文摘
氧化应激(OS)已经证明参与两个主要类型的痴呆的发病机理:阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD)。操作系统和OS-related损害的证据广告主要是在文献中报道。此外,操作系统不仅是联系和监督,而且所有的危险因素。几个研究都是为了调查是否进行抗氧化治疗对预防和治疗的作用,广告和监督。另一个研究领域是与热休克蛋白(Hsp)年代),提供了有前途的结果。然而,操作系统抗氧化防御系统和更广泛的角色压力反应是非常复杂的。因此,对这一主题的研究应该进一步改进以达到知识和发现新的治疗策略面临障碍,如此高的负担是痴呆。
1。氧化应激和大脑衰老
氧化还原体内平衡是一个复杂的机制,可以恢复平衡的维护活性氧(ROS)生产和消除(1]。很大程度上来自线粒体ROS是细胞代谢的副产品2]。其中,我们包括自由基(过氧化物)、羟基自由基(大多数活性物种),和nonradicals(过氧化氢)。尽管ROS产生作用至关重要的生理过程,如信号和细胞凋亡3,4),他们是高活性物种;因此,他们会破坏蛋白质,脂类,脱氧核糖核酸(DNA),糖与显著负面影响细胞功能(5]。抗氧化防御系统,由非酶的酶促抗氧化剂(如谷胱甘肽、类黄酮、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)),保护细胞免受ROS-related伤害(6]。如果氧化还原内稳态失败,这个系统是不足以抵消高数量的ROS和所谓的“氧化应激”(OS)发生(7]。氧化剂和抗氧化剂之间的平衡不是一个静态的条件和大量的刺激可以影响氧化还原状态。因此,操作系统最近被重新定义为“氧化还原信号和中断控制”(8]。操作系统及其对细胞功能的不利影响已被证明参与老化(9),以及在各种疾病,尤其是与年龄相关的,其中糖尿病(10),动脉粥样硬化(11),轻度认知障碍(MCI) [12),帕金森病(13),和其他神经退行性疾病,如亨廷顿氏舞蹈症(14和肌萎缩性脊髓侧索硬化症15]。此外,操作系统似乎参与两个主要类型的痴呆的发病机理:阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VaD) [16]。操作系统的重要性在许多神经退行性疾病并不奇怪,因为大脑极易受ROS,因为(1)它富含脂肪酸,这是明智的过氧化反应;(2)它没有一个强大的抗氧化活性;(3)它会消耗大量的氧气;因此,暴露在自由基积累(17]。以往的研究强调了操作系统的重要性在正常大脑衰老和病理大脑衰老18),共享相同的生化改变和anatomopathological模式:神经损失和改变线粒体活动和积累degradated线粒体和缠结19- - - - - -21]。然而,广告的大脑显示大量的定性和定量的差异相比,控制。更具体地说,氧化还原体内平衡是不同的:线粒体丙酮酸脱氢酶的活性,酮戊二酸脱氢酶、细胞色素氧化酶是更严重的影响;此外,抗氧化防御系统是严重受损20.,22]。此外,即使正常大脑衰老相关的积累degradated线粒体和神经元纤维缠结,两种情况下更代表广告(20.,21]。缠结的数量随着年龄的增加,尤其是在海马体。然而,它在精神错乱的大脑非常高,痴呆是越严重,越缠结影响大脑皮层,通常没有在正常大脑衰老(21]。
高水平的外围的标记表明氧化应激和低抗氧化力量已报告在MCI患者,发病后期广告,和监督。尽管这三个障碍似乎有一个共同的oxidative-related病机、保持特色,因为其他变量(例如,同型半胱氨酸水平)允许他们的区别16]。一项有趣的研究在2013年发表的报道如何年轻健康个体的风险开发广告(通过遗传分析确定)提出了一个明显矛盾的条件:高水平的抗氧化剂还原,而不是氧化压力。相反,明显的广告,相反的情况发现:低抗氧化剂和高氧化应激指标。假设是个体发展广告的风险,增加活性氧的生成,反应过度的抗氧化剂,因此遭受减少的压力。后来,抗氧化防御系统崩溃和操作系统变得明显,随着痴呆的症状(23]。操作系统的生理病理学痴呆的作用是非常复杂的,有关这一主题的知识需要提高。在目前的审查,数据操作系统的作用在广告和监督,以及讨论治疗的影响这样一个角色,是报道。
2。操作系统和广告
在过去的几十年里,一些研究调查操作系统在神经退行性疾病的作用。尽管关于这个主题的知识肯定是比以前大,目前还不清楚是否操作系统的原因或结果是神经退行性过程。虽好,但几乎可以肯定的是,操作系统涉及的关键事件导致神经死亡和传播这样的事件。因此,如果复杂和各种神经退行性现象的目的是作为一个周期超过一个级联,很明显,这样或那样的方式,操作系统是“主角”24]。广告,老年人痴呆的最常见原因是一种与年龄相关的神经退行性疾病导致更高的脑功能的逐渐丧失,如记忆、语言和认知思维,与巨大的影响情绪,行为,和自给自足25]。这种类型的痴呆的特点是错误折叠的积累β-淀粉样蛋白(Aβ),产生解理的蛋白质淀粉样前体蛋白(APP),和神经原纤维缠结(过度磷酸化蛋白的聚集)在大脑26,27]。操作系统和OS-related损害的证据广告主要是在文献中报道(27- - - - - -30.]。更具体地说,脂质过氧化作用的标志在等离子体被发现,尿液和大脑组织的转基因小鼠模型的广告淀粉样变(31日];OS-related DNA损伤AD患者中,已经证明了这样一些作者认为尿氧化核苷可以作为生物标记物(32];高水平的羰基,标记的蛋白质氧化,被发现在广告的大脑33]。还τ磷酸化与操作系统有关,众所周知,hyperphosphorylation负责其错误折叠(34,35]。众所周知,活性氧的生产是至关重要的是参与的生理机制调节折叠、展开的蛋白质的错误折叠,消除(36- - - - - -38]。内质网(ER)在蛋白质折叠的调节中起着基础性作用。大量的错误折叠的蛋白质,ER应激发生,从而确定一个增强氧化折叠过程中活性氧的生产(二硫键的形成)和控制展开/错误折叠蛋白质的积累(36,39]。间接抗氧化剂谷胱甘肽的耗竭和ROS-related损伤线粒体电子传递系统的放大ROS的产生,导致细胞死亡。事实上,ER变更是连接神经退行性疾病的共同特征之一,主要特点是蛋白质错误折叠,彼此36]。此外,持续操作系统改变的功能ubiquitin-proteasome通路,负责受损蛋白质的降解(38]。就广告而言,有几个条件导致活性氧的过量生产:线粒体功能障碍的影响,β有关的小胶质激活、炎症、氧化还原活性金属和绑定的存款(40]。在细胞色素c氧化酶缺乏报道在血小板和后期病人脑组织的广告。因此,线粒体退化是刺激和神经元受损的线粒体碎片和ROS的过度生产41]。如果这还不够,改变线粒体产生高浓度的活性氧,暴露自己的OS-related损伤非常敏感(42]。广告的另一个重要的问题是炎症。事实上,这种神经退行性疾病的特点是控制炎症激活的小胶质细胞(43]。的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γγ)是一种炎症过程的监管机构施加抗炎作用[44]。操作系统,导致PPAR的磷酸化γ,负责这个重要的转录因子的功能变更(45]。此外,据报道,温和的操作系统可能引发淀粉样蛋白级联,因此,参与广告的早期阶段:事实上,它会导致一个变更的亚细胞区分BACE1(测试网站应用裂开酶1),一种酶参与β分泌酶应用的乳沟;结果,amyloidogenic处理应用程序支持(46]。在一个恶性循环,aβ通过金属催化反应产生活性氧(47]。病变中观察到大脑遭受广告是典型的操作系统(例如,破坏DNA,蛋白质氧化,和脂质过氧化作用)(18)和含金属(例如,锌,铁)施加催化活性,导致活性氧的生产(48];这些金属被证明是高度代表在广告的大脑49]。从以上讨论,很明显,操作系统参与广告的核心方面的出现,也就是说,磷酸化和错误折叠46,50]。显然,操作系统刺激激活的曝光补偿反应(51]。不幸的是,这两种酶和非酶的抗氧化防御似乎AD患者受损(52,53]。尽管文献数据不免除不一致22),它是合理的,SOD可以由操作系统在早期阶段的广告,然后,在晚期(22]。GPx,谷胱甘肽还原酶(GR)似乎,AD患者分别高和低和控制。因此,GR / GPx活性比原来更高在健康受试者,在MCI中间,AD患者低。此外,比被发现呈正相关,迷你精神满足考试的分数(MMSE),一个工具用来评估认知表现(12]。不难想象,既然GR(再生减少谷胱甘肽与氧化谷胱甘肽(GSSG))低,GSSG应该高的水平。事实上,GSSG更高的水平在AD患者和痴呆的严重程度相关22]。非酶的防御而言,即使在这种情况下文献数据显示一些矛盾,但是各种研究报告维生素缺乏症的患者与控制(22]。深深地改变了自氧化还原内稳态,神经元极易受到不利影响的操作系统和可怕的神经退化机制。
3所示。操作系统和监督
监督是老年痴呆症的第二个原因。执行功能,多记忆,在这种类型的痴呆严重受损(54]。即使缺氧和出血性中风(例如,硬膜下血肿)会导致VaD,后者主要是有关缺血性中风(55]。尤其是,最常见的一种形式的监督,皮层下,是由多个皮质下缺血性病变引起的。高血压、糖尿病、高胆固醇血症和半胱氨酸有利于动脉粥样硬化的发生,心血管疾病,中风和代表重要的风险因素和监督(54]。作为氧化应激而言,它不仅和监督有关,而且所有的风险因素;事实上,操作系统已被证明在糖尿病的发病机理中发挥作用(10),参与组织毒性取决于高胆固醇血症(56和半胱氨酸57]。此外,据报道,线粒体蛋白质的功能障碍,导致操作系统,参与hypertension-related目标器官损伤影响血管,心脏,肾脏和大脑(58]。线粒体功能障碍被认为是动脉粥样硬化的发病机制的重要一步,也是因为弧度前面提到的风险因素(59]。OS-related氧化的低密度脂蛋白(LDL)在动脉粥样硬化过程中是至关重要的(60,61年)和高水平的脂质氢过氧化物在缺血性中风患者(已报告62年]。事实上,患者发现了VaD展示高水平的丙二醛(脂质过氧化的标志),这些水平高于AD患者报告(63年]。叶酸缺乏和OS-related低密度脂蛋白功能障碍之间的关系似乎是典型的VaD和可以帮助区分它和其他类型的痴呆(64年]。此外,操作系统无疑是一个中介的中风相关的神经元损伤和认知障碍,表现出了高水平的血浆的ROS缺血性中风患者以及发现peri-infarct内氧化DNA损伤的老鼠的大脑区域(65年- - - - - -67年]。此外,操作系统是间接和直接参与血脑屏障(BBB)的深层变化发生后缺血性脑损伤。更具体地说,涉及的金属蛋白酶和蛋白酶激活的蛋白水解破坏BBB和白质病变的典型VaD是严格与操作系统(68年,69年]。此外,ROS直接负责脑灌注和渗透率的变化,从而导致脑血管疾病(70年]。之前提到的OS-induced障碍抗炎剂PPAR -γ参与血管老化(71年]。在实践中,操作系统和内皮损伤和炎症“合作”在决定BBB失败发生在VaD (72年]。在广告中,即使在VaD抗氧化防御系统似乎是不够的。除了之前报道叶酸缺乏症(64年),也发现了维生素E是低和监督与控制,也与广告(73年]。此外,SOD和GR减少在VaD (74年]。然而,值得思考的是,从临床的角度来看,广告,和监督的区别不是很严格。事实上,微血管变性和动脉粥样硬化过程通常记录在广告,一个ROS-related淀粉样脑血管病发生(75年- - - - - -77年]。此外,低密度脂蛋白氧化,参与动脉粥样硬化的过程(如前所述60,61年),似乎是一个共同特性通过广告和VaD (78年]。一个重要的抗氧化物酶系统,影响氧化还原状态(79年),防止低密度脂蛋白氧化而发挥抗炎性质,是由血清paraoxonases [78年,80年]。Paraoxonase活动(作为保护因素)和巨噬细胞OS(作为一个有害的条件)参加(血管硬化81年,82年]。此外,相关巨噬细胞的操作系统已经paraoxonase 1缺乏[83年]。考虑到痴呆,广告和VaD患者被发现显示低paraoxonase活动相比,控制(78年]。操作系统的讨论,代表了一种常见的重要的因素在这两种形式的痴呆的发病机制,无论是单独或在疾病(混合广告和VaD) [76年]。此外,不仅GR / GPx比率,而且其他标记的操作系统已经在痴呆与认知表现。高水平的4-hydroxynonenal和MMSE (malonaldehyde与较差的分数12,84年]。尽管使用生物标记物预测痴呆的严重程度或结果似乎不够强烈支持,至少现在(22]。
4所示。抗氧化剂在广告和VaD:未来的治疗前景
几个研究都是为了调查是否进行抗氧化治疗对预防和治疗的作用,广告和监督。队列研究的结果出现考虑超过1300例表明,类黄酮的摄入量是逆相关事件发生痴呆的风险(82年]。因此,维生素补充可以发挥积极作用在广告和VaD (85年,86年]。它已经表明,姜黄素可以减少的水平β在细胞系和鼠标初级皮层神经元和对血管性痴呆的神经保护作用增强抗氧化剂在老鼠和缺血性细胞的表达87年,88年]。事实上,增强酶促防御系统是关键的治疗方法的疗效如euk - 207 (SOD /过氧化氢酶模拟)在小鼠与广告和白藜芦醇在大鼠和监督(89年,90年]。据报道,白藜芦醇增加SOD活性、谷胱甘肽水平的大鼠大脑皮层和海马VaD (90年]。另一个研究领域是与热休克蛋白(Hsp)年代),它提供了有趣的发现。众所周知,操作系统参与激活等重要的说法,调节聚合的错误折叠的蛋白质和细胞凋亡91年]。然而,在神经退化,监护人可以矛盾促进疾病相关蛋白质的聚合,试图修复他们,试图避免有毒的形成聚合(92年]。这些数据解释了为什么一半抑制剂是治疗的一个有前途的治疗工具的广告(93年,94年]。已经确认,一半”可能发挥作用在维护致病性变化导致神经退行性疾病”(95年]。这个概念是容易理解如果认为一半的tau蛋白质是一个客户端(96年),后者是一个热休克因子- 1 (HSF-1)的抑制因子,调节热休克反应通过Hsp的表达年代(93年,97年]。一半抑制剂,通过激活HSF-1,起到神经保护作用有利于Hsp的感应年代,如Hsp70 (93年,98年),发现对治疗小鼠的属性与广告(99年]。Hsp年代也表达了对缺血性脑损伤(One hundred.,101年)和转基因小鼠表达人类诱导Hsp70 ischemia-resistant海马神经元(102年]。由于炎症的发病机制中发挥着重要作用的广告和监督43,72年),抗炎的增强防御,通过PPAR -γ受体激动剂,可以代表另一个潜在的这些严重痴呆的治疗目标。在小鼠模型的广告,PPAR -γ激动导致实质的减少β、小胶质激活和神经损失(43]。此外,它显示效果在改善逆转学习(103年]。口服抗糖尿病的药物吡格列酮和罗格列酮,施加PPAR -论争的属性γ,被发现扭转一些临床(记忆、学习)和生化(操作系统,内皮功能障碍)的特性diabetes-induced VaD痴呆(104年]。此外,他们antiatherogenic效果不仅与他们的胰岛素敏化属性,但内皮激活标记的调制,血小板活性和血管舒张。因此,他们的治疗效果可能是有用的也没有糖尿病受到老年痴呆症患者105年]。然而,抗氧化治疗没有达到目标的结果。这个失败的更可信的原因之一,(a)许多营养抗氧化剂是严格的活动与其他抗氧化剂;因此,单一疗法可能是不够的;(b)治疗通常是管理太晚期痴呆;(c)由于大脑是分开的外围槽BBB,外围氧化还原状态可能不反映脑内稳态;(d)可用的研究使用不同的方法来分析血液中的抗氧化剂水平,以评估治疗后的结果(106年]。因此,有许多有趣的似是而非的治疗靶点,需要进一步研究新的和更有效的治疗工具添加到如今令人失望的选项可用。
5。结束语
操作系统的讨论,似乎是一个至关重要的因素在AD的发病机制和监督,直接或间接影响的步骤导致神经退化。广告和VaD联系在一起的许多解剖特点,以及操作系统。然而,操作系统的作用,抗氧化防御系统,更普遍的是,压力反应,非常复杂。因此,研究有关这个话题应该改进以达到进一步的知识和发现新的治疗策略面临障碍,如此高的负担是痴呆。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
玛丽亚卢卡和Antonina卢卡了同样的工作。