Nrf2信号和减缓衰老表型:证据来自长寿的模型

文摘

研究长寿的动物小说提供了洞察共享老化的特点和代表一个独特的模型来阐明预防慢性疾病的方法。氧化剂压力是许多慢性疾病和抗压力是一个潜在的机制管理减缓衰老。转录因子核因子(erythroid-derived 2)——2细胞抗氧化防御系统的“支配性调控因子”。Nrf2调节一些长寿促进干预措施和可能发挥作用在调节物种寿命。然而,Nrf2长寿模型表达和活动没有描述。在这里,我们审查的证据改变Nrf2信号在各种减缓衰老模型,通过药理完成寿命延长,营养,进化,遗传,表观遗传的意思。

1。介绍

慢性疾病的发病率随着年龄的增加。理解衰老和衰老相关疾病的过程之间的关系是一个重要的倡议美国国立卫生研究院的改善老年人口的健康(1]。减缓衰老过程限制了与年龄有关的慢性疾病负担(2]。识别特征,减缓老化也可能为预防慢性病提供方法。动物的寿命增加援助在理解衰老过程通过允许生理生化的研究适应与减缓老化有关。进一步,研究特征长寿之间共享模型提供了洞察通路,是延缓衰老的关键和与年龄有关的慢性疾病。

寿命可以延长基因、饮食和药物干预措施。此外,多个物种独立进化而来的长寿命,包括人类和裸鼹鼠,这两个生活超过四倍的时间比预测的体型3]。最早的一些发现寿命扩展的单基因突变与胰岛素样生长因子I (igf - 1)和生长激素(GH)通路。这些老鼠,包括斯奈尔矮(4),显著小于杂合子同行和长寿,40%以上与控制。长期热量限制是最一致的饮食操纵延长寿命和最近的证据表明,短期内瞬态营养限制在断奶之前,通过垃圾扩大,也会增加均值和最大寿命在老鼠5]。制药操作寿命是处于起步阶段,证据表明,雷帕霉素可以延长老鼠寿命6]。

完善,氧化剂在各种各样的组织应力随着年龄的增加,包括心脏(7和骨骼肌8),肝脏(9),和大脑10],与各种慢性老年性疾病包括癌症、神经退化,sarcopenia和心血管疾病。虽然氧化应激理论老化已收到批评[11),它仍然是真正的氧化剂压力与衰老有关。针对氧化应激、细胞移植抗氧化途径,包括转录因子核转录因子的激活(erythroid-derived 2)——2 (Nrf2),主调节器的抗氧化防御系统,提出了“主调节器”的衰老过程3]。进一步的治疗潜力Nrf2很支持神经退化和癌症(了12,13]),突出Nrf2衰减与年龄有关的慢性疾病的作用。下面,我们将回顾关于Nrf2寿命的四个模型扩展:热量限制,雷帕霉素喂食,短期营养限制,斯奈尔矮老鼠。此外,我们将讨论什么是知道Nrf2长寿的老人裸鼢鼠和人类显示增强的长寿,总体目标的描述Nrf2信号在长寿干预和天然的模型寿命长。

2。Nrf2信号基础知识

基本的亮氨酸拉链转录因子家族中的一员,Nrf2、控制基底和超过200目标基因的诱导表达。当细胞压力很低,Nrf2隐藏在细胞质的参与活动的复杂的actin-binding蛋白质Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1)。在这种情况下,Keap1目标Nrf2泛素化和26 s蛋白酶体降解系统,导致基底的低级Nrf2表达式(14]。然而,当激活,Nrf2把原子核和转录上调其cytoprotective转录程序通过绑定到抗氧化反应元素(是)在目标基因的启动子区域。激活的活性氧(ROS)是最好的理解Nrf2激活机制。氧化剂接触修改半胱氨酸残基在Keap1导致构象变化,防止Nrf2的目标(泛素化和降解15),从而导致Nrf2积累和激活。除了ROS和亲电子物种,Nrf2也可以激活植物化学物质(16- - - - - -18),以及各种药物(了19通过重叠和独特的机制)。

Nrf2目标基因表现出抗氧化性能,促进细胞对外源性物质的反应。抗氧化酶包括NAD (P) H脱氢酶醌1 (NQO1)、血红素oxygenase-1 (HO-1)、酶类1 (Prdx1),超氧化物dismutase-1 (SOD-1),和许多酶参与谷胱甘肽合成谷胱甘肽等S-transferases(消费税)和glutamate-cysteine连接酶修饰符(GCLM)、谷胱甘肽的病原反应一步合成(了20.])。此外,cytoprotective Nrf2激活的属性超越这些经典的目标基因,其他ARE-containing基因表现出抗炎活动(21)和自噬属性(22)和援助在蛋白酶体清除氧化受损蛋白质(23]。Nrf2也控制自己的表情。两个上议院的主题——5′侧翼Nrf2启动子区域负责Nrf2的感应激活(24),确保一个前馈过程Nrf2激活促进自己的表达式,从而促进一个深刻的细胞对压力的反应。

Nrf2基因敲除动物的研究强调在cytoprotection Nrf2的重要性。这些动物显示激活prosurvival基因[能力减弱30.),更容易受到各种各样的压力,包括氧过多,脂多糖,香烟烟雾,和紫外线照射,以及各种化学侮辱(31日]。Nrf2基因敲除动物显示减少基底活动Nrf2-regulated抗氧化酶(30.),以及诱导目标。Nrf2目标基因的转录分析、治疗与Nrf2激活3 h, 2-dithiole-3-thione (D3T)诱导292个基因在野生型动物,只有15相比Nrf2基因敲除小鼠(32]。在一起,Nrf2基因敲除动物的调查证明减少基底和诱导基因项目,以及对细胞的敏感性增加压力,和支持Nrf2作为重要的转录监管机构cytoprotective程序。

3所示。Nrf2和衰老

Nrf2应对细胞毒性的作用压力是定义良好的。然而,只有在过去几年的研究阐明如何Nrf2功能随着年龄的变化和Nrf2活性导致衰老表型的变化。老化是足以减少心脏Nrf2-ARE绑定活动(7岁],Nrf2基因敲除小鼠表现出减少氧化剂目标基因的表达(8]。中断Nrf2-Keap1信号在骨骼肌已报告从久坐不动的年纪大的人33)和心肌衰老大鼠(7]。老老鼠肝脏受损Nrf2转录活动的差别导致谷胱甘肽耗竭和明显对这些Nrf2-regulated谷胱甘肽生物合成的酶(34]。岁的老鼠显示细胞氧化还原能力的损失中观察到类似Nrf2基因敲除小鼠(34,35随着年龄的增长),这表明Nrf2失调可能细胞氧化还原状态的损失负责。减少Nrf2目标基因的表达随着年龄的增长伴随着肌肉ROS增加生产、谷胱甘肽耗竭,并增加氧化剂破坏蛋白质、DNA、脂质在人类33)和啮齿动物(34]。因此,鉴于Nrf2活性随年龄与氧化剂增加压力,干预措施,激活Nrf2可能影响衰老和长寿。

支持的作用寿命调节Nrf2来自Nrf2获得函数和损失函数的研究。例如,实验删除antielectrophilic基因的谷胱甘肽转移酶(gGsta4)激活Nrf2并显著延长小鼠的寿命(36]。这种突变增加了亲电脂质过氧化作用的产品和核Nrf2活性增加了43%和38%在肝脏和骨骼肌,分别。作者建议删除这谷胱甘肽转移酶基因导致慢性温和Nrf2激活和可能提高下游Nrf2信号在鼠标寿命。研究的Nrf2 SKN-1同系物秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)和果蝇同族体CncC进一步表明,Nrf2可能涉及长寿过程。激活后,SKN-1和CncC上调基因参与氧化应激反应,包括许多直接同源那些由哺乳动物Nrf2 [37,38]。类似于鼠标Nrf2淘汰赛,SKN-1突变体显示减少抗氧化应激和缩短寿命。另一方面,适度的既定的过度活跃SKN-1增加寿命,同时增加抗氧化应激(37]。同样,Keap1丧失突变延长男性的寿命果蝇(38]。各种遗传操作寿命延长秀丽隐杆线虫需要SKN-1。饮食限制激活SKN-1,表达的转录因子秀丽隐杆线虫神经元细胞寿命要延长需要饮食限制(39]。长寿的来说,2 (FOXO线虫同系物)突变增加寿命通过合成SKN-1激活(40]。在一起,知道Nrf2和老化,同时初步研究的作用Nrf2 SKN-1 cytoprotection,表明亏损Nrf2耐氧化剂与年龄有关的下降压力很重要,也许病理学的衰老过程本身。

4所示。Nrf2长寿的模型

4.1。裸鼢鼠

裸鼢鼠异常长寿物种,使用寿命超过四倍同样大小的啮齿动物,从而使裸鼢鼠长寿的一个重要模型研究[41]。裸鼹鼠没有典型的寿命曲线的死亡率随着年龄的增加,而是经验的一些生理变化通常与年龄增长有关的如代谢率下降,身体成分变化,减少在基因组和蛋白质组学完整(42]。裸鼹鼠对与年龄有关的疾病,如癌症(43),心脏舒张功能不全(44),和神经退行性疾病45]。因此,裸鼢鼠代表了天然,健康老龄化的独特模式。

令人惊讶的是,裸鼹鼠的早期研究表明,他们有较高的氧化损伤,包括脂质过氧化产物、蛋白质羰基,在肝脏和氧化DNA修饰,而短寿鼠标控制(46]。随后比较年轻和年老的裸鼹鼠透露了一个惊人的区别与年龄有关的变化,氧化应激标记(47]。而高分子氧化剂损伤小鼠随着年龄的增加,在人类中,裸鼹鼠维持高水平的氧化损伤在他们的寿命,在老老鼠所观察到的类似47]。事实上,一些基因显示年轻和年老的动物之间的微分表达式,所评估的转录组分析的大脑,肝脏和肾脏从4 - 20个月大的裸鼹鼠(26]。因此,当裸鼹鼠从小比短寿含有较高的氧化损伤控制老鼠,典型的与年龄有关的伤害增加钝化在这个物种,建议维护氧化剂应激防御。

裸鼹鼠也显著升高蛋白酶体质量控制机制(25]。高击穿和清除受损蛋白质主要怀疑是由于增加Nrf2表达式,Nrf2调节的转录α和β子单元的26 s蛋白酶体,以及选择性自噬货物蛋白质p62 [48- - - - - -50]。支持的虚拟角色Nrf2裸鼢鼠长寿,在相应的条件下,裸鼹鼠Nrf2包括核Nrf2有更大的蛋白质含量,升高Nrf2-ARE绑定活动,和更大的表达Nrf2-regulated酶在成纤维细胞和肝51,52]。这些数据表明Nrf2可能负责裸鼹鼠的加强质量控制机制,可能与他们的长寿。

4.2。热量限制

热量限制(CR),减少卡路里的摄入量没有营养不良,是最一致的和健壮的手段增加跨物种的寿命,从果蝇到啮齿动物(53),以及非人类灵长类动物模型(54]。此外,CR传授减缓老化效应和延迟的发生率与年龄相关的疾病(55]。虽然机制CR对长寿的影响在很大程度上仍未知,防止致癌作用[56),减少胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)信号57),和长期生存53)记录。此外,铬能提高细胞适应压力(58),由肝脏线粒体与CR老鼠显示延迟的线粒体过渡孔氧化后的挑战[58]。在一个优雅的研究相比,利用人类的血清收集实践长期CR血清从年龄和sex-matched收集个人典型的西方饮食后,主要治疗人工培养的成纤维细胞与CR血清明显调节应激反应基因的基因表达和增强耐氧化剂(59]。CR减少ROS生产,提高等离子体膜氧化还原体系,改善胰岛素信号,变弱炎症(27),所有这些都与改善老年性疾病相关的结果。

许多积极成果的CR与Nrf2激活有关。例如,各种致癌物质激活Nrf2和,防止致癌作用[60]。胰岛素水平的变化,引起的此类禁食,引起急性氧化剂Nrf2压力和随后的激活及其目标(61年]。CR防止age-induced细胞抗氧化能力的损失,在一定程度上由于NQO1 Nrf2目标水平上升和消费税在大脑和肝脏62年,63年]。在大脑血管内皮细胞,CR防止老年性Nrf2活性下降。此外,CR上调Nrf2表达老老鼠的水平超过年轻的随意(AL)喂动物64年),强调Nrf2的重要性与衰老和长寿的潜能激活促进干预措施。一些提议CR模仿,如白藜芦醇,槲皮素和姜黄素(65年),增加寿命,减缓老化至少部分通过激活Nrf2 [28,66年- - - - - -68年]。我们评估Nrf2信号从7个月大动物心肌接受终身老鼠相比减少40%的卡路里摄入量。我们发现Nrf2蛋白表达被CR不变。然而,NQO1和SOD-1显著调节(图1在CR),这表明终身减少卡路里的摄入量可能激活Nrf2和涉及这些动物的寿命。

尽管积极的CR和Nrf2之间的关联,Nrf2的开创性研究,CR-induced寿命延长是相互矛盾的69年]。在20周的年龄,男性和女性Nrf2基因敲除小鼠和野生型开始减少40%的卡路里摄入量。正如预期,野生型小鼠相比显著防止CR饮食致癌Nrf2 KO的动物。然而,生存曲线表明,CR和艾尔Nrf2基因敲除小鼠重叠,直到80年一周,当他们开始偏离的剩余寿命研究,与CR Nrf2基因敲除小鼠明显不够用艾尔Nrf2基因敲除小鼠。因此,当CR防止致癌作用的方式是依赖Nrf2基因消融Nrf2没有减弱寿命延长的CR。这项研究表明,小鼠寿命延长的CR并不完全依赖upregulation Nrf2通路,尽管其承诺作为化学预防的目标。然而,这一结论并非没有批评,CR-mediated长寿抗氧化反应的作用不能完全排除(29日]。未来调查其它老年性疾病是否减缓或逆转Nrf2激活和这些疾病的衰减CR是否需要Nrf2是必要的。

4.3。雷帕霉素

雷帕霉素,机械的目标的一个定义良好的抑制剂雷帕霉素(mTOR),与Nrf2交互信号通路,Nrf2可能涉及rapamycin-mediated长寿。接触的成人秀丽隐杆线虫雷帕霉素激活SKN-1和下游基因目标和显著增加抗氧化应激在SKN-1依赖的方式70年]。此外,雷帕霉素治疗通过SKN-1线虫寿命增加,正如由一个废除rapamycin-mediated延长寿命的效果当SKN-1沉默RNA干扰(70年]。雷帕霉素治疗也延长寿命71年,72年)和减缓衰老小鼠的表型,包括减少肝脏变性,白内障严重衰减,削弱的下降与年龄有关的体育活动73年]。体外,慢性雷帕霉素治疗显著上调Nrf2蛋白和转录表达Nrf2在成纤维细胞,从接触外源性活性氧保护文化,增加纤维母细胞的复制寿命文化(74年]。我们最近评估骨骼肌Nrf2表达式,以及NQO1 Nrf2目标蛋白的表达,HO-1 Prdx1, SOD-1老鼠雷帕霉素治疗,疗程12周。我们惊讶地发现没有Nrf2和Nrf2靶蛋白表达差异美联储长寿的雷帕霉素的老鼠和控制。Prdx1骨骼肌中表达明显低于控制,但没有其他差异观察Nrf2靶蛋白表达之间的长寿和控制动物(图2)。有趣的是,我们进一步评估性别差异,发现NQO1, Nrf2, SOD-1从雄性老鼠明显更大的骨骼肌相比,女性(图2)。考虑到不同的雄性和雌性之间的寿命,和不同的长寿干预对雄性和雌性老鼠的影响,重要的是要理解性别的信号Nrf2 cytoprotective通路,Nrf2信号的说明长寿男性和女性可以提供洞察性二态的寿命背后的机制。

4.4。斯奈尔矮老鼠

斯奈尔矮老鼠是为单基因突变纯合子Pit1轨迹。这种突变的结果在一个不发达的垂体前叶和降低生长激素(GH)和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)的信号。这些老鼠显示平均增加40%,最大的雄性和雌性老鼠的寿命比老鼠相似背景(4),显示延迟许多与年龄相关的疾病包括年龄相关性胶原交联的衰减和年龄敏感性指数的免疫系统状态(4]。该单基因突变从而控制最大寿命和衰老的时间和与年龄相关的病理学、支持igf - 1的作用和GH通路在调节哺乳动物的寿命。

斯奈尔的老鼠显示高度Nrf2信号,通过增加烹饪和成纤维细胞表达细胞Nrf2蛋白质总量的控制相比,除了调节表达HO-1 Nrf2目标,硫氧还蛋白,GCLM [75年]。此外,Snell-derived成纤维细胞显示增强抵抗各种形式的细胞毒性压力、百草枯、过氧化,镉等,通过活性氧杀死细胞部分(76年]。我们最近评估Nrf2斯奈尔和目标在骨骼和心脏肌肉从7个月大老鼠和没有发现Nrf2和目标蛋白表达的差异相比,控制老鼠(图3雄性或雌性)。不整合的一部分Nrf2信号在初级成纤维细胞相比,骨骼和心脏肌肉可能是由于组织的差异。以前的工作表明,Nrf2活化剂诱导Nrf2转录程序在某些细胞类型,而不是其他人的(19,77年),证明细胞和组织类型完全不同响应Nrf2活化剂。不同组织之间的代谢需求可能负责组织Nrf2活性(77年),或组织的固有属性,如表达Nrf2活化剂/抑制剂。评估组织的差异缺乏细胞应激反应,可能扮演重要的角色在决定长寿Nrf2不同干预措施的反应。

4.5。拥挤的垃圾

最近的证据表明,短期内营养限制只preweaning阶段的垃圾聚集延伸在雌性老鼠的寿命16%和7%的男性5]。在这个模型中称为拥挤垃圾(CL),增加垃圾大小从八个幼崽母亲12瞬态能量限制被认为代表一个表观遗传的方式提高寿命(78年),能源压力只在生命的前三周实施延长寿命和健寿79年]。断奶和通过成年,CL老鼠是精简和消费更多的氧气相对于体重控制老鼠相比,改善了终生改变代谢状态(79年]。CL老鼠拥有更少的脂肪,瘦素水平较低和较高的葡萄糖耐量和胰岛素敏感比控制老鼠(79年]。尽管一些研究质问机制CL干预给予改善健寿和寿命,显然,持久的内分泌和代谢源于早期的营养限制的影响。

CL老鼠的研究还在起步阶段,迄今为止最小的数据直接链接Nrf2和CL。然而,调查的异型生物质的代谢和抗细胞毒性侮辱表明CL老鼠维持高浓度的异型生物质的阶段我在肝脏代谢酶,与高度抵抗叔丁基氢醌(78年],这是一种能激活Nrf2氧化剂[80年]。基于这些数据显示增强的压力阻力CL,我们评估Nrf2和目标在骨骼肌3-4-month-old CL老鼠。在这个年轻的群体,我们没有找到Nrf2目标差异CL和控制(图4)在雄性或雌性老鼠。代谢和荷尔蒙状态变化在发展在CL老鼠,相应改变Nrf2激活可能发生。鉴于这个长寿的早期干预,很少有调查进行到老鼠发育变化CL和新陈代谢,Nrf2如何接口规范长寿在这个模型。未来调查的更完全评估Nrf2是否介导寿命扩展和Nrf2可能扮演的是什么角色在CL老鼠的寿命。

4.6。人类

人类是哺乳动物中寿命最长的,物种的寿命最多100多年的潜力(MLSP)和预测寿命超过四倍估计体重(42]。百岁老人长寿的老人人类,可能持续调节Nrf2,使他们能够更好地应对细胞随着年龄的压力和减少细胞损伤(81年]。百岁老人的调查似乎居住地区的高营养密度和低热量密度饮食支持这一假设,这些饮食可能特征如长期温和形式的CR。体育活动是一种最有效的干预措施,以防止慢性疾病和延缓有害细胞随着年龄的变化(了82年])。急性运动应激激活Nrf2 [83年),与增强抗氧化能力有关。因此,合理的锻炼,longevity-promoting干预人类,可能通过激活Nrf2促进健寿部分。Nrf2催化剂目前正在进行二期临床试验治疗各种人类的慢性疾病。Bardoxolone甲基治疗,干预治疗肺动脉高压(84年,富马酸二甲酯(BG-12),目前批准治疗复发缓和多发性硬化,促进cytoprotective属性,通过激活Nrf2 [85年]。sulforaphane-based制药将开始试验前列腺癌(86年)在前列腺癌的初步研究显示减少Nrf2信号后所恢复的萝卜硫素治疗(87年]。这样看来,一些人类疾病与衰老相关的可能治疗Nrf2活化剂。然而,Nrf2表达式是否高长寿百岁老人仍然未知。此外,Nrf2激活是否能增加人类寿命或延缓人类衰老仍然是未知的。

4.7。Nrf2活性和寿命最大的潜力

同时研究物种不同MLSP促进协会的鉴定物种之间长寿和特定介质的寿命,如Nrf2。比较八啮齿动物物种大相径庭的寿命从4 - 31年Nrf2-ARE绑定之间产生了一个积极的协会活动和MLSP [52]。定量,10年的寿命,增加Nrf2活性提高1.4倍。令人惊讶的是,这项研究的作者发现,Nrf2蛋白质含量与MLSP不相关。相反,Nrf2活性机制控制,如Keap1表达式,与MLSP显著相关。因此,作者提出,长寿物种正准备有效应对细胞压力与年龄和慢性疾病由于自然变异Nrf2活性。在一起,这些数据支持了这样的观点,即Nrf2可能是“监护人健寿和物种的看门人长寿”(3),建议未来的调查应该阐明是否激活Nrf2促进健寿和寿命的增加。

5。Nrf2激活机制:基底与诱导活动

结果Nrf2长寿的老鼠是获得年轻(3 - 4和7个月)的老鼠没有暴露于急性或慢性压力。年轻的,轻的动物通常不显示Nrf2信号升高,受调查的年轻Nrf2基因敲除小鼠,也没有证据表明氧化还原平衡评估通过Nrf2目标基因的表达,整体细胞抗氧化状态,或公开的高分子氧化剂损害(83年]。然而,当这些Nrf2基因敲除小鼠进行急性压力或当老鼠的年龄,能够应对压力是减毒和恢复。因此,我们建议年轻的老鼠长寿人群了这里没有显示增强Nrf2信号因为没有压力的刺激需要增强Nrf2激活。此外,我们评估Nrf2蛋白表达,以及下游Nrf2目标表达式。以前Nrf2蛋白质表达和MSLP之间的相关性,然而,显示这两个测量[之间没有联系52]。相反,Nrf2活性,作为评估Nrf2-ARE绑定活动,以及影响Nrf2活性蛋白质,如Keap1表达式(38),预测MLSP。因此,我们建议未来Nrf2-mediated长寿的调查应该评估Nrf2活性和蛋白质的关键调节Nrf2激活和核本地化。此外,我们建议这些调查进行年龄年轻动物或动物管理压力的刺激。在这些条件下,Nrf2信号长寿和控制动物之间的差异应该是最为明显。

6。结论和未来的发展方向

慢性疾病发病率随着年龄的增加。减缓衰老过程限制了慢性疾病负担(2]。转录因子Nrf2,提出“主调节器的衰老过程,”调节大电池的cytoprotective响应和帮助减弱与年龄相关的疾病,和它的活动是与物种寿命潜力呈正相关。以前的工作的Nrf2长寿模型显示了减缓衰老干预承诺(总结表1),裸鼹鼠,异常长寿物种,显示增强Nrf2信号相比,老鼠短寿的物种。热量限制和它的许多制药模仿激活Nrf2和预防与年龄有关的致癌作用,尽管矛盾证据显示没有影响CR-induced Nrf2表达式的寿命。斯奈尔的研究雷帕霉素治疗,矮,CL老鼠表明,从这些动物是主要细胞抗细胞毒性压力,这可能与升高Nrf2信号。未来调查识别来自长寿人群年龄动物是否应该增强Nrf2暗示可以解释他们的压力阻力。我们假设制药、遗传、表观遗传和饮食操作,延长寿命将提高Nrf2激活在先进的年龄和细胞压力条件下,导致压力阻力和延长健寿。此外,未来人类Nrf2信号的调查,和Nrf2激活的能力来防止慢性疾病与衰老有关,将贷款进一步洞察Nrf2激活的作用可能是longevity-promoting干预。

缩写

Nrf2:	NFE2L2,核因子(erythroid-derived 2)——2
SOD-1:	超氧化物dismutase-1
NQO1:	NAD (P) H对苯二酚oxidoreductase-1
HO-1:	血红素oxygenase-1
Prdx1:	酶类1
肤色线:	拥挤的垃圾
克雷格:	热量限制
说唱:	雷帕霉素
MLSP:	物种的寿命最多潜力。

信息披露

本杰明·f·米勒和Karyn l·汉密尔顿是首席调查员。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

1. j·b·伯奇a·d·奥古斯汀·l·a·弗里登et al .,“进步geroscience:影响健寿和慢性疾病,”老年病学期刊,系列:生物科学和医学科学补充1卷。69年,S1-S3, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . Galioto l . j . Dominguez a Pineo et al .,“百岁老人心血管风险因素,”实验老年学,43卷,不。2、106 - 113年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . k . n . Lewis Mele, j·d·海耶斯和r . Buffenstein”Nrf2,卫报健寿和看门人物种的寿命,”综合比较生物学,50卷,不。5,829 - 843年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. k . Flurkey j·帕帕康斯坦丁努,r·a·米勒和d·e·哈里森”寿命延长和延迟衰老免疫和胶原蛋白与生长激素生产缺陷突变小鼠,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷98,不。12日,第6741 - 6736页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. l ., a·a·s·阿卡r·a·米勒和j·m·哈珀“寿命延长小鼠由蛋氨酸preweaning食品限制和限制在中年时,“老年学杂志系列:生物科学和医学科学,卷64,不。7,711 - 722年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d·e·哈里森,r . z d . et al。”雷帕霉素在晚年美联储延长寿命基因异构的老鼠,”自然,卷460,不。7253年,第395 - 392页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . s . Gounder s Kannan d Devadoss et al .,“受损转录Nrf2活性在老年性心肌氧化应激是可逆的,适度的运动训练,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。9篇文章ID e45697 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c·j·米勒,s . s . Gounder Kannan s . et al .,“Nrf2中断/信号削弱抗氧化机制和促进细胞降解通路在骨骼肌岁”Biochimica et Biophysica学报,卷1822,不。6,1038 - 1050年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. n . Sanz c . Diez-Fernandez a·阿尔瓦雷斯和m . Cascales”年龄相关性在鼠肝细胞的抗氧化防御系统,修改”肝脏病学杂志,27卷,不。3、525 - 534年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. g . Benzi o . Pastoris、f . Marzatico和r·f·维拉“老年性脑谷胱甘肽系统效应引起的氧化应激,”神经化学研究,14卷,不。5,473 - 481年,1989页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . i Liochev“反思的理论老化,氧化应激,和一般的科学。是时候放弃老化的自由基(氧化应激)理论?”抗氧化剂和氧化还原信号,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m·j·卡尔金斯·d·a·约翰逊,j·a·汤森et al .,“Nrf2 /作为一个潜在的治疗目标途径在神经退行性疾病,”抗氧化剂和氧化还原信号,11卷,不。3、497 - 508年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. c . l . l .看到和a n。t .香港“核factor-erythroid两个相关因素2作为结直肠癌chemopreventive目标,“专家意见的治疗目标,15卷,不。3、281 - 295年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. k .伊藤:若林史江、y Katoh et al .,“Keap1压制核激活抗氧化反应元素通过绑定Nrf2伴Neh2域,“基因和发展,13卷,不。1,第86 - 76页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k . i, a .小林f . Katsuoka和m .山本”Two-site Keap1-Nrf2底物识别模型系统:一个铰链和锁机制,“生物化学,卷387,不。年级,1311 - 1320年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. Y.-J。Surh, j·k·茶室,H.-K。Na”, Nrf2掌握氧化还原开关在打开细胞信号参与一些chemopreventive cytoprotective基因的诱导的植物化学物质,”足底》,卷74,不。13日,1526 - 1539年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e·l·多诺万·j·m·麦考德d·j·罗伊兰b·f·米勒和k·l·汉密尔顿,“植物化学的激活Nrf2保护人类冠状动脉内皮细胞对氧化的挑战,”氧化医学和细胞寿命ID 132931条,卷。2012年,9页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d·j·罗伊兰s Khademi c . j .城堡et al .,“Upregulation通过植物化学的第二阶段酶的激活Nrf2保护心肌细胞对氧化压力,”自由基生物学和医学,56个卷,第111 - 102页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. b . m . Hybertson b高,s . k . Bose和j·m·麦考德“氧化应激在健康和疾病:Nrf2激活的治疗潜力,”分子医学方面,32卷,不。4 - 6,234 - 246年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m .小林和m .山本Nrf2-Keap1调节细胞防御机制与亲电试剂和活性氧物种,”酶调控的进步,46卷,不。1,第140 - 113页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j . Kim Y.-N。Cha, Y.-J。核factor-erythroid Surh”保护作用两个相关因子2 (Nrf2)炎性疾病,”突变的研究,卷690,不。于1 - 2,页12日至23日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. a . Jain t . Lamark大肠Sjøttem et al .,“p62 / SQSTM1目标基因的转录因子NRF2并创建一个积极的反馈循环,诱导抗氧化反应element-driven基因转录,”《生物化学》杂志上,卷285,不。29日,第22591 - 22576页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a . m . Pickering r·a·林德h, h·j·福尔曼和k·j·a·戴维斯Nrf2-dependent感应的蛋白酶体和Pa28αβ监管机构需要适应氧化应激,”生物化学杂志,卷287,不。13日,10021 - 10031年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. M.-K。伊藤夸克,k、m .山本和t·w·Kensler”增强表达的转录因子Nrf2癌症chemopreventive代理人:抗氧化反应的作用在Nrf2子元素序列,”分子和细胞生物学,22卷,不。9日,第2892 - 2883页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 诉佩雷斯,r . Buffenstein诉Masamsetti et al .,“蛋白质稳定性和抗氧化应激因素上最长寿的啮齿动物的寿命,裸鼢鼠,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。9日,第3064 - 3059页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. e . b . Kim x方,a·a·福山et al .,“基因组测序揭示见解裸鼢鼠的生理学和长寿,“自然,卷479,不。7372年,第227 - 223页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a . Martin-Montalvo j . m . Villalba p .允许和r·德·卡波”NRF2、癌症和卡路里限制。”致癌基因,30卷,不。5,505 - 520年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 苏耿赋。谢长廷,x, z . Wang和j·m·吴”诱导醌还原酶NQO1白藜芦醇在人类K562细胞反应是抗氧化的元素,伴随着核转录因子Nrf2易位,”药物化学,卷2,不。3、275 - 285年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g . p . Sykiotis和d . Bohmann压力激发了头儿'collar转录因子在人类衰老和疾病,”科学的信号,3卷,不。112,p . re3 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. h·朱伊藤k . m .山本j·l·Zweier李和y”Nrf2信号的调控作用的抗氧化剂在心脏成纤维细胞和第二阶段酶:抵御活性氧和氮种群生态学细胞损伤,”2月的信,卷579,不。14日,第3036 - 3029页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. h .元桥和m .山本Nrf2-Keap1生理上定义了一个重要的应激反应机制,“分子医学的趋势,10卷,不。11日,第557 - 549页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. M.-K。夸克:若林史江、伊藤k h .元桥m .山本和t . w . Kensler调制基因表达的癌症chemopreventive dithiolethiones Keap1-Nrf2通路。小说基因的识别集群对细胞生存。”生物化学杂志,卷278,不。10日,8135 - 8145年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a . Safdar j .听头,m . a .线粒体”功能失调Nrf2-Keap1氧化还原信号在骨骼肌的久坐不动的老了,”自由基生物学和医学卷,49号10日,1487 - 1493年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j . h . Suh s . v . Shenvi b . m . Dixon et al .,“转录Nrf2活性下降的原因与年龄相关的损失谷胱甘肽合成,与硫辛酸是可逆的,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。10日,3381 - 3386年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. t·w·Kensler:若林史江、美国∙”细胞生存通过Keap1-Nrf2-ARE途径对环境压力的反应,”药理学和毒理学的年度审查47卷,第116 - 89页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. s p·辛格,m .下d·赛诉Sadovov l . Zimniak和p . Zimniak”破坏mgsta4基因C57BL小鼠寿命增加,”期刊的Gerontology-Series:生物科学和医学科学,卷65,不。1、5、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j . h .一个k . Vranas m·鲁克et al .,”的监管秀丽隐杆线虫氧化应激防御蛋白SKN-1糖原合成酶激酶3,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。45岁,16275 - 16280年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. g . p . Sykiotis和d . Bohmann Keap1 / Nrf2信号调节氧化应激宽容和寿命果蝇”,细胞发育,14卷,不。1,第85 - 76页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a·阿卜杜拉,n . r . Kitteringham r·e·詹金斯et al .,“角色的分析Nrf2在小鼠肝脏蛋白质的表达使用二维凝胶蛋白质组学,”药理报告,卷64,不。3、680 - 697年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·m·a·Tullet m . Hertweck j . h . et al .,“直接SKN-1 longevity-promoting因素的抑制胰岛素样信号秀丽隐杆线虫”,细胞,卷132,不。6,1025 - 1038年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. “可忽略衰老在r . Buffenstein最长的啮齿动物,裸鼢鼠:见解从成功老化的物种,”比较生理学杂志B:生化、系统性和环境生理学,卷178,不。4、439 - 445年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. k·n·刘易斯,b . Andziak t·杨和r . Buffenstein“裸鼢鼠对氧化应激的反应:处理它,”抗氧化剂和氧化还原信号,19卷,不。12日,第1399 - 1388页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 梁,j . Mele y, r . Buffenstein和p . j . Hornsby抗实验性肿瘤发生在长寿的哺乳动物细胞,裸鼢鼠(Heterocephalus格拉比),“衰老细胞,9卷,不。4、626 - 635年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. k·m·格兰姆斯·m·l·林赛,j·a·l·格尔丰德和r . Buffenstein”进入问题的核心:舒张期心脏功能与年龄相关的变化在长寿的啮齿动物体内,裸鼢鼠,”期刊的Gerontology-Series:生物科学和医学科学,卷67,不。4、384 - 394年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 黄懿慧Edrey d·卡斯珀,d . Huchon et al .,“寿命最长的持续高水平的neuregulin 1啮齿动物;啮齿动物寿命的一个关键决定因素,”衰老细胞,11卷,不。2、213 - 222年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. b . Andziak t·p·奥康纳w . Qi et al .,“高氧化损伤水平上最长寿的啮齿动物,裸鼢鼠,”衰老细胞,5卷,不。6,463 - 471年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. b . Andziak和r . Buffenstein”不同的脂质过氧化作用的模式与年龄有关的变化在长寿裸体能和短寿老鼠,”衰老细胞,5卷,不。6,525 - 532年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g . Bjørkøy t Lamark, t·约翰森”p62 / SQSTM1:缺少蛋白质总量和自噬机制之间的联系,“自噬,卷2,不。2、138 - 139年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. e . n . Tsakiri g . p . Sykiotis i s Papassideri v . g . Gorgoulis d . Bohmann和i . p . Trougakos微分调节的生殖与体细胞组织蛋白酶体功能果蝇在老化或氧化应激,”美国实验生物学学会联合会杂志,27卷,不。6,2407 - 2420年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. e . n . Tsakiri g . p . Sykiotis i s Papassideri et al .,“蛋白酶体功能障碍DrosophilNrf2-dependent监管目标电路的信号恢复proteostasis和防止早衰,”衰老细胞,12卷,不。5,802 - 813年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. j . k . n . Lewis Mele, p . j . Hornsby和r . Buffenstein“裸鼢鼠压力阻力:裸essentials-a本文”老年医学,卷。58岁的没有。5,453 - 462年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. k . n .刘易斯·e·沃森,y . h . Edrey d . m . Kristan e . Nevoe和r . Buffenstein”监管Nrf2信号和长寿的自然长寿的啮齿动物,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷112,不。12日,第3727 - 3722页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. Weindruch r, r . l . Walford s Fligiel d·格思里,“衰老小鼠的饮食限制的缺陷:长寿,癌症、免疫和一生的能量摄入,”营养学杂志》,卷116,不。4、641 - 654年,1986页。视图:谷歌学术搜索
54. r·j·科尔曼·t·m·比斯利j . w . Kemnitz s c·约翰逊,Weindruch r, r·m·安德森,“热量限制可以减少与年龄相关的和全因死亡率在恒河猴,”自然通讯5卷,第3557条,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. r·j·科尔曼,s·h·麦基尔南·m·洛佩兹et al .,“热量限制延迟aging-induced猕猴骨骼肌细胞表型,”实验老年学,46卷,不。1,23-29,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. l .毛重和y .更有“辐射诱导肿瘤的发病率减少老鼠限制食物摄入后,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷81,不。23日,第7598 - 7596页,1984年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. Bartke写道,m . Masternak k Al-Regaiey, m . Bonkowski”饮食的影响限制在长寿突变小鼠insulin-signaling-related基因的表达,”跨学科主题在老年学,35卷,第82 - 69页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. b . p . Yu和h . y .钟”,压力阻力为长寿热量限制,”纽约科学院上卷。928年,39-47,2001页。视图:谷歌学术搜索
59. d . Omodei d . Licastro f·塞尔瓦托,s·d·克罗斯比,l·丰塔纳,“从人类血清长期热量限制提高压力阻力在细胞培养中,“老化,5卷,不。8,599 - 606年,2013页。视图:谷歌学术搜索
60. Kannan和a·k·贾斯瓦尔,”低,高剂量UVB调节转录因子NF-E2-related因子2,“癌症研究,卷66,不。17日,第8429 - 8421页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 美国k金和r·f·诺瓦克insulin-mediated细胞内信号传导的调控作用的药物代谢酶基因和蛋白质表达,“药理学和治疗,卷113,不。1,第120 - 88页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. B.-H。Hyun,美国美国爱默生,D.-G。乔·m·p·马特森和r·德·卡波“卡路里限制让大脑细胞的质膜氧化还原系统,抑制氧化应激在老化,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。52岁,19908 - 19912年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. l·h·陈,胡n和d·l·斯奈德”时代的影响和饮食限制肝脏谷胱甘肽转移酶活动Lobund-Wistar老鼠,”老年学和老年病学档案,18卷,不。3、191 - 205年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. a . Csiszar t . Gautam d Sosnowska et al .,“pro-angiogenic热量限制所带来的持续的氧化,抗炎作用,促进抗衰老microrna的表达谱cerebromicrovascular内皮细胞的老鼠岁”美国生理学杂志》:心脏和循环系统的生理机能,卷307,不。3,H292-H306, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. d·k·英格拉姆·m·朱j . Mamczarz et al .,“卡路里限制模仿:一个新兴的研究领域,”衰老细胞,5卷,不。2、97 - 108年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 彭译葶。陈,黄永发。张成泽,M.-H。李,Y.-J。Surh”,白藜芦醇上调血红素通过激活NF-E2-related oxygenase-1表达因子2在PC12细胞中,“生物化学和生物物理研究通信,卷331,不。4、993 - 1000年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. s . Tanigawa m .藤井裕久,D.-X。后,“行动Nrf2 Keap1的进行调节NQO1表达式由槲皮素。”自由基生物学和医学,42卷,不。11日,第1703 - 1690页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. e . Balogun霍克·m·p·龚et al .,“姜黄素激活血红素oxygenase-1 Nrf2基因通过调节和antioxidant-responsive元素,”生物化学杂志,卷371,不。3、887 - 895年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. k·j·皮尔逊,k . n .刘易斯:l . et al .,价格“Nrf2介导癌症引起的保护而不是prolongevity热量限制,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。7,2325 - 2330年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. s . Robida-Stubbs k . Glover-Cutter d . w .拉明et al .,“TOR信号和雷帕霉素影响寿命通过调节SKN-1 /联盟和DAF-16 / FoxO,”细胞代谢,15卷,不。5,713 - 724年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. r·a·米勒·d·e·哈里森c . m . Astle et al .,”雷帕霉素,但不是白藜芦醇或辛伐他汀,扩展了基因异构的小鼠的寿命,”老年病学期刊,系列:生物科学和医学科学,卷66,不。2、191 - 201年,2011页。视图:谷歌学术搜索
72. r·a·米勒·d·e·哈里森c . m . Astle et al .,“Rapamycin-mediated小鼠寿命增加剂量和性依赖、新陈代谢的饮食限制,”衰老细胞,13卷,不。3、468 - 477年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. j·e·威尔金森l . Burmeister美国诉布鲁克斯et al .,“雷帕霉素减缓衰老的老鼠,”衰老细胞,11卷,不。4、675 - 682年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. c·勒纳,a . Bitto d Pulliam et al .,“减少哺乳动物雷帕霉素靶活动促进线粒体逆行信号在正常的人类成纤维细胞,增加寿命,”衰老细胞,12卷,不。6,966 - 977年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. s . f .花环和r·a·米勒”Nrf2信号,细胞应激抵抗机制在长寿的老鼠,”分子和细胞生物学,30卷,不。3、871 - 884年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. a . b .鲑鱼,s .村上Bartke写道,j . Kopchick k . Yasumura和r·a·米勒,“成纤维细胞细胞系来自年轻的成年老鼠长寿突变株对多种形式的压力,”美国生理内分泌和代谢》期刊上,卷289,不。1,E23-E29, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. h .霍奇金病,j·西弗斯,美国Rickert, m . Rostami-Yazdi Mrowietz, r .卢修斯,“Dimethylfumarate抑制小胶质和星形炎症通过抑制一氧化氮的合成,il - 1β肿瘤坏死因子-α和il - 6在脑部炎症的体外模型,”《神经炎症第三十条,卷。7日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. m . j . Steinbaugh l . y .太阳Bartke写道,和r·a·米勒,“异型生物质代谢相关基因的激活是一个共享的签名与寿命延长小鼠模型,”美国生理内分泌和代谢》期刊上,卷303,不。4,E488-E495, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. m . Sadagurski t . Landeryou m . Blandino-Rosano et al .,“长寿crowded-litter老鼠表现出持久的对胰岛素敏感性的影响和能源体内平衡,”美国生理内分泌和代谢》期刊上,卷306,不。11日,E1305-E1314, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. 研究。金,y山口,n .近藤h . Masutani和j . Yodoi”Thioredoxin-dependent氧化还原调控的抗氧化反应元素(是)在亲电试剂反应,”致癌基因,22卷,不。12日,第1865 - 1860页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 美国Davinelli特区Willcox, g . Scapagnini”扩展健康老龄化:营养敏感的途径和百岁老人的人口,”免疫和老化第九条,卷。9日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. e . m . Mercken b . a . Carboneau s m . Krzysik-Walker和r·德·卡波“人鼠之间:热量限制的好处,锻炼,和模仿,“老化的研究评论,11卷,不。3、390 - 398年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. v . r . Muthusamy s Kannan k Sadhaasivam et al .,“急性运动压力激活Nrf2 /信号,促进心肌抗氧化机制,“自由基生物学和医学,52卷,不。2、366 - 376年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 周,y, h·哲,y,, z,“Bardoxolone甲基(CDDO-Me)作为治疗代理人:更新其药动学和药效学性质,“药物设计、发展和治疗,8卷,第2088 - 2075页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. r·j·福克斯·m·北城,s·l·科汉et al .,“BG-12(富马酸二甲酯):行动的审查机制,功效,和安全,”目前的医学研究和意见,30卷,不。2、251 - 262年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. b高,a Doan, b . m . Hybertson”影响的临床潜力Nrf2信号在退行性和免疫紊乱,”临床药理学:进展和应用程序》第六卷,没有。1,19-34,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. c . Zhang Z.-Y。苏,t·o·豪尔,l .蜀,a n。t .香港“萝卜硫素增强Nrf2表达在前列腺癌流浪汉C1细胞表观遗传调控,”生化药理学,卷85,不。9日,第1404 - 1398页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2015丹尼尔·r·布鲁斯等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。