增加等离子体氧化蛋白质产品先进水平与心血管风险事件腹膜透析患者:一个试点研究

文摘

高级氧化蛋白质产物(AOPPs)被认为是作为标记,甚至促炎效应的介质氧化应激在尿毒症。我们假设增加氧化应激与腹膜透析(PD),等离子体AOPPs估计的变化随着时间的推移,可能与心血管风险(CV)和总体预后。在48 PD患者,收集血液样本两次:第一个开始后的前六个月PD治疗和第二个,一年之后。等离子体AOPPs水平变化在第一年PD明显与祖先和CV预后有关。在这些病人中AOPPs水平高出逾50%基线值增加,一个重要的联系过去和未来心血管疾病的证实。这些患者的4.7倍痛苦后心血管疾病的风险比那些更小的增加,甚至在调整之前的简历之后的历史。我们的数据表明,AOPPs等离子体水平的提高,在第一年PD受制于简历祖先也独立预后预测的简历。AOPPs等离子体水平似乎代表的简历状态PD患者足够的灵敏度来识别那些显然持续较高的心血管危险因素。

1。介绍

心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因在终末期肾病患者1]。除了传统的心血管事件的危险因素,如高血压、糖尿病、高脂血症、“非传统”因素,如氧化应激、腹部脂肪沉积,和内皮功能障碍,也被提出了2,3]。氧化应激,定义为组织损伤产生的过度失衡一代氧化剂化合物和抗氧化防御机制不足,可能导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化,因此,心血管并发症(4]。

Witko-Sarsat et al。5)发现,由于氧化损伤,蛋白质可以修改它们的光谱特征。这些改变蛋白质,名叫先进氧化蛋白质产品(AOPPs),有600 kDa的分子量和血液透析(HD)患者的高度升高。同一作者证明AOPPs行为引发氧化破裂和炎性细胞因子的合成在中性粒细胞和单核细胞6]。因为glycation-modified蛋白质也诱导蛋白质交联,提高尿毒症患者,AOPPS和先进的糖化终端产品(年龄)高度相关(6]。

重要的生物结构和氧化应激造成损害可能增强炎症反应。新的化合物,如AOPPs,而且年龄和先进lipoperoxidation终端产品(啤酒)可能构成新的有害氧化剂的活性分子基础,他们可以被认为是真正的促炎介质氧化应激的影响在尿毒症7,8]。

此外,这些作者也评估等离子AOPPs之间的关系和单核细胞活化的标志在尿毒症和AOPPs之间有高度的相关性和肾肌酐清除率和炎性细胞因子水平,如肿瘤坏死因子-α(TNF -α)[5,9- - - - - -12]。

残余肾功能(RRF)影响生存率和腹膜透析(PD)患者心血管疾病的发展。在事件PD患者中,低RRF也增加炎症。失去RRF AOPP和年龄增加有关等离子体水平,表明保护RRF有益的影响减少PD患者的氧化应激(11]。

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期启动事件和未来心血管事件的危险因素。氧化应激和uremia-related CV风险因素可能在内皮功能障碍的发病机制中发挥作用11,12]。在以前的一篇文章(13],我们组蛋白质表明腹膜间隙(中华人民共和国)和24小时污水腹膜蛋白质损失(PPL)启动PD直接相关和独立外周动脉疾病(PAD),作为心血管疾病等级最高的一个表达式。腹膜运送率更大的蛋白质可能是腹膜内皮功能障碍的结果,反映系统性内皮损伤。

我们假设增加氧化应激与PD和估计AOPPs等离子体水平随着时间的变化可能与简历相关的危险因素的发展和整体PD患者预后。

因此,我们的首要目标是评估,在这个试点研究,动态联盟血浆AOPPs水平与简历背景和一群事件的PD患者的结果。我们的次要目标是探索AOPPs等离子体水平的生物变异在一年在这个高风险人口和研究肾和腹膜功能变化的影响。

2。患者和方法

2.1。病人

我们研究了48个病人保持至少一年的PD项目医院拉巴斯大学,马德里,西班牙。患者由37个男性和11个女性。他们的平均年龄是年,在基线平均时间前时间PD在包含6个月。有11例(22.9%)患者糖尿病与高血压患者42例(87.5%),27(56.3%)与先前的心血管疾病。血浆样本从每个病人获得两次:第一个PD治疗开始后的前六个月(期间2000年至2009年)和第二个,一年之后。以下信息是来自于患者的记录:人口统计数据(包括年龄、性别、身高、体重、身体质量指数);简历患病率危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、心血管疾病的开始透析,吸烟习惯,和继发性甲状旁腺功能亢进);实验室检测(血糖水平,血清胆固醇,白蛋白,甘油三酯,白蛋白,和高敏c反应蛋白(hs-CRP));透析和透析相关参数:类型(连续腹膜动态透析(李)或自动化腹膜透析(adp)), RRF,尿素(U-MTAC)和肌酸酐(Cr-MTAC)传质面积系数。所有的病人给他们同意给血液样本为了参与这项研究。

随访直到死亡或随访结束(2014年1月)。死亡和心血管事件的原因是由临床医生根据临床表现和检查的患者。心血管事件包括electrocardiographically记录心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、房颤、中风和周围性血管疾病。

2.2。方法

AOPPs经典的确定是基于光谱光度测量的检测根据Witko-Sarsat et al。5]。为了最小化存储时间的影响和甘油三酸酯的影响,我们决定使用修改后的AOPP试验由Anderstam et al。14]。修改后的AOPP试验包括,除了Witko原始AOPP方法,样品制备过程沉淀脂蛋白(极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL))的等离子体(Konelab脂蛋白胆固醇沉淀试剂、热电子公司,万塔,芬兰)。这个试剂通常是用作制备步骤在脂蛋白胆固醇测定Konelab分析仪。五十μL的还原沉淀试剂(硫酸葡聚糖和镁离子)是500年混合μL EDTA的等离子体,在1000×g离心20分钟,在上层清液被小心地删除。AOPPs立即测量在上层清液在340 nm和分光光度计在酸性条件下板机表示为chloramine-T等价物(μmol / L)。肾小球滤过率(GFR)表示计算肌酐和尿素肾脏许可之间的意思。腹膜间隙蛋白质被认为是腹膜白蛋白间隙为几乎所有的蛋白质在腹膜废水白蛋白(等离子体测量的计算是白蛋白)。

所有患者接受一个基线腹膜动力学研究(透析开始后4周内),一年之后。本研究使用标准协议执行四个小时住期和3.86%的葡萄糖浓度2 L体积交换。在腹膜功能研究中,患者禁食,没有药物除了低剂量的皮下胰岛素。测量扩散能力,六腹膜废水收集样本(0时刻,30岁,60岁,120年,180年和240分钟)和血液样本。基于这些决定,D / P Cr描述计算Twardoski et al。15),传质系数尿素(urea-MTAC)和肌酸酐(cr-MTAC)计算基于前面描述的数学模型由我们集团(16]。

2.3。统计分析

结果表示为平均值±标准偏差(SD)正态分布连续变量,或中位数(四分位范围(智商))非正规的数据,或总额的比例,适当,为分类变量。参与者数据用卡方检验比较,费舍尔测试学生的以及,Wilcoxon符号秩检验或Mann-Whitney以及,如适当。斯皮尔曼相关分析用于检验变量之间的联系的重要性。双尾95%可信区间(CI)值了认为是重要的。所有统计分析使用统计软件SPSS对Windows版本15.0(美国芝加哥,SPSS Inc .)。

3所示。结果

我们研究了37个男性和11个女性。平均年龄为54.0±15.9年,平均持续时间在PD在包含6个月前时间。有11例(22.9%)患者糖尿病与高血压患者42例(87.5%),27(56.3%)与先前的心血管疾病。主要的临床分析数据和肾脏和PD函数参数在整个研究期间发表在表1。

在单变量分析中,等离子体AOPPS水平都与人口有关,与腹膜功能相关联的临床,或肾变量和参数。基线AOPPs水平呈正相关(枪兵ρ0.69,)与AOPPs水平1年。

平均随访时间在第二次AOPPs决心71.4±38个月(平均67(5 - 151个月))。在那段时期,28(58.3%)经历了肾移植患者,9例(18.8%)被转移到血液透析,和9(18.8%)死于帕金森病治疗。13总随访期间患者死亡(人口普查日期:2014年1月,);心血管疾病是最常见的原因(7例),其次是感染(4例)。在单变量Cox比例风险模型、年龄、糖尿病或心血管疾病,血清白蛋白浓度、c反应蛋白水平,PD形态、腹膜参数,或残余肾功能不与死亡率相关。

因为有个人增加AOPPS等离子体水平在研究期间有些下降,我们假设分析使用中值不会区分差异的病人。出于这个原因,由于缺乏文献推荐一个明确的截止值的分析,我们决定比较组的增加或减少基线AOPPs水平及其变化的幅度(百分比)(中值29.6%,范围从−63.3 + 998.4%)。40例(83.3%)显示增加等离子体AOPPs水平一年(其中14个增加从基线值> 50%)。AOPPS水平下降仅8例(16.7%)患者。在这些病人中AOPPS水平增加超过50%的基线值,一种与过去和未来的简历疾病被发现。直接增加百分比之间的关系在12个月内AOPPs水平,简历祖先被发现(效果;φ= 0.605,)。事实上,患者简历历史风险高8.4倍(95% CI[2.09, 33.48])的比例呈现AOPPs增加50%在12月的PD治疗比那些没有心血管疾病患者(图1)。

增加的百分比AOPPs在12月也显著相关的发展新的心血管疾病(效果;φ= 0.612,)。在患者心血管事件,患者的百分比显示增加AOPPs超过50%患者在12月明显高于增长低于50%(分别为64.3%和7.7%,)。第一组患者风险更大的4.7倍(95% CI[2.04, 11.05])遭受后心血管疾病比有较小的增加(图2),即使在调整之前的简历疾病史(我们首先排除AOPPs水平之间的修正因子的风险开发一个新的简历事件患者的简历历史(Breslow-Day测试,)和,这是一个混乱的因素(Mantel-Haenszel测试,))。

4所示。讨论

我们的兴趣都集中在评估PD患者的氧化应激通过测量循环AOPPs风险在一段时间内,把他们的行为和简历状态联系起来。我们的研究的主要发现是,随着时间的推移,大部分患者血浆AOPPs水平增加简历的历史以及随后的心血管事件的患者建议AOPPs水平的变化代表了一个永久的CV风险状态的标志。

中位数AOPP价值在我们的研究是在协议与先前的文献[17,18),它使用相同的方法。据我们所知,我们的研究首次AOPPs测量值在同一病人在两个不同的时间点。相似的其他标记如c反应蛋白,似乎AOPPs时可能会更有价值评估时在诊所定期监控,而不是作为一个孤立的值。prooxidant状态定义为连续增加AOPPs水平将反映出简历prone-event地位。也许,prooxidant状态将保持永久的内皮功能障碍,促进新的心血管事件。减少这个过程和估计的机会减少,AOPPs等离子体水平给我们的数据潜在的临床实用性。

透析患者心血管发病率和死亡率的风险增加。模CV风险因素如炎症、营养不良、内皮功能障碍和氧化应激已经提出负责这种风险(1,2]。Witko-Sarsat et al。5)第一次描述了高水平的等离子体氧化蛋白质的存在hemodialysed AOPPs病人和命名它们。他们发现这些改变蛋白质似乎不仅是真正的炎症介质,也是尿毒症毒素与促炎效应(6]。此外,CKD是一个低级炎症过程由于等机制的失败活性氧(ROS)间隙或低水平的抗氧化维生素由于饮食限制(水果和蔬菜)。

氧化应激也统一机制对于许多CV风险因素,另外支持其核心作用在心血管疾病。动脉粥样硬化的并发症多数心血管疾病的结果(19- - - - - -22]。动脉粥样硬化的重要启动事件可能是运输氧化的低密度脂蛋白(Ox-LDL)穿过内皮进入动脉壁。内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中氧化剂的来源细胞,它诱导粘附分子和趋化因子的表达。这些过程导致激活,附件T淋巴细胞和单核细胞的内皮细胞,和一代的活性氧(ROS), Ox-LDL转化为高度氧化的低密度脂蛋白,而反过来,将形成泡沫细胞。

虽然动脉粥样硬化炎症疾病的概念早已确立证据表明慢性炎症可能是胰岛素抵抗的发病机制中的一个常见致病性一步,糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病(23]。炎症是氧化应激的一种表现形式,由线粒体overgeneration自由基引起的,和途径产生的炎症介质,粘附分子和白细胞介素等,都是引起的氧化应激。

我们的数据没有显示等离子AOPPs RRF,之间的关系,不同意之前的研究进行PD患者(24];虽然我们小样本大小可以掩盖了真正的协会,也可能与更大的RRF和利尿的病人相比以前的文学,甚至在一年后开始PD (24]。的建议AOPPs作为内源性肾毒性剂不能证实了我们的数据。

然而,据我们所知,这是第一个研究分析PD患者AOPPs和心血管疾病之间的关系。很难执行AOPPs决心鼓励进行试点研究之前进行更大规模的研究或将它们引入到临床实践。由于相对较低的患者数量在这项研究中,研究结果进行解释时应特别谨慎;另一方面,我们能够识别AOPPs水平相关显著关联。然而,小样本大小和测量这些标记的困难是我们研究的主要局限。此外,我们不能忽视RRF的可能性可能干扰的结果。然而,可能包括AOPPs作为新的标记预测或措施“非经典的CV风险高危患者,如帕金森病,应考虑在设计进一步的临床研究证实,进一步利用这些结果。

总之,目前初步研究的结果表明,增加血浆AOPPs水平的第一年在PD associates简历祖先也涉及到发展新的心血管事件的风险。等离子AOPP水平可能是一个有用的标记,可以代表的简历状态PD患者的敏感性,以反映变化的病人在一个清晰的永久CV风险更高。

利益冲突

百特医疗用品公司雇佣Bengt Lindholm。没有其他作者报道任何利益冲突。

确认

本研究部分资助与力拓Hortega ISCIII补助计划,巴克斯特的市外的补助计划,FIS 12/00241,并从ISCIII-FEDER REDinREN项目基金,IRSIN-FRIAT。巴克斯特因为是资助的结果从百特医疗卡罗林斯卡医学院。

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