在分离动脉和没有信号通路的激活内皮细胞(210年- - - - - -212年]。Leikert等人发现RWPs增强以挪士表达和释放任何人类内皮细胞(213年]。以同样的方式,没有生产和细胞内牛内皮细胞释放已经被证明在处理RWPs [214年)和增加以挪士中也发现了一种蛋白激酶磷酸化内皮细胞暴露于gse (215年]。类似以挪士激活也证明了孤立的动脉。例如,在猪冠状动脉马德拉等人显示内皮放松由gse通过一种蛋白激酶/以挪士磷酸化(216年),以及孤立的猪冠状动脉,RWPs发现提高磷酸化以挪士Ser1177,导致增加的生产217年]。有趣的是,在大鼠股动脉,RWPs被证明诱导血管舒张和增加没有水平浓度的方式(218年]。此外,RWPs被证明在大鼠主动脉提高生物利用度,增加细胞内和cGMP浓度(218年,219年]。
提出了几种分子机制来解释这两种动物模型和人类有益的RWPs血管生理学。在这方面,Bernatova等人在高血压没有缺陷的老鼠显示RWPs恢复内皮功能由于血压降低引起的以挪士活动增加左心室和主动脉(220年]。
同样,在salt-induced高血压大鼠,RWPs显示改善血管生理学通过抑制NADPH氧化酶(221年]。NADPH氧化酶的抑制也报道Angⅱ高血压大鼠治疗RWPs超氧化物阴离子减少的水平发生与修复的生物利用度(222年]。RWPs已经证明发挥保护作用也在缺血动物模型和动脉粥样硬化。例如,在缺血大鼠,RWPs可以减少血管生成过程(223年),在hypercholesterolemic老鼠,那不勒斯等人表明,低剂量以挪士RWPs减少动脉粥样硬化的激活(224年]。有趣的是,在体外人类动脉粥样硬化模型,Magrone等人报道了生产不,经过政府的红酒。作者测试了一些红酒的能力引发生产从人类健康的外周血单核细胞,发现黄酮类化合物白藜芦醇,丰富的红酒,一旦在肠道吸收水平,进入循环,诱导单核细胞产生的(225年]。
很少有临床试验计划,目的是探讨影响饮食方案基于适度消费的葡萄酒没有相关改善血管生理健康的病人和患者心血管病的风险很高。例如,在健康受试者口服补充葡萄汁被发现的抑制血小板聚集与降低生产超氧化物和增强没有水平(226年,227年]。此外,除了其抗凝活性,红酒也被建议发挥心血管保护作用增强循环内皮祖细胞由于机制涉及的生物利用度,增加报道的研究在健康个体黄等。228年]。此外,红酒消费被证明能显著降低高血压患者的血压和增强等离子体没有水平(229年]。有趣的是,Karatzi等人表明,在吸烟者消费红酒抵消氧化应激引起的内皮功能障碍引起的香烟烟雾,在通路可能由不230年]。
7.2。白藜芦醇也没有途径
RWPs,白藜芦醇(RSV)是一个最好的成员。它已经被使用在印度医学草药叫“Darakchasava”从大约4500年前和过去描述的临床效果为“Darakchasava”是相同的归因于RSV今天231年]。RSV首先描述了其抗癌特性(232年];它存在尤其是葡萄皮和红酒,还有花生、开心果、和松树233年]。科学界对RSV的利益来源于观察,其政府模仿热量限制的影响,广泛认可的工具来防止内皮功能障碍,从而衰减动脉粥样硬化、高血压、糖尿病和心血管疾病风险因素和aging-associated疾病一般(234年- - - - - -236年]。多亏了一些实验在体外在内皮细胞,RSV调节几个目标分子,如端依赖去乙酰酶抑制剂名叫克利表演在转录和转录后的水平237年- - - - - -239年]。
虽然研究强调RSV没有施加的血管保护作用研究的参与没有信号(157年,234年),几个结果,获得在心血管病动物模型,提出了没有等主要下游目标协调的效果。例如,夏等人在载脂蛋白e缺陷小鼠RSV能够调节氧化应激对动脉粥样硬化负责。从一边,NADPH氧化酶类表达下调;从另一侧超氧化物歧化酶(SOD)是调节。此外,氧化的黑洞4被发现降低,衰减的增加以挪士解偶联水平(240年]。其他有益的影响是许多不同的临床所示设置加强RSV的想法可以被视为一个最佳治疗策略对心血管病。例如,在hypercholesterolemic兔子,RSV改善内皮功能在增加的同时没有等离子体水平(241年]。此外,RSV一直建议与内皮功能障碍与代谢综合征。在这方面,在内皮细胞RSV证明抑制过氧化物生成和激活以挪士通过磷酸化Ser1177从而增加任何一代(242年]。在糖尿病小鼠的主动脉,RSV恢复血管舒张增强以挪士活动和抑制肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α-)诱导激活NADPH氧化酶(243年]。同样,治疗大鼠与RSV显示增加肌肉微血管招聘被TNF通过一氧化氮机制α(244年]。同时,RSV被证明降低肥胖大鼠的血压,增强以挪士通过AMPK和降低TNF的表达α在脂肪组织245年]。同样,与高果糖饮食喂养的老鼠,RSV降低血压通过AMPK-Akt-NOS通路(246年]。有趣的是,在糖尿病小鼠的心肌,RSV减少Cav-1表达式,进而有助于提高以挪士活动(247年),同样影响Cav-1表达式被发现在hypercholesterolemic老鼠248年]。
此外,RSV是保护心脏免受缺血再灌注损伤。服部年宏等人证明了RSV减少梗塞大小的老鼠心脏增强伊诺表达式(249年]。RSV的心血管效应也被显示在自发和血管紧张素和II-induced高血压大鼠,在RSV有助于以挪士的upregulation活动和减少压力和心脏肥大(250年]。此外,RSV的降压效应的衰减也证明是由以挪士解偶联通过减少精氨酸水平和氧化应激(251年]。
RSV的抗血栓形成的活动已经被报道在人类血小板。Gresele等人表明,RSV刺激血小板通过抑制p38 MAPK没有生产,NADPH氧化酶类,和过氧化物的形成,从而减少过氧硝酸盐积累(252年]。
RSV也显示摘要的方式动员内皮祖细胞,从而导致血管修复损伤发生后缺血性损伤(253年]。
高血压和血脂异常患者的动脉,Carrizzo等人特征的许多下游效应器RSV-dependent没有一代。作者发现一个增强血管舒张动脉由于激活AMPK和减少以挪士解偶联通过增加水平的黑洞4在相同的研究中,发现RSV减少血管氧化应激槽upregulation锰超氧化物歧化酶的途径调解核因子erythroid-derived 2 2 (254年]。
一些作者也建议RSV的潜在治疗使用预防中风;例如,在鼠模型中风,RSV一氧化氮的方式减少脑损伤(255年]。同样,在老鼠受到局部脑缺血蔡等人提供的证据RSV可能提高等离子体的水平没有和上调以挪士表达虽然它可能下调伊诺表达式,这些影响被共同服用选择性NOS抑制剂(的256年]。
8。茶多酚的生物利用度
尽管多酚类物质的使用是一种很有前途的工具,增加了生产活动与心血管病,最大的挑战之一的使用在临床实践是提高其生物利用度低。在这方面,它已经表明,口服接种时,多酚浓度似乎并不足以确保治疗效果(257年]。例如,原生质的白藜芦醇的含量饮食摄入量通常检测不到或相比非常低的浓度在在活的有机体内和在体外实验(258年]。同样,姜黄素的药理特性大大限制主要是因为其低水溶性,从肠道吸收,半衰期短,非常可怜的生物利用度。
为了克服这些问题,最好的方法可能是开发新药物配方,例如,多酚共轭环糊精,或封装在纳米颗粒(NP),如聚(lactic-co-glycolic酸)(PLGA)基于NP或脂质体。在这方面,许多这样的配方已经被证明是提高溶解度,系统性的半衰期,抗代谢降解,最终的多酚类化合物的生物利用度,以加强他们的生物活性259年,260年]。然而,尽管多酚monoadministered之间的差异或管理封装配方中都进行了广泛的研究,涉及多酚抗氧化和抗癌特性,没有进行实验这些配方没有代谢的影响。
9。结论
针对gasotransmitter在心血管医学没有正在成为一个新的挑战。我们在这里看到了一些的实验证据表明几个天然化合物的合适的催化剂没有信号通路。
有必要的话,对于他们中的大多数的分子机制,以及精确的浓度来获得有益的影响,尤其是由于其低生物利用度还有待确定。然而,这些代理,主要是多酚,无疑拥有巨大的治疗潜力最重要的是当你考虑到可用的药物,虽然有效,但不采取行动完全没有通路经常导致有害的副作用。此外,大多数的调查涉及的天然化合物在体外研究;因此,对他们的治疗效用难以得出明确的结论。
尽管越来越多的证据表明,多酚类物质对血管疾病的恢复起到有益作用的损伤没有生产和/或生物利用度,仍有待澄清。无疑,许多差距必须理解填写复杂的化学,生物化学,分子生物学等自然代理商为了介绍这样的临床实践中没有信号调节器。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。