氢分子疗法改善脓毒症引起的器官损伤

文摘

自2007年提出以来,氢分子疗法被广泛关注和研究。许多动物实验进行了各种各样的疾病领域,如脑梗塞、心肌缺血再灌注损伤、帕金森综合症、2型糖尿病、代谢综合征、慢性肾脏疾病、辐射损伤、慢性肝炎、类风湿性关节炎、压力溃疡、急性运动损伤,线粒体和炎性疾病,急性皮肤红斑病和其他病理过程或疾病。氢分子疗法指出为脓毒症患者有保护作用。氢分子疗法对脓毒症的影响显示方面的基本生命体征,器官功能(脑、肺、肝、肾、小肠,等等),存活率,等等。氢分子治疗能够显著降低炎性因子的释放和氧化应激损伤。从而可以减少败血症各种器官功能的损害,提高存活率。氢分子疗法对脓毒症是一种潜在的方法。

1。介绍

脓毒症是感染系统的炎症反应。它是ICU中最严重的疾病之一,这是一个全球性的挑战。虽然综合治疗了,脓毒症仍然是与高发病率和死亡率和住院费用很多。在美国,严重脓毒症影响到每年750000人,每年花费167亿美元,增加其发病率随着时间的8.7%1,2]。

脓毒症导致不正常的血压、心率、PaO₂。它也会影响不同的器官,甚至会导致多器官功能障碍综合征(插件)。大脑的主要临床特点包括谵妄、昏迷、定向障碍、心理过程的放缓,和认知功能障碍。脓毒症导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS),其死亡率高达30%到50%的危重病人。在肝脏,破坏蛋白质合成功能表现为进行性破坏的凝血和破坏的代谢功能导致胆红素代谢受损。急性肾损伤的发病率近65%在危重病人和能够加剧脓毒性休克患者的状况。脓毒症也降低了胃肠道的血流量,这可能引起严重缺血、缺氧和再灌注损伤。

最近的研究表明,氢分子作为治疗的抗氧化活性,选择性地减少羟基自由基,有效防止器官损伤。2007年,吸入氢气被发现抑制脑损伤的缓冲氧化应激的影响在急性局灶性缺血和再灌注大鼠模式(3]。2008年,氢气治疗发现抑制炎症反应大鼠小肠移植模型。时下,氢疗法被证明预防急性胰腺炎(4]。2010年,氢对脓毒症的保护作用和sepsis-associated器官损伤被发现,主要依靠其抗氧化特性(5]。

有三个氢分子治疗的主要方法:吸入氢(H₂),口服富氢水的摄入量(小时)和hydrogen-saturated注射生理盐水(小时)。氢分子疗法也可以结合其他疗法,如复苏和氧气治疗。

2。氧化应激在脓毒症

自身免疫性损伤发生在脓毒症,发病机制非常复杂,氧化应激中起着重要的作用。

免疫细胞激活和呼吸爆发产生的活性氧(ROS)。氧化应激诱导的活性氧可以改变上皮细胞通过破坏细胞膜的渗透性。抗氧化防御系统的失衡与氧化应激也会破坏上皮细胞(6]。

3所示。氢分子机制

氢分子是一个氢氧自由基的清道夫。H₂可以有选择地减少ROS体外;它将只有最强的氧化剂反应,这意味着使用H₂足够温和没有严重的副作用(3]。

氢分子可以抑制细胞粘附分子的释放,以及促炎细胞因子。H₂可以提高抗炎细胞因子的水平。H₂增强HO-1表达式和活动,这表明,H₂会抑制过度炎症反应和内皮损伤通过Nrf2(核转录因子红细胞2下岗通知相关因子2)/ HO-1途径[14]。此外,它提出了氢分子有能力影响几个途径和协助MPO的基因调控和蛋白表达(髓过氧物酶),MCP, Caspase-3, Caspase-12,肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子),白细胞介素,bcl - 2,伯灵顿,cox - 2(如图1(15])。

4所示。氢分子一般条件的影响

在动物实验中,脓毒症改变小鼠的一般情况,如平均动脉压(MAP)减少和PaO₂下降。

在刘等人的研究中,地图减少20分钟后有限合伙人(脂多糖)注入。没有显著差异在复苏组和复苏+ H₂组,而流体体积和使用去甲肾上腺素用于复苏+ H₂集团(6]。在另一项研究中,复苏比H组需要更多的流体和去甲肾上腺素₂集团尽管这两个组织得到类似的地图(13]。

许多研究表明,脓毒症使PaO₂和PaO₂/ FiO₂下降,氢分子疗法可以缓解这种变化。谢等人指出,PaO₂/ FiO₂比率大幅下降,在盲肠的结扎和穿刺(CLP)组。吸入H₂可以汇的变化(10]。PaO₂拒绝在刘et al。小鼠脓毒性的研究。复苏改善PaO₂来毫米汞柱,但复苏+ H₂吸入了更多的有效性通过改善PaO₂来毫米汞柱(6]。当单独使用氢分子疗法,它也是有效的。李等人说,小时PaO增加₂的毫米汞柱,毫米汞柱()在CLP老鼠11]。谢等人显示PaO₂/ FiO₂LPS-challenged老鼠明显降低,提高了H₂吸入(12]。

一般来说,败血症减少地图,PaO₂,PaO₂/ FiO₂。传统的复苏可以缓解这些变化。它同时结合氢分子疗法更有效。氢分子疗法使使用较少的液体和血管活性的代理达成目标地图级别。氢分子疗法也极大地提高了PaO₂和PaO₂/ FiO₂在脓毒症。

5。氢分子在不同器官的影响

氢分子的影响在生物化学指标的变化水平在不同器官中总结表1。

5.1。大脑

大脑是一个器官在早期脓毒症的影响。强烈与高死亡率和生活质量下降。

形态学变化可以探测到病理检查。脑部部分沾)(hematoxylin-eosin染色)。在正常条件下,海马CA1区显示紧密安排神经细胞体和清晰的结构;在细胞胞浆丰富。然而,动物实验发现,大多数神经元CLP-challenged老鼠萎缩和彩色黑暗;细胞内空间扩大。小时注射,细胞eumorphism明显保留。正常细胞总数在虚假的组中电集团,而数量明显减少。与中电集团相比,正常细胞的数量在小时治疗组更高。这个数据显示小时治疗的剂量反应关系7]。吸入H₂表示小时治疗相似的结果。在刘等人的研究中,在海马CA1区锥体神经元排列紊乱在CLP组,包含溶解尼氏小体。这在H障碍较轻微₂吸入组。海马CA1区大量的凋亡细胞被发现在中电集团和有更少的凋亡细胞H₂吸入组(8]。周等人的研究也证实了结果(7]。

劈裂型Caspase-3免疫组织化学染色和免疫印迹的裂解Caspase-3表达增加海马显示一个伟大的中电控股集团。小时治疗Caspase-3 CLP事件后大幅减少。Caspase-3-positive裂解细胞的数量在CLP集团明显大于虚假的集团。尽管如此,这些数字在2.5毫克/公斤,10毫克/公斤小时治疗组和,分别。显著差异被发现在这些群体7]。

H₂治疗可以减弱血脑屏障破坏。伊文思蓝(EB)是一种染料与血清白蛋白结合,可很少穿过血脑屏障(BBB)。但在中电控股集团,明显的上升EB量化观察与虚假的集团;H₂治疗组显示EB少量化与中电集团()。H₂治疗也可以降低脑含水量。大脑含水量在虚假的集团增加在中电控股集团((%))和(%)在H₂治疗组(8]。

小时治疗和H₂治疗预防异常变化的氧化和抗氧化作用。脓毒性小鼠SOD水平较低和较高水平的ROS、MDA(丙二醛);两个小时的治疗和H₂治疗可以防止这些变化。也有剂量反应关系表明在研究[7]。此外,抗氧化酶的活动(SOD和CAT)血清和海马体在中电集团明显减少。相反,氧化产品(MDA和8-iso-PGF2的水平α)明显增加。H₂治疗可以上调Nrf2的表达,这是一个重要的转录因子的抗氧化压力减轻这些异常变化。这一发现或许可以解释氢分子疗法的抗氧化效果8,9]。

H₂吸入可以显著减少促炎细胞因子(TNF -的水平α,il - 1β,HMGB1)和增加抗炎细胞因子(il - 10)水平(),血清和海马体(8]。

研究人员测量CLP-challenged小鼠认知功能的几个方法。在迷宫测试和恐惧条件反射测试,H₂组显示更高的认知功能在3天到14 CLP手术后(8]。莫里斯水迷宫测试结果在CLP认知障碍组;小时注射可以减轻认知障碍。当小时的用量增加到10毫升/公斤,之间没有显著差异被发现虚假的组和小时治疗组。有趣的是,认知功能障碍恢复CLP后10天的事件。它表明,强迫运动可能会影响学习和记忆。

总之,脓毒症会破坏大脑的结构特别是海马CA1区通过刺激氧化应激反应和炎症反应,导致认知障碍。然而,氢分子疗法被证明减弱中断。

5.2。肺

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI / ARDS)在脓毒症常见的症状。阿里发生时,氧合指数、肺MPO活性,肺W / D重量比,拜尔(支气管肺泡灌洗)和总蛋白质,肺癌的组织学、抗氧化剂酶活性,和炎性细胞因子都与正常情况下不同。

正常的肺结构没有充血,中性粒细胞浸润。但在脓毒症,可以找到无序肺泡结构,肺泡破裂,不完整的肺泡壁,严重中性粒细胞浸润,肺泡毛细血管充血,水肿增厚肺泡壁。复苏只能减少中性粒细胞积累和alveolar-capillary渗出物但不能减轻肺泡水肿。当结合H₂吸入疗法明显降低肺泡损伤以及肺泡水肿(6]。此外,小时单独管理也可以减少中性粒细胞的浸润,间质水肿,肺不张11]。H₂吸入被证实是有效的,以减弱sepsis-induced在小鼠肺损伤。2% H₂治疗导致减少炎症细胞浸润,改善肺结构(5,12]。

此外,氢的影响₂治疗肺细胞凋亡。无数的肺细胞TUNEL阳性(TdT-mediated dUTP缺口末端标记)染色,确定在LPS组凋亡细胞。样品的H₂治疗组,阳性细胞的一些观察。在这些团体Caspase-3检测显示相同的趋势。这些数据显示LPS-induced脓毒性刺激肺细胞凋亡和H₂治疗可以阻止这一过程(12]。

肺W / D重量比是肺水肿的大小的一个指标。感染性肺显示更高的W / D比率在所有研究。复苏+ H₂组显示明显降低肺W / D值与复苏组相比,这表明H₂吸入是有利于缓解水肿(6]。小时政府还降低肺W / D重量比(11]。H₂吸入单独降低W / D比率以及[5,12]。

检测BALF中细胞计数和蛋白质的浓度是一个特定的技术来评估肺积液和它的性格。动物研究提到CLP或有限合伙人BALF中细胞计数和蛋白质增加,这可能与H汇出₂吸入(5,10]。谢等人证明了H₂吸入和小时注射都是有效减少细胞计数、中性粒细胞(多形核的),和总蛋白增加了有限合伙人(12]。

抗氧化物酶活性在肺(SOD和CAT)是抑制和氧化产品(MDA和8-iso-PGF2水平α)提高脓毒症。H₂吸入和小时注射都能抑制氧化应激(5,6,10,11]。一些研究,增加MPO感染性肺的老鼠可以减轻氢分子疗法(5,6,10,12),但其他人提出,小时注射没有影响降低MPO水平(11]。

炎性细胞因子(TNF -αHMGB1, il - 1β、il - 6和引发)增加而抗炎细胞因子(il - 10)下降,在脓毒症患者血清和肺。氢分子疗法可以降低炎性细胞因子的水平(5,6,10和增加抗炎细胞因子的水平10在腐败的老鼠。也有一些研究人员认为氢分子疗法对肿瘤坏死因子的水平——没有显著的影响α和il - 1011,12]。

刘等人。16)结合H₂治疗不治疗LPS-challenged老鼠,发现两者之间的联合治疗有显著交互作用,有益的影响比H₂吸入。

一般来说,脓毒症肺结构受损。肺W / D比率,BALF中细胞计数和蛋白浓度,氧化产品的水平,和炎性细胞因子被发现增加,而抗氧化的酶活性和抗炎细胞因子减少。虽然仍争议(11,12),大多数研究人员认为氢分子疗法是一个有效的方法来缓解这些病理变化。

5.3。肝

肝脏是最重要的器官之一,也是第一个器官在脓毒症的影响。除了程度的氧化应激反应和炎症反应,ALT和AST(天冬氨酸转氨酶)也可以揭示肝的功能。

在肝脏组织病理学改变是脓毒症所示。动物研究显示肝组织学得分在CLP组显著增加;O₂吸入组和H₂吸入组显示的分数要低得多,甚至有虚假的组没有区别(5,10]。

此外,CLP老鼠开发重要的肝损伤,评估的ALT和AST增加。H₂吸入和小时注射可能减弱这些异常变化5,10,11]。尤其是谢等人的研究中,H₂吸入组与虚假的集团甚至没有显著差异,表明H的戏剧性效果₂治疗(5]。

肝脏氧化应激反应和炎症反应是类似于肺。炎性细胞因子如TNF -α和HMGB1增加,而抗炎细胞因子il - 10等降低脓毒症。抗氧化酶活动(SOD和CAT)是减少和氧化产品(8-iso-PGF2α)增加。H₂吸入缓解这些变化(5,10]。

研究肝损伤和肝的功能与氢分子治疗脓毒症是一个小数目。即便如此,这些结果显示一个戏剧性的氢分子疗法的效果。这可能表明,氢分子疗法更有效的肝保护。在这一领域还需要更多的研究。

5.4。肾脏

急性肾损伤)是一种常见的感染性疾病患者和脓毒性休克患者的情况会加重,导致更高的死亡率。除了程度的氧化应激反应和炎症反应,血尿素氮(BUN)测定和肌酐(Cr)也可以揭示肝的功能。

)染色肾组织的水肿,肾小管上皮刷状缘受损,间质水肿和出血败血性老鼠。肾小管上皮细胞损伤是改善H₂吸入组。相似的结果显示在肾小球滤过膜的透射电子显微分析13]。在CLP组肾脏组织学得分显著增加;不可思议地缓解在H₂吸入组与虚假的甚至没有差别组(5,10]。

血清包和Cr更高在有限合伙人或CLP组比虚假的组。H₂吸入组显著降低血清包和Cr (5,10,11,13]。但一项研究显示没有显著差异的包/ Cr率在所有的组。包/ Cr率是用于分析是否肾前的氮血症或管状缺血存在于阿基,氢分子疗法可能并不像我们认为的那么有效(13]。

肾脏的氧化应激反应和炎症反应是类似于肺和肝。炎性细胞因子(TNF -αil - 6, HMGB1)增加,而抗炎细胞因子(il - 10)减少败血症。抗氧化酶活动(SOD和CAT)是减少和氧化产品(MDA和8-iso-PGF2α)增加。H₂吸入缓解这些变化(5,10,13]。然而,在研究刘et al ., il - 10水平没有变化之间的所有组(13]。

尽管一些争端,氢分子治疗被认为是一个有用的方法来减轻肾脏的结构损伤,保护肾功能,抵抗炎症反应和氧化反应。

5.5。肠

脓毒症导致显著降低胃肠道的血流量。Hyperperfusion诱发严重缺血、缺氧和再灌注损伤。研究人员还在氢分子疗法减轻脓毒性损伤肠。

在动物研究中,有限合伙人操纵后,小肠粘膜的结构被破坏。腺体的小肠被毁。粘膜绒毛水肿、中性粒细胞浸润,甚至肠溃疡也普遍观察脓毒症。复苏治疗恶化上述损害而H₂吸入减少损失。LPS组的组织学得分明显高于虚假的集团,但是H的分数₂吸入组与LPS组相比显著降低(6]。

血清二胺氧化酶(DAO)活动反映了肠黏膜上皮细胞受损程度。水平的刀在虚假的组,LPS组和H₂组kU / L,kU / L和5.14 kU / L (),分别6]。结果表明,H₂吸入可以保护肠上皮细胞从脓毒性损害。

氧化应激反应和炎症反应的肠道是类似于肺,肝脏和肾脏。炎性细胞因子(TNF -αLPS组中,il - 6,引发)增加。抗氧化剂酶(SOD)活性降低,氧化产品在脓毒症(MDA)增加。H₂吸入缓解这些变化。

肠道损伤的氢分子疗法的效果与氢分子治疗脓毒症治疗需要更多的研究。根据唯一的文学研究,氢分子治疗保护肠脓毒症。

6。氢分子对结果的影响

所有的研究表明氢分子治疗可以提高生存率的感染性动物药品管理局和脓毒症诱导的方法。

张等人相比,3种不同的方法来诱发败血症和存活率,分别。LPS-induced感染性老鼠的存活率在24、48、72小时分别为88.89%,66.67%,66.67%。小时治疗,存活率增加到100% ()、75%和75%,分别。受到粪便注入时,老鼠的存活率24日,48岁,和72年人力资源分别为100%,75%,75%。小时治疗,存活率增加到85.71%,85.71% ()和85.71% (),分别。存活率的CLP-induced脓毒性小鼠在24、48、72小时分别为76.47%,47.06%,35.23%。小时治疗,存活率增加到72.73%,72.73% ()和54.54% (),分别。建模后的为期3天的死亡率是33.33% (LPS模型),25%(粪便模型),和64.7% (CLP模型),同时小时治疗减少25%,14.29% ()和45.45% (),分别4]。还有没有否认数据。

7所示。安全问题

正如前面提到的,有三个氢分子治疗方法:吸入氢(H₂),口服富氢水的摄入量,注入hydrogen-saturated盐水。在低浓度(4.1%纯氧或空气的4.6%),氢是爆炸和危险的。其他人认为它是更安全的氢溶解成水和管理小时口服或注射。然而,氢分子治疗的最佳方法,拨款剂量,安全问题还有待讨论。

8。结论

氢分子疗法对脓毒症有保护作用,已经证明了病理活检,炎症因子/抗炎因子水平,氧化应激反应,行为实验,和其他相关的器官功能指标。虽然有感情纠纷的氢分子疗法在肝脏和肾脏,主流观点显示了氢分子疗法有利于器官,如脑、肺、肝、肾、小肠。

氢分子疗法结合治疗或液体复苏可以减少氧自由基损伤,液体的数量和作用于血管的药物,过量的液体。因此,氢分子疗法可能会减少氧气疗法的并发症和液体复苏。

然而,大多数研究的结论来自于动物实验,临床研究的报道还很少。更多的临床证据仍要求。

总之,氢分子疗法是一种很有前途的方法来减轻器官损伤,改善结果,降低脓毒症的死亡率。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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