慢性压力促进深静脉血栓形成的发展

文摘

现代社会生活的越来越大的压力加剧压力的影响心血管疾病的发展,其中包括深静脉血栓形成(DVT)。肾交感神经支配已经应用的临床方法治疗耐药的高血压。此外,氧化应激和心血管疾病之间的关系已经被很好地记录下来了。本研究旨在探讨肾交感神经系统的机制和氧化应激影响凝血系统发展的深静脉血栓形成。慢性足底电击模型大鼠应用于模拟生理应激状态与人类相似。我们的研究结果显示,慢性足底电击过程可以促进深静脉血栓形成的可能是通过激活血小板聚合。深静脉血栓形成和血小板激活的加重缓解肾交感神经切除或抗氧化剂(Tempol)治疗。同时,去神经治疗也可以减少大鼠的循环氧化因素的水平。这些结果说明肾交感神经系统和氧化应激导致深静脉血栓形成的发展应对慢性压力,这可能为诊所DVT患者的治疗提供新策略。

1。介绍

深静脉血栓形成(DVT)是一种常见的心血管疾病相关的后遗症,肺栓塞,这是第三个最常见的原因死于心脏病发作和中风后心血管疾病。血流缓慢、静脉壁损伤和hypercoagulable状态是深静脉血栓形成的三个主要风险因素的发展。因此,抗凝和溶栓是两个主要临床患者深静脉血栓形成的治疗方法。三位一体的风险因素诱发血栓形成,由Virchow,假设包括血液组件之间的比率的变化,血管壁的完整性,血液流量。血液凝固系统中扮演着重要角色在保护哺乳动物对致命的出血。在所有形式的血栓形成、凝血和炎症作用在一起的两个主要途径是协调身体的反应伤害(1,2]。

在过去的几十年里,心理因素,如压力和抑郁,有被认为是影响人类健康的重要因素3]。长时间的焦虑会引起心血管疾病的发展。此外,通过同时发生,抑郁和焦虑将进一步加重心血管疾病的发展。此外,压力和其他心理因素被证明是中风和心肌梗塞的发生密切相关(4]。也有大量研究表明,压力会导致长期的结构性损伤组织和器官(5]。慢性电电击过程被描述为一个模型不可控和不可预知的心理压力6),已被证实能够诱导增加收缩压(7- - - - - -9]。然而,目前还没有相关报告的影响慢性冲击对深静脉血栓形成的发展。

同情的角色发展的肾神经高血压已经证明在两个实验和临床观察[10,11]。有两种类型的交感神经:肾肾传入神经和肾脏传出神经。传入交感神经纤维来源于肾脏,由调制中央交感传出他们直接修改神经源性高血压。同时,传出神经提高钠和水的潴留,刺激肾素释放,改变肾血流量(10- - - - - -13]。这样,短期和长期的血压可能会影响肾交感神经(13]。临床研究报道的有利影响肾交感神经支配难治性高血压患者(9]。除了降低去神经对血压的影响,额外的好处也被报道在心血管疾病、糖尿病(9),肾脏功能障碍,心脏肥大(1),心力衰竭(9),和心律失常14]。高血压,许多疾病的主要危险因素,可以增加内皮功能障碍,促进血栓形成,也cardiocerebral血管疾病的发病率密切相关(9]。因此,肾交感神经切除可能在预防和治疗提供新的策略在高应力条件下的心血管疾病。

最近,实验表明,氧化应激可能是负责内皮功能的变化(15]。增加血管内皮细胞产生的活性氧和血液细胞会损害血管舒缩性和内皮屏障功能,提高血栓形成(16]。氧化应激也发现血小板激活的行列式(17),壁血栓的危险因素。但是,长期的压力是否会影响凝血系统通过增加氧化应激仍然是未知的。

目前,没有报告是直接连接心理压力与凝血系统和cardiocerebral血管疾病。考虑到激活凝血系统的一个重要影响生理止血和病理性血栓形成(9),我们应用足底电击应激模型大鼠探索是否慢性深静脉血栓形成的发展可能影响和可能的机制。

2。材料和方法

2.1。动物的准备

12个男性Sprague-Dawley老鼠,来自上海实验动物中心,被用于这项研究。动物是维持在25°C温度控制的环境中,12:12小时光:暗周期。老鼠暴露在压力协议单独放在一只脚冲击压力盒,他们收到了4届电电击通过电气化网格层提供一个5秒钟长0.15 mA冲击每30秒。大鼠肾交感神经手术切断,而动物是在10%的三氯乙醛hydrate-induced麻醉。为期一周的恢复期后,足底电击协议开始。Tempol(10毫克/公斤/天)是由腹腔内注射压力开始后协议(18- - - - - -20.]。静脉血栓形成与10%水合氯醛麻醉条件下诱导由梁(如前所述21]。简而言之,腹部被打开,下腔静脉(IVC),被小心翼翼地与周围组织分离后,结扎紧紧只是低于左肾静脉使用棉线。然后,腹部被关闭的双层缝合,关闭腹膜与皮肤肌肉,然后分开。12小时后,动物麻醉,腹部是重新开放,为进一步分析收集的等离子体和血栓(2]。本研究进行符合欧洲公约保护脊椎动物用于实验和其他科学(欧洲委员会123号,斯特拉斯堡,1985)。所有手术都是由苏州大学批准和执行按照指南的护理和使用动物建立了东吴大学。

2.2。血浆皮质酮水平测量

血浆皮质酮水平测量使用商用酶联免疫吸附试验(ELISA)工具包(美国前街ELISA)。

2.3。血栓重量测量

从腹腔重新开放,结扎的腔静脉被纵向剖开,去形成血栓,冲洗和滤纸承压。

2.4。凝血参数分析

凝血酶原时间(PT)、活化部分血栓形成质时间(APPT)、凝血酶时间(TT)测量使用一个自动化的凝血分析仪(CA-50 Sysmex公司、日本)。从腹腔重新开放,血液(4.5毫升)收集从下腔静脉使用一次性注射器,含0.5毫升的3.8%柠檬酸钠溶液,并转移到热压处理过的离心管。一半的血液在3000转离心10分钟和血清收集。0.1毫升血清整除结合0.1毫升的PT试剂。20分钟预热后,PT测定使用一个自动化的凝血分析仪,如上所述。APPT和TT的PT测定使用相同的方法。

血小板聚集是衡量使用血小板聚集分析仪(Chrono-Log 560 Ca,德国)。腔后重新开放,4.5毫升血液收集从下腔静脉使用一次性注射器包含0.5毫升柠檬酸钠(3.8%),然后转移到离心管。第二个一半的血液在1000转离心10分钟得到富含血小板血浆。血液剩余3000 rpm管离心机在10分钟准备platelet-poor等离子体。然后,凝固的血浆样品刺激使用胶原蛋白和二磷酸腺苷(ADP)二钠(1毫米,10毫升)血小板受体激动剂。

2.5。测定血浆去甲肾上腺素(NA)的浓度

血浆去甲肾上腺素(NA)水平测定使用商用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(美国前街ELISA)。

2.6。测定脂质过氧化水平和血浆超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)活动

血浆SOD和氧化酶活力和脂质过氧化水平(硫代巴比土酸活性物质,TBARS)测量使用商用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(美国前街ELISA)。

2.7。统计分析

所有的数据提出了均值±SEM。统计学意义的对比以上两组测试使用双向方差分析其次是Newman-Keuls测试或使用一个未配对的双尾的学生以及。值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。冲击的影响,去神经和Tempol治疗血浆皮质酮浓度

血浆皮质酮水平(压力)的标志是明显增加的脚休克组与对照组相比(,图1),明显抑制在去神经+冲击和Tempol +休克组和单独的脚冲击相比组(,图1)。这一结果表明,慢性足底电击显著增加血浆皮质甾酮当身体受到压力,去神经的和Tempol治疗可以减轻应力状态。

3.2。冲击的影响,去神经,Tempol治疗在印度河流域文明的重量Ligation-Induced血栓

印度河流域文明血栓收集12小时后结扎和加权。的脚休克组、血栓重量与对照组相比显著增加(,图2)。然而,血栓的重量去神经+震惊和Tempol +休克组与对照组相比保持不变血栓但是用脚休克组相比显著降低血栓(,图2)。这些结果表明,慢性冲击可能促进形成深静脉血栓形成,虽然去神经和Tempol深静脉血栓形成的治疗可以抑制应激增加形成。

3.3。冲击的影响,去神经和Tempol治疗凝血参数

印度河流域文明的血液采集后,血液参数(PT、APPT TT和血小板聚集)测量。工党有显著差异,TT和血小板聚集参数控制和脚之间的休克组。脚的PT休克组低于对照组;然而,TT和血小板聚集参数高的脚休克组与对照组相比。同时,明显降低在去神经的TT和血小板聚集参数+震惊和Tempol +休克组比脚休克组(、表1和图3)。这些结果显示,慢性冲击可能增强凝血系统激活的血小板聚集。

3.4。冲击的影响,去神经和Tempol治疗血浆去甲肾上腺素(NA)浓度

脚冲击显著增加血浆去甲肾上腺素(NA)水平与对照组相比(,图4)。去神经的血浆钠水平+震惊和Tempol +休克组显著抑制与脚休克组(,图4)。这些结果证实肾脏去神经外科手术的成功。

3.5。冲击的影响,去神经和Tempol治疗对血浆SOD和氧化酶活力和TBARS水平

血浆SOD活性在压力组与对照组相比显著降低(,图5(一个))。血浆SOD活性去神经+震惊和Tempol +休克组与脚休克组相比显著升高(,图5(一个))。

等离子体氧化酶活力的脚休克组也显著高于对照组(,图5 (b))。等离子体氧化酶活力去神经+震惊和Tempol +休克组与脚休克组相比显著升高(,图5 (b))。

足底电击导致等离子体的水平显著增加硫代巴比土酸活性物质(TBARS)与对照组(,图5 (c))。去神经的血浆TBARS水平+震惊和Tempol +休克组显著抑制与脚休克组(,图5 (c))。

4所示。讨论

在这项研究中,我们发现,形成深静脉血栓形成是促进在压力条件下,凝血系统的变化引起的压力。积累的数据表明,慢性心理应激激活两个系统:一个是肾上腺皮质皮层(HPA)系统主要是由释放儿茶酚胺,皮质醇,抗利尿激素,内啡肽,醛固酮(7,22];另一种是通过激活sympathetic-adrenal medullar系统[22- - - - - -25]。如数据所示,慢性休克组的皮质甾酮水平显著增加,表明HPA被激活。什么是交感神经系统的作用对压力的反应吗?因为它已经表明,肾交感神经系统的激活是高度相关的高血压的发展,和肾脏去神经是一种新的临床治疗难治性高血压患者(26),肾交感神经系统必须在心血管疾病中发挥重要作用。此外,最近的观察表明,高应力状态是高度相关的心血管疾病(4]尤其是心脏和脑梗塞;因此,我们推测慢性压力是否会激活凝血系统通过肾交感神经系统的激活。在目前的研究中,我们首先发现,慢性压力可以聚合形成深静脉血栓形成,表明应力会增加心血管疾病的风险。此外,我们测量参数定义凝血系统的活动,包括PT、APPT, TT和血小板聚集。我们的数据表明,有一个明显的变化在ADP和胶原引起的血小板聚集表明压力的加重效应形成深静脉血栓形成是由激活的血小板。我们的结果首先揭示机制与高应力条件和心血管疾病。尽管我们目前的数据清楚地展示了慢性肾交感神经系统的冲击作用诱发DVT的发展,很难确定是否传入或传出神经中起着重要作用由于手术的局限性。我们推测,两者都是参与;原因是传入神经可能影响神经源性控制血压可能导致深静脉血栓形成的发展;和传出神经调节肾脏分泌去甲肾上腺素也可能导致深静脉血栓形成的发展。

受损的内皮和激活凝血因子和血小板促进DVT的开发和发展27]。血小板聚集(即。,when platelets adhere to each other) occurring at sites of vascular injury has long been recognized as critical for thrombosis development [28]。在目前的研究中,我们主要关注在深静脉血栓形成血小板功能。血小板粘附现象、释放或聚合也被称为血小板激活(29日]。激活血小板血栓形成过程中起着重要的作用。我们的数据表明,血小板聚集增加压力治疗后,随着增强DVT形成。血小板计数用于正常血小板活性的测量;但是,没有统计每组血小板的数量进行。

氧化酶和血浆SOD活性的分析,以及等离子体TBARS水平,表明身体的氧化应激引起的慢性足底电击治疗,抑制的肾脏去神经。一些报告表明,NAD (P) H氧化酶活动可以直接增加了α1,β受体(30.)通过儿茶酚胺(CA)发布的肾交感神经。此外,β型受体拮抗剂显示减少血管氧化应激引起的NAD (P) H氧化酶激活(31日]。因此,我们可以说,肾交感神经支配直接增加氧化应激水平。据报道,血小板聚集,血栓的一个额外的风险因素,与氧化应激(32]。通过氧自由基氧化应激可以直接增加血小板聚集位于血小板表面(32]。确凿的证据表明氧化应激可以通过多种方式直接激活血小板。氧化应激的产品²⁻可能与血小板反应或内皮,那么没有来自ONOO -,这是特别重要的血管血栓形成,也有这样的效果。多项研究表明,O²⁻凝血酶可以降低血小板激活的门槛,胶原蛋白,或ADP和O²⁻甚至可以诱发自发聚合(33- - - - - -35]。活化的血小板甚至可以产生活性氧;这个内源性活性氧的作用类似于外源性活性氧在血小板激活。一般,几个场景导致压力诱导血小板聚集存在。在第一个,肾交感神经激活压力,从而导致氧化应激增加全身,然后增加血小板聚集紧随其后。在其他情况下,压力直接触发机体氧化应激的生产,这直接增加了血小板聚集。肾交感神经去神经可能直接影响血小板激活,但是机制仍有待探索。

我们的数据表明,慢性压力治疗对APPT或PT没有显著影响,这表明stress-facilitated DVT不得与外在或内在的凝血系统。然而,慢性压力治疗可以显著提高TT,这表明纤维蛋白原转化为纤维蛋白的转换时间延长由于hyperfibrinolysis。因此,我们推测,纤溶hyperfibrinolysis是由于一个增强凝血的情况下慢性压力。同时,肾脏去神经和抗氧化治疗可以降低血小板聚集,进而抑制凝血。根据我们的数据,我们可以观察到TT往往对一个正常的速度与休克组相比这两个条件。

值得注意的是,在我们目前的观察,我们发现Tempol治疗可以减少慢性应激增加皮质甾酮水平,表明氧化应激参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活诱导激素释放,表明抗氧化剂治疗可能会提供一些有利影响HAP激活诱导器官损伤。然而,我们没有发现任何区别去神经和抗氧化治疗在任何参数,表明交感神经和氧化应激可能独立导致深静脉血栓形成引起的慢性发展的冲击。

总之,慢性压力可能会增加血小板聚集直接通过肾交感神经的激活和氧化压力的增加。然后,深静脉血栓形成是由增加的促进血小板聚集。大量的研究表明,动脉粥样硬化等心血管疾病与氧化应激密切相关(36),患者常常出现血液中抗氧化剂含量较低(37)和增强水平的氧化应激标记(38]。所以,针对cardiocerebral血管疾病和深静脉血栓形成,我们可以预防和治疗这些疾病的靶向治疗激素和抗氧化水平。此外,它是一种通过肾交感神经治疗的新方法。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

作者的贡献

Guo-Xing张构想和设计的实验。程),陶冬Pei-Wen太阳,chen jie朱镕基进行实验。范杨协助血小板聚集。Guo-Xing张了试剂/材料和分析数据。Guo-Xing张,陶冬,程)写道。

确认

作者感谢李教授朱和其他成员的朱实验室实验的建议和帮助。这项工作得到了国家自然科学基金(81270316,814170563)和苏州大学的研究项目(Q413400111)。

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