文摘

白藜芦醇(3、4′,5-trihydroxystilbene)是一种由天然植物抗毒素对称二苯代乙烯分离出葡萄和其他植物,发挥着重要的作用在人类健康和是众所周知的因其广泛的生物活性,如抗氧化、抗炎、抗癌。除了白藜芦醇,科学家们还注意白藜芦醇低聚物,衍生品的白藜芦醇,具有聚合的2到8个,甚至更多的白藜芦醇单元,是最大的低聚物的对称二苯代乙烯。白藜芦醇低聚物有多种有益的特性,其中一些活动,上乘稳定,选择性与白藜芦醇相比。复杂的结构和多样化的生物药物研究与发展活动是重要的利益和可能提供前景作为癌症预防和治疗的代理。本文概述在预防或白藜芦醇低聚物的抗癌特性。

1。介绍

越来越多的兴趣使用天然化合物作为潜在的癌症治疗人类疾病或癌症预防剂。大量流行病学资料表明,有一个重要的饮食摄入量之间的相关性和多种癌症的发生率,和癌症的发病率趋势逐年提高世界上由于现代生活方式和饮食习惯的变化1- - - - - -3]。由于不满意目前的癌症化疗的有效性,迫切需要新的抗癌药物效率高和低毒性。对抗癌症的新天然产物,尤其是提取的饮食,似乎是一个迷人的策略。此外,在活的有机体内和在体外研究表明,许多营养物质有抗癌特性4,5]。白藜芦醇及其低聚物属于这样的营养物质。

白藜芦醇(3、4′,5-trihydroxystilbene)首次分离出白藜芦的根源,Veratrum羊藿o .卫矛(6),发现在至少72个植物物种包括12科31属(7),广泛存在于食用食品和饮料如桑葚、花生、葡萄和红酒8]。白藜芦醇可以分为多酚或对称二苯代乙烯是由植物保护自己免受损伤或感染等应对压力的热量,昆虫、细菌和真菌(9]。在过去的十年中,白藜芦醇吸引了越来越多的关注由于其预防潜在的对当代人类最严重的疾病,例如癌症、神经退行性疾病、血管疾病,心血管疾病和衰老10- - - - - -13]。据报道,白藜芦醇对致癌作用的过程做一个很大的影响影响癌症起始和进展(8,14]。白藜芦醇是显示施加不同的多种人类肿瘤细胞的抑制作用在体外实验通过多种机制以及不同在活的有机体内动物模型(15,16]。此外,没有明显毒性小鼠每日口服后高剂量的白藜芦醇对28天(17]。

化学结构分析表明,白藜芦醇是一种多酚联苯,和多个羟基的影响以及其生物活动独联体——或者反式结构(18,19]。除了白藜芦醇,科学家们也关注它的衍生品,如白藜芦醇低聚物。白藜芦醇低聚物的聚合具有2到8个白藜芦醇单元和更多,最大的低聚物的对称二苯代乙烯(图1)[20.]。白藜芦醇低聚物多酚主要是孤立的家庭从五个工厂,即葡萄科,豆科,Gnetaceae,龙脑香料,莎草科(20.- - - - - -23]。此外,白藜芦醇低聚物被认为真菌解毒白藜芦醇新陈代谢的产物。这些寡聚物被发现表现出广泛的生物活性,如抗菌、抗真菌、抗肿瘤、抗艾滋病、抗氧化活动(图2)[24,25]。其复杂的结构和多样化的生物药物研究与发展活动是重要的利益和可能提供前景作为癌症预防和治疗的药物26]。尽管大量的研究表明白藜芦醇低聚物的各种生物化学和药理特性,到目前为止没有关于这些化合物系统综述。在这次审查中,我们总结了最近的进展相关的预防和抗癌活性以及白藜芦醇低聚物(表的机制1和2和图3),考虑作为预防和抗癌药物的前景。

表1
白藜芦醇低聚物的抗癌活性。
表2
白藜芦醇低聚物的潜在目标参与细胞凋亡,细胞增殖和炎症。
(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图1
选定的白藜芦醇低聚物的结构。(一)白藜芦醇和白藜芦醇二聚体。(b)白藜芦醇三聚。(c)白藜芦醇四聚体。

图2
白藜芦醇的生物活性低聚物。

图3
白藜芦醇低聚物的潜在分子机制对于癌症的预防和治疗。

2。白藜芦醇二聚体

白藜芦醇二聚体形成于两个白藜芦醇单体的氧化反应。一系列的单体组合形式不同的二聚体具有不同的活动。

2.1。 -Viniferin

-Viniferin,首先分离出葡萄(葡萄科),被归为一个模型对其生物合成白藜芦醇(21]。白藜芦醇类似, -viniferin也关注植物抗毒素,据报道,抗真菌,抗菌和抗病毒活动(59]。迄今为止,许多研究 -viniferin抗氧化和抗癌活性。的抗氧化活性 -viniferin至关重要的预防氧化损伤或chemical-induced癌症通过抑制起始和进展8,60]。据报道, -viniferin表现出更好的抗氧化性能 激进分子(集成电路500.12到0.16毫米)的价值比白藜芦醇(IC50值为0.92到0.98毫米),可以抑制活性氧的生产(38,61年]。细胞色素P450 (CYP)是重要的酶氧化代谢外源性物质,包括化学致癌物。因此,癌症预防的一个方法是抑制致癌物活化这些第一阶段酶的抑制剂。调制这些酶的毒性和致癌作用有很大的影响。 -Viniferin显示一个更强有力的抑制作用比白藜芦醇CYP酶包括CYP1A1、CYP1A2, CYP1B1,体内CYP2A6基因表现,CYP2B6, CYP2E1, CYP3A4, CYP4A (Ki 0.5 - 20 米和10到100人 M,分别地。),这种影响不是由于抑制的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原酶(39]。 -Viniferin还可以调节二期酶诱导致癌物解毒。有一个报告 -viniferin有抑制作用对去甲肾上腺素和5-hydroxytryotamine突触体摄取的老鼠大脑和单胺氧化酶活性(40]。

-Viniferin还显示直接细胞毒性不同的癌细胞(41,42]。据报道, -viniferin可以杀死C6,消息灵通的G2,海拉,MCF-7癌症细胞系与IC剂量依赖性的方式50值为18.4,74.3,20.4和44.8 g / mL,分别43]。相比之下,白藜芦醇显示加强对C6细胞毒性和消息灵通的G2 IC508.2和11.8的值 g / mL和较弱的对海拉细胞毒性和MCF-7 IC5020.4和44.8的值 g / mL,分别44]。此外, -viniferin显示一种有效的抗癌活性对同种异体移植物肉瘤s - 180细胞在小鼠和施加抗增殖以及proapoptotic影响白血病细胞(27,28,44]。至于淋巴和骨髓细胞株的面板,包括U266 RPMI8226, Jurkat, K562和U937、 -viniferin,白藜芦醇发挥抗增殖和proapoptotic效应(28]。进一步研究多发性骨髓瘤细胞系U266显示 -viniferin和白藜芦醇可以调节细胞周期的影响不同的目标(28]。在这个模型中, -viniferin诱导细胞凋亡的逮捕在G2 / M细胞周期,而细胞治疗白藜芦醇在S期积累,和他们两人诱导细胞凋亡caspase-dependent的方式通过扰乱正常的线粒体膜电位(27,28]。 -Viniferin也能够抑制消息灵通的G2细胞增殖通过阻断细胞周期在G2 / M期(60]。在人类结肠癌细胞系, -viniferin据报道稍微抑制细胞增殖;然而,白藜芦醇可以抑制细胞增殖和逮捕在S期细胞周期(62年,63年]。有趣的是,乙酰化形式的 -viniferin和白藜芦醇具有更强大的抗癌效果 -viniferin和白藜芦醇62年],这可能为新途径探求新的预防癌症的代理从白藜芦醇衍生物或白藜芦醇低聚物类似物。

-Viniferin的异构体 -viniferin,只存在于植物和相当低的内容。只有关于其化学合成的报道很少,这对其生物活性的研究有限。然而, -viniferin被证明抑制cyclooxygenase-1和2活动与IC50值5 米(29日,64年]。

2.2。Pallidol

Pallidol,首先分离出白粉藤属pallida,是一种天然成分的葡萄在红酒在白藜芦醇(水平等于65年]。Pallidol比白藜芦醇(显示了较强的抗氧化活性66年),是一个强有力的和选择性的单线态氧水系统的冷却器。活性氧(ROS),包括单线态氧1O2,超氧化物阴离子 和氢氧自由基 ,据报道是重要的代理引起衰老和多种人类疾病,比如癌症、自身免疫性疾病和帕金森病(67年]。Pallidol是选择性1O2弄熄,但不抑制 或 。1O2(68年]是一种兴奋的分子氧和通常出现在photo-sensitized氧化反应与生物系统与不同的目标,如DNA和RNA (69年]。Pallidol有强有力的1O2以低浓度猝灭效应。因此,它可以作为药理剂在单线态oxygen-mediated疾病(68年]。此外,据报道,pallidol显示,抑制细胞生长时间的方式类似于白藜芦醇在人结肠癌细胞,包括hct - 116, HT-29, Caco-2细胞系(26]。的peracetylated pallidol拥有强大的对KB细胞毒性,Caki-1, 1 a9, MCF-7, HCT-8细胞系IC50值从1.6到8.0不等 米(45]。构效关系分析显示,peracetylated衍生品可以增加白藜芦醇低聚物的抗癌活性。此外,pallidol显示抑制蛋白激酶C活性(30.),抑制肺癌细胞A549的生长(46,对6 5 -羟色胺受体介导Ca施加影响2 +反应和extracellular-signal-regulated激酶(ERK) 1/2磷酸化6 5 -羟色胺受体拮抗剂(70年]。

2.3。Balanocarpol

从两种流行龙脑香科树Balanocarpol被隔离Balanocarpus zeylanicus(Trimen)和Hopea jucunda(失业),后者的主要类的哺乳动物之一龙脑香料生产品种的白藜芦醇低聚物,如balanocarpol heimiol,和ampelopsin H (47,48,71年]。Balanocarpol和白藜芦醇报告为小说鞘氨醇激酶1 (SK1)抑制剂影响SK1表达和肿瘤细胞生长和存活(72年]。Balanocarpol SK1的混合抑制剂(鞘氨醇) = 90 10 M和 的 500年 米,而白藜芦醇是一个竞争性抑制剂的SK1(鞘氨醇) = 160±40 M,他们可以减少SK1表达和DNA合成和诱导聚ADP核糖聚合酶(PARP)解理MCF-7细胞(72年]。

3所示。白藜芦醇三聚

白藜芦醇三聚形成的三个白藜芦醇单体通过head-to-ligation或圆形结构,这可能会导致他们的各种生理活动。代表三聚在下面讨论。

3.1。 -Viniferin

-Viniferin是一个对称二苯代乙烯三聚物隔绝锦鸡儿中央研究院,锦鸡儿chamlagu,的干树皮Dryobalanops aromatica(31日]。据报道, -viniferin可以抑制某些酶的活性,如蛋白激酶C (PKC) [30.,73年),酪氨酸酶(49),前列腺素2合酶(50),而乙酰胆碱酯酶(51]。 -Viniferin被抑制作用与IC PKC50值为62.5 米在体外(30.,73年]。此外, -viniferin可以抑制2′,7′双- (carboxypropyl) 5 (6) -carboxyfluorescein运输由多药耐药性蛋白1 (MRP1)人类红血球膜在低浓度(52]。白藜芦醇相比, -viniferin显示3 - 4倍高抑制环氧酶活动(50]。 -Viniferin carrageenan-induced爪子水肿也表现出显著的抗炎活动通过抑制小鼠cyclooxygenase-2效果和一氧化氮合酶(74年]。此外, -viniferin有力地抑制的信号传感器和催化剂1 (STAT1)诱导炎性基因通过转录抑制ERK-mediated STAT1激活干扰素-γ刺激巨噬细胞(75年]。

-Viniferin显示惊人的增长的抑制作用在各种癌症细胞系。它显示标记细胞毒性活动对HL-60 IC50值为2.7±0.5 M和适度细胞毒性对MCF-7活动,消息灵通的G2, A549, p - 388小鼠白血病细胞(53]。 -Viniferin也产生选择性抗增殖活动对颌下腺癌但不影响正常人类口腔细胞如浆细胞、牙周韧带成纤维细胞和牙龈成纤维细胞(54]。此外, -viniferin抑制扩散浓度和时间的方式由逮捕在S期细胞周期,但不是人类结肠癌细胞的诱导细胞凋亡在体外,包括hct - 116 HT-29 Caco-2细胞系,与集成电路更有效率50值从6到40 M比白藜芦醇IC50值从120年到170年不等 米(26]。综合来看,这些研究都强调的潜力 -viniferin为癌症的预防和治疗。

3.2。Miyabenol C

Miyabenol C,一种在白藜芦醇和自然三聚物,据报道,拥有大量的生物功能。它表明miyabenol C可以用集成电路抑制鼠PKC的活性50值为27.5 米,这是类似 -viniferin [19]。在人类肺癌细胞株A549和NCI-H446 miyabenol与IC C显示细胞毒性50值20 M和诱导细胞凋亡,抑制PKC同功酶的影响(46,55]。Miyabenol C具有更强的抗增殖和proapoptotic效应在不同的淋巴和骨髓细胞株IC5010到30的价值观 M比白藜芦醇IC5030到50的价值观 M,细胞接受白藜芦醇和miyabenol C积累在S和G0 / G1期,分别为(28]。

4所示。白藜芦醇四聚体

白藜芦醇四聚体由四个单体或两个不同的二聚体或单体和三聚物及其复杂的结构会导致不同的生物活性。

4.1。Vaticanol C

Vaticanol C,孤立的干树皮Vatica rassak龙脑香料,据报道,施加不同的药理特性,包括抗增殖、抗氧化、抗炎、抗癌特性(33,34,56,76年]。在人类肿瘤细胞系的面板,包括sw - 480, LNCaP, SH-SY5Y, HL-60 U937、vaticanol C能减少细胞生存能力和显示4 - 7倍更有效诱导的死两个细胞系(sw - 480和HL-60)比白藜芦醇(56]。在另一项研究中,结肠癌细胞系的生长sw - 480, DLD-1,科罗拉多州201年显著抑制治疗后通过vaticanol c . vaticanol C-induced生长抑制浓度(33,56]。进一步的研究表明,vaticanol C-induced细胞凋亡与线粒体膜电位的下降,从线粒体细胞色素c的释放,激活caspases-3和9,可以防止过度的bcl - 2 (56]。此外,分子的研究表明,机制vaticanol C-induced凋亡有关福利的减少,pAkt, pBad [76年]。乳腺转移癌的小鼠模型细胞bjmc - 3879肿瘤增长略被vaticanol C,但转移到淋巴结和肺的多样性显著抑制caspases-3由于激活诱导细胞凋亡,8,9,配体和complex-independent death-inducing信号通路(35,77年]。最近,有一个报告,vaticanol C可以激活过氧物酶体摘要受体α/β/δ,它表明vaticanol C可能是小说代理对与生活方式有关的疾病负担得起有益作用[36]。Vaticanol C也表现出显著的抑制矩阵metalloproteinase-1(金属蛋白酶- 1)生产23]。

4.2。Kobophenol一

Kobophenol,自然白藜芦醇四聚物,可以从中药分离金Quegen的根锦鸡儿中央研究院Rehd,和锦鸡儿chamlagu。据报道,kobophenol拥有能够抑制PKC的活性(30.,73年)和肺癌细胞系A549的生长46)和显示中度活动对人结肠癌细胞系(26]。Kobophenol可以抑制乙酰胆碱酯酶活性,显示抗菌活性金黄色葡萄球菌(51]。此外,kobophenol显示选择性雌激素受体调节剂的特点,它可能是预防骨质疏松的代理78年]。

4.3。Hopeaphenol

Hopeaphenol白藜芦醇四聚物隔绝龙脑香料就像Shorea卵从北非和葡萄酒57]。Hopeaphenol抑制人类癌症细胞的生长sw - 480和HL-60 [56和小鼠白血病细胞p - 38832]。它拥有强大的细胞毒性对人类表皮样癌的鼻咽45),肝癌42),并阐述了抗炎(37),抗菌58[],HIV-inhibitory活动43]。

5。结束语

白藜芦醇广泛存在于自然和在临床试验中得到了广泛地研究。然而白藜芦醇低聚物几乎没有研究因其稀有资源和缺乏研究在活的有机体内和临床试验。对于药物的研究和设计,白藜芦醇衍生物打开一个新的视角,有选择地发展健康有益的属性的天然化合物的预防和治疗人类疾病,如癌症。一系列类似物是近年来从不同的植物中提取,显示更多的力量比父母的化合物白藜芦醇治疗人类疾病。此外,这种类似物显示改进的药理性质和各种生物活性,尽管这些研究结果主要基于实验细胞培养和动物实验。越来越多的科学数据支持使用白藜芦醇低聚物对人类预防疾病或者延长寿命。白藜芦醇低聚物目标广泛的分子,影响细胞增殖,凋亡和转移。尽管白藜芦醇低聚物的预防和抗癌机制不能局限于一个特定的通路,蛋白质,或基因,其作为预防和抗癌剂已经无限的可能性在它的自然和模拟形式,在未来的研究应继续。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Jin-Ming Di You-Qiu雪,云罗的贡献同样这项工作。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金的基金中国没有。31271444也没有。施81201726 (z),没有。30870650也没有。魏31171304 (x),没有。罗81201694 (y),也没有。程81303305 (k),基础研究基金为中央大学暨南大学没有。施21612407 (z)和没有。魏21612107 (x);研究基金会博士学科的高等教育。 20124401120007 (Z. Shi), no. 20114401110007 (X. Wei), and no. 20120171120059 (Y. Luo); and Lishui Science and Technology Bureau Research Fund no. 20140212037 (K. Cheng).