谷氨酰胺的关键角色改变癌症代谢通路

文摘

谷氨酰胺(GLN)通常被称为一个重要的代谢产物用于癌细胞的增长,但其在癌症患者摄入的影响仍不清楚。然而,GLN的主要底物DNA和脂肪酸合成。另一方面,它减少了谷胱甘肽合成的氧化应激刺激,停止癌症恶病质的过程,和滋养免疫系统和肠上皮细胞,。当前处理GLN补充可能带来的积极影响和应满足的条件来获取这些影响。GLN代谢的分析表明,GLN的分离和碳水化合物的饮食可以减少同步的ATP供应(葡萄糖)和NADPH₂(从谷氨酰胺)癌细胞。它应该支持在更大程度上对抗癌症的生物而不是癌细胞。GLN不能被认为是有效的ATP来源癌症与氧化磷酸化和丙酮酸脱氢酶抑制受损。GLN摄入还原谷胱甘肽水平降低的情况下化疗和放疗;因此,它可以促进肠上皮的再生过程和免疫系统。

1。介绍

癌症治疗的发展迫切的目标是今天科学。增长知识癌症细胞的新陈代谢提供了新的有趣的提示关于代谢治疗的目标和寻找新的药物抑制癌症的增长(1]。当前提出的审查最近开发癌症的代谢和生化方面可能使用这些知识针对治疗融入主流代谢酶。主要强调的可能影响补充谷氨酰胺(GLN)作为营养支持肿瘤生长和机体对抗癌症。个别种类的肿瘤的特点是不同的代谢改变,确定可能的补充GLN的积极或消极的影响。摘要当前癌症代谢的不同方面进行了探讨和分析。

本文的目的是指出特别是GLN新陈代谢的这些方面,可以积极而规划癌症病人的治疗和使用指向条件应该满足为了使GLN补充的积极作用超过负面的。

2。谷氨酰胺代谢

2.1。谷氨酰胺代谢健康细胞

GLN是20种氨基酸之一,通常存在于每一个蛋白质。哺乳动物有机体能够合成它。GLN的中心点多数氨基酸的代谢2]。

氨基酸代谢的第一阶段包括在肌肉组织内变成GLN丙氨酸和降低程度。不同的氨基酸代谢三羧酸循环代谢产物(柠檬酸),进入三羧酸循环,走开α酮戊二酸(αKT)或丙氨酸。αKT是GLN(图下代谢1)。GLN是带到其他组织如肝,免疫系统,肠道,成纤维细胞作为优先使用燃料(3,4]。因为这个原因GLN由池总游离氨基酸的60%血浆(5]。GLN合成迅速减少细胞中的能量的不足。它发生由于ATP和NADH的能量₂必须提供的合成谷氨酰胺(图1)。

首先,在图1让我们分析两种反应,代谢之间的相互反应GLN和谷氨酸(GLU)。这些反应由两个不同的酶催化。它的结果相对较高的吉布斯能量之间的物质都是免费的。GLN容易发生的衰退和相对较高的自由能的损失。相反,ATP合成GLN是必要的。因此,在细胞内ATP水平低的情况下,这个反应是强烈的平衡转向左边(GLU创建)。

之间的关系αKT和GLU更为复杂。三种酶能够催化这个反应(4]。转氨酶(TA¹⁹)从其他氨基酸进入胺组αKT,它可以转移到尿液中的氮循环。l-amino酸氧化酶(氧化铝^20.)是酶,这种酶只在一个方向上行动。它催化作用GLU的脱氨基作用和产生尿液的氨循环。这个反应生成过氧化氢,在由过氧化氢酶迅速腐烂,它使这个反应不可逆的。这个反应的特点是自由能的重大损失,。第三,关键酶谷氨酸脱氢酶(GDH²¹)。这个反应为特征。这意味着反应的方向取决于有机体的代谢状态。应该注意的是,GLU的衰变是结合NADH的生产₂或NADPH₂。这些分子都是高能化合物,其自由能对应大约3 ATP分子的能量。国民幸福指数的活动²¹是由变构抑制剂,ATP, NADH₂活化剂,ADP。因此,这种酶是活跃在能源匮乏的状态的细胞。它的生理意义。在高能级电池(ATP浓度高,NAD (P) H₂,αKT), GLU的合成应该占主导地位。这将打开minicycle GLU -αKT催化的国民幸福指数²¹和阳极氧化铝^20.,导致中存储的能量耗散NAD (P) H₂。因此,国民幸福指数²¹是关闭的,在细胞的能量不足的情况下快速能源途径从GLN和GLU是开着的。结果是增加GLU GLN衰变和GLN减少血液中的水平。它会引起肌肉的激活衰变为了维持血液中的GLN水平并提供GLN的细胞需要它。尤其是需要能源的组织对抗肿瘤和修复损害化疗和放疗后小肠上皮细胞和免疫系统(6- - - - - -21]。

的第二个原因是糖质新生更快GLN代谢在癌症患者,尤其是在发达国家的疾病。众所周知,癌症使用葡萄糖作为ATP的主要来源,根据所谓的Warburg效应(22]。在高葡萄糖摄取的癌症的情况下,葡萄糖是恢复从氨基酸在肝脏,GLN的主要来源是在这一过程中氨基酸(23]。

因此,GLN释放时间的增加肌肉的代谢压力和胞内GLN的浓度减少50%以上(24,25]。GLN的再合成不能持续在这段时期的水平。

建议谷氨酰胺后要求简单的主要操作,主要损伤,胃肠发生故障,在恶病质是每公斤体重-0.20 ~ 0.15 g谷氨酰胺。严重的免疫缺陷,患者骨髓移植后,在脓毒症的发作,全身炎症反应综合征,或multiorgan失败,要求增加-0.5 ~ 0.3 g谷氨酰胺(每公斤体重5,26- - - - - -28]。

很难提供这GLN的饮食量,因为一般自然GLN的摄入量不超过10 g。因此,尽管能够合成GLN的有机体,它应该被视为缺乏营养代谢压力增加的时期。

2.2。谷氨酰胺代谢在癌症细胞

癌细胞明显的区别于正常细胞的强度主要代谢途径。最重要的差异在于以下几点:(我)更高水平的氧化应激相关代谢故障(25,29日- - - - - -36),(2)增加有氧糖酵解和乳酸的生产(Warburg效应)22),(3)生产ATP主要有氧糖酵解过程中(22,34,37,38),(iv)减少复杂PDHC丙酮酸脱氢酶的活性⁶丙酮酸转化为线粒体乙酰辅酶a [34,37,39](上标在酶反应数字数据缩写点1和2),(v)降低柠檬酸循环强度由于减少一些柠檬酸循环酶的活性29日- - - - - -31日,33,40,41),(vi)减少氧化磷酸化的活动(OXPH)在细胞色素链25,29日- - - - - -31日,33),(七)降低NADPH的戊糖磷酸循环和生产活动₂脂肪和核酸的合成主要是通过苹果酸脱氢酶(我¹⁶),(八)高利用率的NAPDH谷氨酰胺主要用于生产₂主要用于脂肪和核酸分子的合成和修复线粒体三羧酸循环,留给密集分裂细胞的不同合成代谢的目的(42,43),(第九)高活动的ATP柠檬酸裂解酶(ACL¹⁸)在癌症细胞产生cytoplasmatic乙酰辅酶a由于高需求的癌症细胞脂肪酸合成(44,45),(x)增加缺氧诱导因子(HIF-1的活动α)在癌症细胞在低氧(46- - - - - -48)和常氧条件(49]。

谷氨酰胺是有争议的饮食补充,可以修改在癌症和正常细胞代谢。GLN点的不同方面的潜在缺点或癌症患者的潜在好处的补充。GLN是最近提出的一个主要营养物质对癌细胞生长(42,50]。最重要的作用在于提供减少氢NADPH的形式₂。NADPH₂主要是利用癌细胞下脂肪和核酸的合成。GLN也可以在肝脏糖质新生的重要来源,葡萄糖的来源的癌症。

相反,很多论文指出GLN补充的积极作用。让我们总结GLN的潜在有益补充(23]:(1)刺激NK淋巴细胞代谢和肠粘膜再生(12,51- - - - - -54];(2)减少化疗和放疗的副作用,特别是减少肠粘膜损害(13- - - - - -21,55];(3)增加一些化疗的治疗效果,其他的肿瘤细胞内的一些药物浓度的增加(15,18]。在下一步中,我们处理这些方面表现出潜在的放缓对肿瘤生长的影响,然而,伴随着增加抵抗饥饿和/或氧化应激:(4)激活自噬在肿瘤细胞由于增加氨生产。自噬过程的self-digestion可以回收的细胞蛋白质和脂质代谢前体。这个过程促进细胞存活的饥饿或其他代谢压力(42,56];(5)谷胱甘肽合成的刺激抑制健康细胞的氧化应激,导致癌细胞生长抑制(57- - - - - -59]。然而,它可以使癌细胞对化疗和放疗(60]。

在分析GLN摄入量可能是积极的还是消极的因素支持肿瘤生长和/或癌症治疗,一个人必须考虑健康和癌症细胞代谢之间的差异(2]。这一分析的主要问题是多种代谢变化特征不同的癌症类型。个人应该分析类型的癌症新陈代谢对补充谷氨酰胺的可能的积极或消极的影响。癌症细胞的代谢分析的一些方法是可用的(39,61年,62年]。

起初,该部门分成两大组的癌症类型分析:癌症与正常(a)和(b)丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC活动减少⁶)。这种酶的活性在大多数癌症恶化[34,37,39]。GLN退化的理论分析提出了表明GLN补充与减少PDHC尤其是癌症可能是有益的⁶活动。

3所示。谷氨酰胺、谷胱甘肽

谷氨酰胺明显参与的合成谷胱甘肽(GSH)——三肽,由三个氨基酸:谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸。这种化合物可以作为一个非常重要的细胞内抗氧化和解毒作用的因素。除了做清道夫的活性氧(ROS),谷胱甘肽参与各种代谢功能,比如DNA修复、激活的转录因子,细胞周期调控,调制的钙稳态,酶活性和监管。大多数这些函数的谷胱甘肽相关维护降低细胞环境的能力(60,63年]。恶性疾病都伴随着GLN谷胱甘肽的不足和减少宿主生物体,可以扭转的膳食GLN [58]。此外,一些报道表明谷胱甘肽氨基酸组成,包括GLN、抑制肿瘤晋升,至少部分的干扰谷胱甘肽代谢(57,59]。

补充谷氨酰胺在癌症的好处对谷胱甘肽代谢的影响被广泛提出Todorova et al。60]。肿瘤细胞显示有更高浓度的减少(主动)比周围正常细胞谷胱甘肽的形式,导致更高的细胞增殖率和抗化疗和放射治疗。因此,选择性肿瘤消耗的谷胱甘肽在癌症治疗会是一个不错的策略。Todorova et al。60)检查GLN的影响在谷胱甘肽水平7日12-dimethylbenz [α)蒽(DMBA)诱发乳腺肿瘤和关联结果与蛋白质和bcl - 2 mRNA表达apoptosis-related蛋白质,伯灵顿,caspase-3肿瘤细胞。结果表明GLN补充导致肿瘤谷胱甘肽水平明显降低57%和相似比谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽(GSSG)伴随着upregulation伯灵顿和caspase-3的差别(细胞凋亡诱导因素),并对这些基因bcl - 2(细胞凋亡抑制因子)。bcl - 2是扮演一个角色在促进细胞生存和抑制细胞凋亡,而伯灵顿,bcl - 2家族的成员可以诱导细胞凋亡。Caspase-3主要apoptosis-induced酶。GLN补充组Bax mRNA增加了19%,caspase-3 mRNA 30%和bcl - 2 mRNA下降了33%。

谷胱甘肽耗竭的重要性和刺激细胞凋亡减少谷胱甘肽(GSSG率也被证明在几个在体外模型(59,64年- - - - - -66年]。谷胱甘肽耗竭被发现是必要的和充分诱导细胞色素c的释放,这是凋亡的线粒体信号通路中的关键事件(67年]。

未来可能GLN补充对癌症细胞的生长的影响是IGF-I的调制和TGF -β1浓度在癌症和正常细胞。胰岛素样生长因子系统的蛋白质(IGF)已知发挥重要作用在肿瘤生成和抑制细胞凋亡。转化生长因子(TGF -β)是一种细胞因子参与细胞迁移的过程中,肿瘤vascularisation,抑制细胞增殖。这不是解释如果GLN的观察效果补充伯灵顿,bcl - 2, capsace-3 IGF-I, TGF -β1水平的直接影响是GLN或中间与谷胱甘肽代谢改变的影响。

4所示。谷氨酰胺和ATP生产癌症

改变在癌症细胞代谢包括通常在糖酵解增加22),降低柠檬酸循环活动(40,41,减少氧化磷酸化(OXPH) [25在线粒体。柠檬酸生产NADH₂/ FADH₂和OXPH ATP生产使用它们。因此,线粒体ATP生产通常是在癌细胞恶化和ATP的主要来源仍是糖酵解22]。癌症的共同特征是生产过剩的活性氧(ROS)在OXPH链的差别导致了对这些线粒体ATP生产和氧化应激(25,29日- - - - - -33]。

下面分析GLN新陈代谢考虑产生ATP缺乏能力,特别是在ATP生产恶化的背景下通过三羧酸循环和OXPH链(68年]。

4.1。谷氨酰胺和克雷布斯循环之间的关系

为了调查GLN补充的影响,让我们分析GLN的衰变路径。在图1让我们分析两种反应,代谢之间的相互反应GLN和GLU。正如前面所讨论的,在细胞内ATP水平低的情况下,发生在大多数的癌症,可以预计,这两种反应强烈之间的平衡转向左边(GLU创建)。

GA的活动²²在各个类型的癌症癌症代谢有关的重要特性之一GLN [69年]。这种酶是由gl和GLS2基因编码70年]。表达GLS2细胞必须维持谷胱甘肽水平和沉默GLS2 ROS增加和氧化损伤的DNA。据报道,基因GLS2编码“liver-type”同工酶的遗传算法²²高度表达在正常成人肝但沉默在肝细胞癌(71年,72年]。因此,在癌症的情况下减少了GA的活动²²,预计增加肿瘤细胞的氧化应激。GLN补充,但是,不会减少氧化应激和支持癌症细胞的生长。补充GLN的好处可能超过缺点。

现在,让我们分析之间的关系αKT和GLU。这里的关键酶是谷氨酸脱氢酶(GDH²¹)。如前所述,这个反应依赖于生物体的代谢状态和GLU的方向αKT占主导地位,由于变构调节。国民幸福指数的活动²¹抑制了ATP和NADH吗₂ADP和激活。这意味着这种酶是细胞中活跃在能源短缺的状态打开快速从GLN能源途径。它导致GLN衰变GLN水平,减少血液中。GLN水平低激活肌肉蛋白质腐烂为了保持GLN血液中的水平。对于晚期癌症GLN利用率高,这个过程会导致癌症恶病质。GLN发生衰变,然而,在健康细胞。特别是,小肠上皮细胞,免疫系统需要GLN作为主要燃料,这些系统都是至关重要的对化疗和放疗后肿瘤和修复损害(10,12,14,15,73年- - - - - -75年]。

阳极氧化铝的催化反应^20.,国民幸福指数²¹和遗传算法²²生成氨。氨产生这些反应在肿瘤中扮演着关键角色在自噬调控42,56]。GLN补充预计将增加氨生产,尤其在癌症的情况下与GA的正常活动²²。刺激肿瘤的自噬表示潜在的经济增长放缓,与此同时,可能更高的抵抗化疗/放疗,饥饿、和/或氧化应激。

据报道,在葡萄糖(相关)不足的情况下,氧化GLN支持细胞的生存能力,而不是它的增长(76年]。因此,GLN的补充,特别是伴随着相关撤军或glycolysis-inhibition疗法,可能会被视为一个潜在的有益方法。一个逆过程(αKTGLUGLN)后发生尤其是肌肉蛋白质消费。的反应αKTGLU由转氨酶催化(TA¹⁹),它是与nh的转变₂从其他氨基酸成GLN池。因此,这个途径可以发生尤其是大量的其他可以改变它的nh的氨基酸₂集团αKT,因为它是在肌肉。

4.2。谷氨酰胺与丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC⁶)

三羧酸循环,氧化磷酸化(OXPH)两个因素是必不可少的有效的有氧ATP生产。图2显示的是三羧酸循环的反应,糖酵解途径的最后一部分,和额外的反应在细胞质中,参与葡萄糖和氨基酸代谢。的一个主要癌症新陈代谢的变化观察到多数癌症的恶化是复杂(PDHC丙酮酸脱氢酶的活性⁶),催化作用的反应:丙酮酸乙酰辅酶a。这种抑制会导致减少ATP创建(22,34,37- - - - - -40]。癌症与减少PDHC⁶活动使用糖酵解,产生ATP主要是一个显著的ATP比柠檬酸+ OXPH通路。而且其他三羧酸循环代谢的酶或OXPH链会导致恶化ATP生产。因此,ATP水平可以治疗在许多情况下作为一个要素确定肿瘤生长的速度。由于这种观察,给定的代谢营养应该特别关注其支持或抑制ATP生产的能力。

在分析癌症的代谢,必须注意到,要分析的重要点之一是柠檬酸分子细胞的总数(),在线粒体和细胞质。是由相关的流和氨基酸,但只有一个反应是能减少吗,即由PDHC催化反应⁶。其他反应呈现在图2将柠檬酸分子中唯一没有改变其细胞中的总量。因此,每一个认为是GLN退化的途径必须去丙酮酸。

丙酮酸降解的替代方式是丙酮酸的反应乳酸和丙酮酸丙氨酸及其连续排出细胞外。这个过程发生在许多癌症类型,尤其是在那些具有PDHC下降⁶活动。因此,其余PDHC⁶活动,LDH⁴活动,在细胞外和清除乳酸的能力是至关重要的点确定所有代谢路径的速度躺在这些反应。

GLN就是必须代谢丙酮酸分子。这意味着,对于PDHC癌症的恶化⁶其降解不会,在理论上,补充后发生更快,因为GLN将“排队”被PDHC代谢⁶或LDH⁴。GLN——“排队”,然而,不会在健康细胞具有正常PDHC⁶活动。

从理论上讲,另一种可能性减少进入glucose-6P磷酸戊糖途径的转换。然而,这个过程是被高水平的AMP与ATP水平低。这些癌症PDHC较低⁶活动的特点是线粒体ATP水平低有效的能源生产以来不是有效地提供乙酰辅酶a。因此,可以预期的减少由磷酸戊糖途径nondominating。

另一种可能性的减少一些不必要的转换氨基酸在蛋白质合成及其使用。然而,每个人都应该记住,癌症细胞中蛋白质合成的限制主要取决于必需氨基酸池。标准的饮食供应必要的和不必要的。GLN可能只支持的不必要的问题。结论可能得出,这种方式也不是主宰。GLN补充的可能负面影响可能会,然而,同时补充GLN和必需氨基酸。考虑到必需氨基酸池,可以假定GLN补充的影响应该更有效的必需氨基酸池是否会同时减少饮食中。

5。利用GLN

GLN利用率的分析必须考虑肿瘤细胞分别对癌症具有PDHC的减少和正常活动⁶必须执行,特别是对ATP和降低制氢。两条途径GLN的转换丙酮酸可以被认为是根据不同的酶的活性和细胞的生理状态。他们呈现在图3他们被称为glutaminolysis(房地产)和反向柠檬酸(R-TCA)。基底的方法是房地产。苹果酸的分子离开线粒体下转化为丙酮酸。然而,这个途径是减少的情况下降低柠檬酸之间的酶催化反应的活性αKT和某些类型的癌症中描述苹果酸(48,77年,78年]。

另一种途径是R-TCA在于转换αKT柠檬酸。柠檬酸叶子线粒体和细胞质中的转换通过草酰乙酸丙酮酸。这个途径结合乙酰辅酶a的一个循环泵传输乙酰辅酶a的细胞质中线粒体。乙酰辅酶a可以被定义为第三最重要(连同ATP和NADPH₂)对肿瘤的生长至关重要的营养。然而,这一途径看来,独立的乙酰辅酶a泵循环传输乙酰辅酶a细胞质和NADH₂从细胞质到线粒体。

乙酰辅酶a的来源可以是丙酮酸,膳食脂肪酸和氨基酸。丙酮酸可以有效地转化为乙酰辅酶a只有PDHC的活动⁶是维护。乙酰辅酶a的过程运输到细胞质中脂肪和核酸合成的目的是分析了主题文献[44,45]。当前的纸,而关注比例ATP / NADPH的重要性₂在癌细胞因为GLN补充似乎不影响乙酰辅酶a泵。乙酰辅酶a的数量出现重要的只有PDHC癌症有恶化的情况⁶活动和脂肪/氨基酸运输和/或他们的新陈代谢在线粒体乙酰辅酶a。另一方面,有可能是乙酰辅酶a泵也可以在某些情况下,恶化使乙酰辅酶a肿瘤生长的重要营养。的关键酶乙酰辅酶a泵cytoplasmatic ATP柠檬酸裂解酶(ACL¹⁸)。其活动往往是增加癌细胞及其抑制的目标提出了癌症治疗(44,45]。GLN只能乙酰辅酶a的来源对于PDHC的正常或接近正常的活动⁶(43]。

5.1。Glutaminolysis

现在,让我们详细分析,两个GLN丙酮酸通路。GLN进入三羧酸循环之前α酮戊二酸脱氢酶复合体(KGDHC¹⁰)。这意味着两KGDHC适当的活动¹⁰琥珀酰辅酶合成酶(SCS¹¹)、琥珀酸脱氢酶(SDH)¹³)和延胡索酸酯酶(跳频¹⁴)是必要GLN在柠檬酸循环利用率。这个过程(glutaminolysis,GLL;参见图2和3)是正常细胞的基底GLN代谢的途径与唯一的例外,丙酮酸代谢乙酰辅酶a和明年进入三羧酸循环。酶KGDHC¹⁰和SDH¹³目前只在线粒体。因此,适当的新陈代谢GLL GLN的途径需要正常运转的线粒体三羧酸循环的一部分。

GLN能够直接提供GLL途径只有1分子ATP的琥珀酸琥珀酰辅酶(SDH的反应¹¹)。这是两次的ATP含量小于葡萄糖(相关)的无氧糖酵解产生(2 ATP / 1、相关)。其余的反应通过NADH GLN降解产生能量₂(国民幸福指数¹⁹,KGDHC¹⁰,),FADH₂(SDH¹³),或者NADPH₂(国民幸福指数¹⁹,我¹⁶)。此外,唯一的ATP分子可能不会创建的存在氧化应激在癌症细胞。Fedotcheva et al。79年)表明,非酶的脱酸αKT(反应12)、丙酮酸和草酰乙酸诱导H₂O₂结果形成的琥珀酸、乙酸和丙二酸酯,分别。唯一的ATP分子可能在这种情况下不会创建。证明许多癌细胞(肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、结肠癌、肝、皮肤、甲状腺和膀胱)存在氧化应激的存在根据mtDNA突变之后,柠檬酸循环酶合成受损和/或OXPH链(29日- - - - - -31日,33]。因此,可以假设一个非酶的脱羧而唯一ATP的合成分子可能发生常见的癌症。

许多实验指出,减少活动的不同柠檬酸酶和OXPH癌细胞(29日- - - - - -31日,33]。阻止或减少这些酶很难代谢GLN GLL通路。

KGDHC的活动减少¹⁰催化的反应αKT琥珀酰辅酶可以预期肿瘤恶化PDHC活动⁶自从PDHC⁶和KGDHC¹⁰是双酶复合物,可以进行类似的监管流程(80年]。

额外的效果可以与草酰乙酸,丙二酸酯的非酶的转换。丙二酸盐是线粒体毒素(81年)视为SDH的竞争性抑制剂¹³和超氧化物自由基的引发82年]。的丙二酸酯降解细胞依赖ATP和Mg的浓度^{2 +}(83年]。这两个化合物的浓度减少在大多数癌症导致活动可能会进一步降低柠檬酸的这一部分,由于可能的癌症细胞中丙二酸酯浓度增加。

可以观察到的途径提出GLN衰变不会产生显著的ATP含量的癌细胞。NADH₂和FADH₂只能ATP的来源后进入OXPH链。OXPH蛋白质含量降低,呼吸链的活动,和线粒体DNA在癌症很好地证明,尤其是在ccrc [78年,84年- - - - - -86年),但也在其他类型的癌症87年- - - - - -90年]。因此,GLN的强烈支持ATP生产预计将减少的癌症有降低OXPH活动。

然而,在癌症OXPH链和GLL通路的情况下正常工作,GLN补充可能支持来自NADH ATP生产₂和FADH₂在OXPH链。它可以发生,但是,如果双酶复合物(PDHC⁶和KGDHC¹⁰)有不同的活动:PDHC⁶是不活跃的,KGDHC¹⁰活跃。

结论,主要癌症OXPH活动或恶化αKT苹果酸柠檬酸循环的一部分,可视为潜在的缺点而补充GLN超过好处。

5.2。反向柠檬酸

GLN代谢可以发生在KGDHC活动降低的情况下¹⁰,SCS-A¹¹,SDH¹³,或者跳频¹⁴。GLN可以代谢R-TCA反应(IDH柠檬酸⁹和顺乌头酸酶⁸)。接下来,柠檬酸被运送到细胞质中(见图2和3)。在这里,柠檬酸抑制两种酶:磷酸果糖激酶(PFK¹)和丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC⁶)——糖酵解的关键酶。因此,在癌症的情况下拥有恶化GLL通路,GLN补充可以减缓糖酵解(ATP)的主要来源在某些类型的肿瘤柠檬酸的机构91年]。这种现象主要是预期的肿瘤具有恶化GLL通路力量转换GLN的柠檬酸。接下来,柠檬酸代谢由ATP柠檬酸裂合酶(ACL在细胞质中¹⁸)乙酰辅酶a和草酰乙酸。这个反应使用1分子ATP。草酰乙酸可以代谢酸盐(),通过使用NADP-malic酶(我旁边¹⁶丙酮酸。我的两个产品¹⁶(NADPH₂和乙酰辅酶a)可以脂肪和核酸合成的底物。乙酰辅酶a的使用这个过程使用一个额外的ATP分子激活malonyl-CoA (92年]。然而,这个途径的缺点。cytoplasmatic的催化反应和我¹⁶转换cytoplasmatic NADH₂以NADPH₂,从而导致额外的糖酵解产生NADH的反应₂没有配套的乳酸,产生额外的2 ATP分子。总结,ATP生产平衡R-TCA通路是接近于零。描述过程尤其是KGDHC活动恶化的情况¹⁰,SCS-A¹¹,SDH¹³,或者跳频¹⁴。三羧酸循环的正常途径无法在这种情况下。

GLL和R-TCA通路是唯一两个基本途径GLN的丙酮酸。的其他路径可以被视为连接上面定义的途径之一,另一个循环的反应。即,如果GLL通路与乙酰辅酶a泵循环(见图3),那么以下途径可以获得:GLNαKT SC 苹果酸 oxaloac 柠檬酸 (运输到细胞质)oxaloac 苹果酸 丙酮酸。

GLN代谢分析上述GLN不能导致了主要结论,在实践中,ATP的重要来源。在降低癌症细胞ATP水平,GLN不供应的补充细胞显著ATP和GLN的补充可能是有益的,而不是不利。然而,应该强调,有益的影响预计支持特别是ATP减少伴随葡萄糖撤军的饮食和/或糖酵解抑制疗法减少ATP是一个代谢药物对肿瘤的生长至关重要。

6。胶质母细胞瘤

了有关前一节提到的所有注意事项主要PDHC癌症的恶化⁶。然而,一些癌症具有PDHC的正常或接近正常的活动⁶和OXPH链。的例子是多形性成胶质细胞瘤(通用)32,43],显示了柠檬酸循环的正常活动,只有部分恶化的能力产生ATP OXPH链的脂肪酸(2]。丙酮酸激酶活性的电脑⁵代替PDHC⁶在这些细胞恶化。柠檬酸的逃脱从线粒体脂肪酸合成(乙酰辅酶a泵)也观察到。线粒体的草酰乙酸用于柠檬酸合成是在更大程度上源自GLN和乙酰辅酶a的葡萄糖在这种情况下。必须注意到,由于PDHC的活动⁶,丙酮酸能够进入三羧酸循环和来源的ATP生产(93年]。因此,可以得出结论,GLN的补充,而不建议在这种情况下,因为可以源GLN的ATP, NADPH₂和乙酰辅酶a。DeBerardinis et al。43)显示,通用汽车使用¹³C NMR谱的丰富GLN和相关对脂肪酸合成乙酰辅酶a的1/3来自GLN大约2/3来自相关。这可能是因为PDHC维护⁶活动。

由于柠檬酸分子细胞的数量减少PHDC⁶而不是增加了电脑⁵,转基因细胞需要不断提供柠檬酸分子维持代谢途径。在这种情况下,主要来源是GLN最重要的氨基酸在血液可以被转化为一些柠檬酸分子。

许多癌症ATP生产相关撤军的情况下(低39,94年)但不是通用汽车(32]。丰富的葡萄糖,大约84%的相关代谢乳酸,9%是丙氨酸代谢,5%是OXPH代谢链(43]。这一比例反映了典型的Warburg效应。在相关的情况下,通用汽车停止ATP生产糖酵解途径但遵循OXPH链和总ATP水平不降低癌细胞。这个过程是结合高活性氧产量OXPH链和转基因细胞开始死亡由于增加氧化应激(32]。因此,GLN的补充NADH的来源₂/ FADH₂受损的OXPH链生产许多ROS可能有益的在这种情况下。它应该,然而,伴随着强烈的减少碳水化合物的饮食和/或与糖酵解抑制治疗和/或增加饮食中的氨基酸和脂肪酸,以这种方式支持三羧酸循环和细胞的氧化应激。详细的”在活的有机体内然而,“这种方法的分析必须执行回答如果破坏氧化应激的影响胜过刺激肿瘤的生长。

7所示。谷氨酰胺和HIF-1α

它是许多肿瘤证明显示缺氧诱导因子(HIF-1的过度α)。据报道,HIF-1α甚至可以通过其他一些癌基因被激活在常氧条件下(49]。因此,HIF-1活动的增加α可能是许多肿瘤的一大特色。

HIF-1α由三种不同的低氧诱导因子退化prolyl羟化酶。他们是铁和总科的成员α-ketoglutarate-dependent加双氧酶(95年,96年]。的超表达HIF-1α发生由于抑制活动积累的琥珀酸(SC)诱导prolyl羟化酶。换句话说,HIF-1α通过降低刺激激活αKT / SC比率。

的超表达HIF-1α导致增加醛缩酶等基因编码糖酵解酶的转录²丙酮酸激酶,³,LDH-A⁴(46- - - - - -48]。目标是使PDHC失去活性的丙酮酸脱氢酶激酶⁶。PDHC的抑制⁶由HIF-1α导致丙酮酸和乳酸的积累。如果乳酸的清除癌细胞是不够的另一个可能的结果抑制前代谢物的积累像苹果酸,琥珀酸草酰乙酸,延胡索酸酯,或者。GLN的缺陷(和连续的不足αKT),这种情况下会导致减少的比率αKT / SC和HIF-1的进一步稳定α。

GLN是一个快速的来源αKT的癌细胞。的抑制效果αKT HIF-1上补充α活动被松本et al。97年]。的在体外抗增殖的影响αKT对某些类型的肿瘤也提出了Brzana et al。98年]。因此,一个可能的积极作用可以使GLN补充αKT / SC比率增加癌细胞可以减少HIF-1的过度α。

其他许多有益的影响α由哈里森和Pierzynowski (KT补充描述99年]。这表明一些GLN补充剂的益处可能获得的机构αKT次方。减少HIF-1α应该导致减少中糖酵解和恢复一定程度的PDHC⁶活动。这是最近表明,恢复PDHC⁶活动通过二氯醋酸在癌症细胞可以促进肿瘤细胞的凋亡37]。另一方面,PDHC激活⁶可以支持癌症细胞的能源生产和GLN的影响如果HIF-1引起的细胞凋亡可能是负的α抑制并没有发生。然而,这个问题的详细分析没有发现。

8。糖质新生

主要问题与GLN癌症患者摄入的糖质新生。糖质新生更快的原因之一是GLN的新陈代谢在癌症患者,尤其是在疾病的严重阶段。众所周知,癌症使用葡萄糖作为主要来源为ATP生产(22]。在高葡萄糖摄取的癌症的情况下,葡萄糖是恢复从氨基酸在肝脏,GLN的主要来源是这个过程。因此,有一个潜在的危险GLN补充生产ATP生产葡萄糖的肿瘤。GLN补充在癌症患者的主要目的是支持免疫系统,肠道,谷胱甘肽合成和抑制癌症恶病质。可能可以解决这个问题通过实验,将监控相关的浓度和GLN的等离子体在不同的饮食和/或治疗条件。最有效剂量GLN的和应用的时间应该发现为了充分支持生物而不是糖质新生和癌症。预计GLN补充的最佳效果时伴随着糖质新生和/或糖酵解抑制减缓ATP生产。补充GLN的意义如果GLN和相关等离子体的浓度很低。GLN支持,在这种情况下,再生的生物体没有肿瘤生长的重要支持。支持肠道束(如化疗或放疗后)应口服,但支持免疫系统和其他健康组织应静脉注射,而忽略第一GLN通过肝脏的影响。 The elementary doses of GLN should be probably small enough to be consumed by healthy tissue in particular rather than converted by liver to GLC.

9。总结

基于GLN代谢的分析,可以得出结论,如果OXPH链恶化,GLN不能有效的ATP来源癌细胞的代谢途径。补充GLN的好处应该可能更为重要,如果他们都伴随着显著限制碳水化合物的饮食和糖酵解和/或糖质新生抑制治疗,这将减少癌细胞的ATP水平恶化的线粒体,但不是在正确的线粒体的正常细胞。相关建议和GLN监测在等离子体为了找到GLN的最佳剂量和时间间隔,减少肝脏中糖质新生的影响。另一方面,通过HIF-1补充GLN的凋亡诱导作用α抑制也是可能的。支持肠道,免疫系统和谷胱甘肽合成GLN尤其将对接受化疗和放疗的患者有益。补充可能会非常有效的化疗/放疗后避免任何治疗抵抗的影响。GLN补充剂的另一个问题是其抑制癌症恶病质。GLN可以被认为是应用作为姑息治疗的一部分。

剂量依赖效应有望强烈非线性。在小剂量的情况下,积极的补充效果似乎取决于减少GLN缺乏健康细胞和支持肠道上皮细胞和免疫系统。中等剂量预计将支持癌症新陈代谢而不是生物体本身。大剂量可能被认为引起HIF-1α抑制,可以激活PDHC⁶接下来,细胞凋亡。αKT补充可以被看作是一个替代方法,预计将展示所有GLN除了关于氨诱导自噬的影响和促进谷胱甘肽的合成One hundred.]。

以下个人癌症代谢特征的影响是非常重要的在分析GLN补充:PHDC⁶活动,个人柠檬酸酶活动概要,丙二酸盐浓度,运转OXPH链,氧化应激,HIF-1α活动。

缩写

酶反应(上标指向数字数据1和2)

:	l-Amino酸氧化酶
:	柠檬酸裂合酶
:	延胡索酸酯酶
:	谷氨酸脱氢酶
:	谷氨酰胺酶
:	谷氨酰胺合成酶
:	异柠檬酸脱氢酶
:	Alfa-ketoglutarate脱氢酶复杂
:	乳酸脱氢酶
:	苹果酸脱氢酶
:	苹果酸脱氢酶
:	丙酮酸羧化酶
:	丙酮酸脱氢酶复合体
:	磷酸果糖激酶
SCS -:	琥珀酰辅酶合酶
:	琥珀酸脱氢酶
:	转氨酶。

其他条款

αKT:	Alfa-ketoglutarate
相关:	葡萄糖
GLN:	谷氨酰胺
GLU:	谷氨酸
通用汽车:	多形性成胶质细胞瘤
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
HIF-1α:	缺氧诱导因子
OXPH:	氧化磷酸化
SC:	琥珀酸
柠檬酸:	三羧酸循环。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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